Biofarmacia Y Farmacocinética 2021 PDF

1 2 3  Forma farmacéutica Eliminación Depende de la vía, el fármaco Metabolito atraviesa las membranas Lugar de absorción...

1 2 3  Forma farmacéutica Eliminación Depende de la vía, el fármaco Metabolito atraviesa las membranas Lugar de absorción biológicas y llega al plasma y Ciclo enteropático luego se distribuye Depósitos sanguíneos Plasma Agua intersticial Bilis Metabolito Agua intracelular Heces Orina Depósitos no acuosos -Proteínicos -Lipídicos 4  LIBERACIÓN Es el inicio del LADME, el principio activo se libera desde las formas farmacéuticas sólidas. Para que esté disponible para su absorción el fármaco debe estar en solución en la forma no ionizable. Cuando el medicamento ingresa al cuerpo, se produce la liberación y disolución del principio activo. La fase biofarmacéutica constituye: Desintegración, disgregación, disolución. Cabe mencionar que no todas las FF pasan por esta fase. MODIFICACIÓN DE LA LIBERACIÓN DEL FÁRMACO Se efectúa de acuerdo con la estabilidad y se realiza de la siguiente manera: Retardar la liberación (procesos sink y no sink) Fármaco se libera a nivel gastrointestinal (pH ácido) Disminuir efectos secundarios cuando la liberación es rápida y la absorción masiva Liberación del excipiente Fase biofarmacéutica Fármaco se rompe en Desintegración gránulos grandes Disgregación Disolución Luego los gránulos grandes se hacen más pequeños 5  Comprimido o cápsula disolución disgregación disolución Fármaco en Absorción Gránulos grandes solución disgregación disolución Gránulos disgregados Aquí la disolución es rápida para poder absorber 6  LIBERACIÓN Paso 1 DISGREGACIÓN: es el rompimiento de la forma farmacéutica mediante un agente desintegrante que suele ser el almidón; el desintegrante se hincha por la penetración del agua en forma capilar y logra formar los gránulos al romperse. La desintegración solo garantiza el paso 1 de la liberación, no los demás. Aquí influye la velocidad de penetración del agua en forma capilar con la ecuación de Peek Mac Lean que se engloba en la Ec. De Washburn. Ángulo de contacto Tensión superficial entre la fase líquido/sólido Radio del capilar 𝑟𝛾𝑐𝑜𝑠𝜃 Longitud del capilar 𝐿2 = 𝑥𝑡 2𝑛 tiempo de acción del desintegrante Viscosidad Ecuación de Washburn L2= k x t L2 m = pendiente = coeficiente de penetración t t es proporcional a L2 de la profundidad de los capilares en la ecuación Paso 2 DISOLUSIÓN: Es el subproceso más importante porque permite la obtención a una forma directamente absorbible en solución. Influyen: Velocidad de absorción del fármaco Magnitud (relacionada con la biodisponibilidad) Intensidad del efecto Biodisponibilidad 7 Paso 3 DIFUSIÓN: es el subproceso menos crítico, se da por la membrana y es afectado por: Comidas ricas en grasas Comidas copiosas Agentes viscosantes ABSORCIÓN Se produce a través de membranas absorbentes (Barreras Fisiológicas). La membrana es clave para la absorción El lugar de absorción del fármaco depende de la Vía de Administración y del lugar de absorción. TIPO ESTRATO VIA DE ADMINISTRACION LUGAR DE ABSORCION Parenteral (IV) Ninguno ------------------------- SUBCELULAR Parenteral extravascular Endotelio de capilares (IM.SC) Epitelio gástrico, intestinal Oral UNICELULAR y colon Sublingual Epitelio bucal 8  Nasal Epitelio nasal Epitelio de la conjuntiva y Ocular cornea Epitelio del tracto Transpulmonar respiratorio y alveolos Rectal Epitelio rectal PLURICELULAR Percutánea(piel) Epidermis (piel) Si la administración es intravenosa no hay el proceso de absorción y el fármaco llega directamente al torrente circulatorio y esta presto para la distribución. En cambio cuando la administración no es intravenosa existe el proceso de absorción. Si la administración es vía percutánea tiene que atravesar la piel y una serie de capar, por eso es pluricelular. Un fármaco por vía oral se disuelve a través de los fluidos gastrointestinales, atraviesa el epitelio gástrico y se absorbe… así con cada vía de administración según el lugar de absorción. Bolus intravenoso: Administración rápida por vía intravenosa Perfusión intravenosa: Administración intravenosa lenta Administración extravascular: cualquier vía menos la intravenosa, por ejemplo: oral, rectal, subcutánea, etc. Administración extra parenteral: vías de administración parenteral menos la intravenosa. ESTRUCTURA Y COMPOSICION DE LA MEMBRANA 9  La membrana esta formada por una bicapa lipídica en la cual se encuentran las proteínas. Existen dos tipos de proteínas: 1. Proteína integral (globular): las cuales están inmersas en la membrana, la misma que si se le saca la membrana se destruye. Son muy importantes porque estas son los transportadores del fármaco cuando se utiliza el mecanismo de transporte activo 2. Proteínas periféricas: se encuentran en los extremos de la membrana, y si la sacan no se afecta la estructura de la membrana. 3. A nivel del núcleo de la membrana es hidrofóbica porque tenemos los ácidos grasos 4. A nivel de la parte externa de la membrana es hidrofílica. 5. Hay carbohidratos que están unidos a proteínas formando las glicoproteínas o unidos a lípidos formando glicolípidos 6. Hay canales acuosos de porina a través de los cuales permiten la absorción de moléculas pequeñas iónicas que no pueden absorberse por otros mecanismos. El tamaño de los poros depende de la especie. 7. El espesor de la membrana también depende de la especie, este esta entre 3 y 8 mm. 8. Los que más fácilmente atraviesan la membrana son moléculas de carácter lipofílico o parcialmente ionizadas FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN Vías de administración: determina la intensidad y duración del efecto (si quiero un efecto intenso y rápido me voy a la vía intravenosa) Forma farmacéutica: la más lenta que se absorbe es la rectal, vía oral la mas lenta son los comprimidos recubiertos. Acidez y alcalinidad del estomago Motilidad gastrointestinal Factores patológicos: hay fármacos que producen una modificación gastrointestinal especialmente cuando es por vía oral. FACTORES QUE REGULAN EL PROCESO DE ABSORCIÓN 1. Características de la preparación farmacéutica 10  Tamaño de partículas Velocidad de liberación del fármaco Formulación de su forma farmacéutica y dilución 2. Características fisicoquímicas del fármaco Grado de ionización Pka pH del medio Mecanismo de absorción (difusión Peso molecular: clave (a través de pasiva, facilitada, etc..) y la velocidad poros existe un límite de tamaño y de absorción. peso para q la molécula pueda atravesar) Liposolubilidad MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FARMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES Difusión pasiva: Por membrana y por poros Transporte activo: transporte mediado Difusión facilitada Pares de iones Pinocitosis 11  MECANISMOS DE ABSORCION DE LOS FARMACOS La difusión pasiva es el más importante de todos. DIFUSION PASIVA POR MEMBRANA LIPIDICA El área para que se produzca la absorción es muy amplia y es a favor del gradiente de concentración. El fármaco una vez disuelto tiene que atravesar la membrana lipídica No existe consumo de energía; la energía no a través de difusión pasiva proviene de la célula, sino de la misma molécula. (mecanismo prioritario que sigue la gran mayoría de fármacos). Las moléculas polares o iónicas no se absorben fácilmente a través de la membrana porque la polaridad de la molécula no facilita la absorción. 12  Como la mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles, que son los que se encuentran parcialmente ionizados, se absorben fácilmente, a través de la membrana. Velocidad de absorción del fármaco en un tiempo (t) Delta: Espesor de la membrana Cantidad de fármaco en Coeficiente de partición y de reparto el lugar de absorción Superficie a través de la cual se D: Coeficiente de difusión produce la absorcion Para entender el proceso de absorción, se basa en leyes fisicoquímicas de difusión. La ley que se aplica para el proceso de absorción a través de membrana es la ley de Fick. LEY DE FICK DIFUSION PASIVA POR MEMBRANA LIPIDICA Coeficiente de partición y de reparto; concentración del fármaco entre la Representa la velocidad de absorción del fármaco desde el lugar de membrana lipídica (parte lipofílica) y el medio acuoso. Mientras mayor sea el absorción. coeficiente de partición, es más lipofílico (mayor concentración de las partes D: Coeficiente de difusión; número de moles lipofílicas) y mayor superficie de absorción. de fármaco que difunden a través de un área, cuando el gradiente de concentración es también una unidad (Área/tiempo) Superficie o área a través de la cual se produce la absorción Velocidad de difusión es decir la cantidad de fármaco que atraviesa la membrana por Variación o diferencia de concentración a unidad de tiempo. (mg/s) un lado y a otro de la membrana. Si la velocidad de difusión es la misma que la velocidad con la que desaparece Cantidad de fármaco o concentración el fármaco remanente desde el lugar de de fármaco en el plasma. absorción o lumen pero de signo contrario, se expresa asi: Volumen en el cual esta disuelto el fármaco en el Cantidad de fármaco en lugar de absorción el lugar de absorción 13  Se desprecia C porque el volumen del plasma es enormemente mayor al volumen en el lugar de absorción en que se encuentra el fármaco; el Fármaco una vez que se encuentra en el plasma, este se elimina entonces este termino C se desprecia. Ecuación de velocidad de orden 1 Es negativo porque a medida que se va absorbiendo; si yo empiezo de una concentración alta, luego va disminuyendo en función del tiempo. La velocidad de difusión es directamente proporcional a D, P, S e inversamente proporcional al espesor de la membrana. Mientras más grande sea el espesor de la membrana más se demorará en absorberse el fármaco mientras. En el plasma: A medida que se va absorbiendo el fármaco, la concentración del mismo en la sangre incrementara, hasta que sea absorbido completamente. Si se ha absorbido toda la dosis, la cantidad de fármaco que llega al organismo entonces D=Q En el lugar de absorción la concentración disminuye DIFUSION PASIVA POR POROS 14  Cuando tenemos moléculas que son ionizadas y de bajo peso molecular que no pueden ser absorbidas por otros mecanismos, entonces se realiza una absorción a través d los poros. No cualquier molécula puede absorberse a través d ellos poros esto dependerá del peso molecular que tenga la misma (El tamaño y numero de poros, depende de la especie y de la ubicación) El tamaño y número de poros varia de pendiendo del lugar de absorción. Poros son estructuras móviles de naturaleza polimerica 0,4-1nm Intestino delgado Humano 0,4-0,5nm VO Intestino delgado Rata y Conejo Yeyuno 0,8nm Íleon 0,35nm 2-6nm Este poro es mas grande: lo que quiere IM, SC Capilares sanguíneos decir que moléculas de mayor tamaño pueden ser absorbidas. Uno de los mecanismos que prevalece cuando la administración es por vía parenteral (IM, SC: vías extravasculares parenterales) es difusión pasiva por poros VO: como el tamaño de poros es pequeño puede haber absorción por poros (debido al tamaño de los poros), pero en realidad el mecanismo que prevalece es difusión pasiva por membrana. Absorbe moléculas que tengan 250-300DALTONS. PARENTERAL (IM, SC): Se absorbe por capilares sanguíneos hasta 10000Daltons. LEY DE FICK EN LA DIFUSION PASIVA POR POROS 15 Velocidad de difusión Superficie o área donde se # de poros encuentran los poros para la difusión r= radio d los poros Gradiente de concentración a un lado y a otro de la membrana. Ecuación de velocidad de orden 1 Puede ser que un fármaco utilice los dos mecanismos de difusión pasiva (por membrana y por poros) entonces la constante de absorción por difusión pasiva es la suma de las dos. Orden 1 Primero asciende y luego se vuelve asintótico y esto pasa cuando el transporte activo ya esta saturado TRANSPORTE ACTIVO 16  Cuando ya las moléculas son fármacos que no tienen carácter lipofílico, que no son moléculas pequeñas sino moléculas mas grandes, entonces el mecanismo de absorción será el TRANSPORTE ACTIVO. Pueden ser moléculas polares. El fármaco es transferido por medio de trasportadores (Proteínas de membrana: integrales) de un lado a otro de la membrana. La velocidad de transporte de un fármaco se realiza en contra del gradiente de concentración, por lo tanto hay consumo de energía el cual viene del ATP, ligado íntimamente al metabolismo de las células. El transporte mediado tiene 3 características principales: 1. Saturable: Si no se tiene suficientes transportadores 2. Especifico (selectivo): El transportador escoge determinadas moléculas 3. Existe competencia Los transportadores de unen al fármaco que se va a Atraviesa la membrana transportar y tiene 3 pasos Unión de fármaco al Cambio conformacional en el Disociación del fármaco transportador F+T transportador del complejo Ec: Michaelis-Menten Primero es importante que el transportador le reconozca al fármaco, por eso es selectivo. El # de moléculas que puede transportar el trasportador, depende del # de transportadores que se tenga. La cantidad máxima de moléculas que pueden trasportar esos transportadores se llama Velocidad máxima de trasporte o de absorción Vm, expresada en mg*cm3/s. Km= cte. De Michaelis-Menten 17 A=cantidad de fármaco que existe en el lugar de absorción. 1ER CASO: Es que la cantidad de A sea muy pequeña (10 carros y unas 4 personas), en donde es mucho menor que la Km. Entonces el A del denominador se desprecia. Se forma una reacción de orden 1: la velocidad de absorción es directamente proporcional a la concentración que queda en el lugar de absorción y a la cte. 2DO CASO: Cuando la cantidad de A es muy grande (10 autos y 20 personas). Aquí la velocidad de absorción dependerá de la velocidad máxima de transporte Vm. Difusión pasiva Transporte activo saturado Difusión pasiva + Transporte activo TRANSPORTE MEDIADO DIFUSION FACILITADA A favor del gradiente de concentración y no hay consumo de energía la molecula se engloba en el transportador y es atravesado de un lado al otro de la membrana para que llegue al plasma. Estye mecanimso lo utilizan pocas moléculas ejemplo: Vitaminas PARES DE IONES Muchas moléculas son electrolitos fuertes o son altamente ionizados no pueden disolverse ni por difusión pasiva ni por transporte activo. Entonces se unen a un ion de 18 carga contraria formando un par iónico que es neutro y de esta manera atraviesan fácilmente la membrana. Caso del propanolol, fármaco de carácter básico y se une a iones de carácter acido como el ácido oleico, y se forma el par iónico. También es el caso de la quinina que se une al ácido hexilsalicilico y forma el par iónico. PINOCITOSIS Permite el paso de grandes moléculas, forman una vesícula que le engloba al fármaco y atraviesa la membrana. ADMINISTRACION MECANISMO DE ABSORCION VO Difusión pasiva por membrana y transporte activo PARENTERAL, IM, SC Difusión por poros 19  INTESTINO DELGADO Todos los mecanismos INTESTINO GRUESO Difusión pasiva por membrana, algo de pinocitosis RESUMEN DE MECANISMOS CARACTERISTICAS DEL MECANISMOS EJEMPLOS PROCESO Pka del fármaco pH del medio Ácidos y bases débiles DIFUSION POR Coeficiente de reparto En general, la mayoría de MEMBRANA Gradiente de los fármacos concentración Coeficiente de difusión A nivel intestinal compuestos polares de Diámetro de los poros tamaño entre 250-300 DIFUSION POR POROS Numero de poros daltons (urea, metanol) Carga eléctrica A nivel de los endotelios, hasta 10.000 daltons o mas Sustancias fisiológicas y Con portador nutrientes. Contra gradiente de la Fármacos: Antibióticos B- TRANSPORTE ACTIVO concentración lactamicos, algunos Selectividad y saturación antitumorales, levodopa, Inhibición competitiva baclofeno. Con portador A favor de gradiente de Algunas vitaminas como la DIFUSION FACILITADA concentración riboflavina y la tiamina Selectividad y saturación Inhibición competitiva Unión con un ion de signo Compuestos grandes con PARES DE IONES contrario con la formación carga positiva. de un complejo neutro Propanol, quinina Vesículas englobantes PINOCITOSIS dentro de la célula Moléculas de gran tamaño absorbente DISTRIBUCIÓN 20 La distribución de los fármacos es el proceso en virtud del cual el fármaco abandona reversiblemente la corriente sanguínea y penetra en el espacio intersticial o en las células de los tejidos. La llegada de un fármaco desde el plasma al intersticio depende principalmente de: Flujo sanguíneo Permeabilidad capilar Grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas e hísticas Hidrofobia relativa del fármaco pH Volumen tisular Único proceso reversible y por eso existe dos constantes de transferencia de fármaco una de ida (acceso) y una de vuelta (retorno). El proceso de distribución consiste en la transferencia reversible del fármaco desde la sangre hasta los distintos compartimentos del organismo. Depende de las características fisicoquímicas del fármaco y factores fisiológicos y patológicos del individuo Existen varios mecanismos fisicoquímicos que se producen: 1. Convección (transporte de fármacos a través de la sangre y la fracción acuosa de la sangre, plasma; porque el fármaco se disuelve en la fracción acuosa de la sangre y se distribuye y llega a la fracción acuosa de órganos y tejidos). 2. Dispersión en espacios acuosos corporales (Una vez que se ha transportado el fármaco se dispersa en los espacios acuosos corporales) 3. Paso a través de las membranas 4. Unión a diferentes componentes (proteínicos y tisulares) clave para los análisis cinéticos El fármaco que se distribuye es el fármaco que se encuentra libre, el fármaco ligado NO se distribuye, ya que ese queda como reservorio para que cuando se vaya metabolizando el fármaco libre el fármaco ligado se vaya liberando y de esa manera ejerce el efecto. Grafico: El fármaco no ligado es el que se distribuye al liquido intersticial, se metaboliza, y este es el que llega a la bio fase y luego se excreta 21 El fármaco una vez que llega a la sangre puede unirse a diferentes receptores de soportes: conocido como esquema de Schenkar: 1. Receptores: Responsables de la actividad farmacológica 2. Aceptores: sitios de depósitos del fármaco, es decir que una vez que se vaya metabolizando el fármaco que esta unido al receptor se va liberando para que continúe con su acción. 3. Lugares enzimáticos: donde el fármaco sufre la metabolización Pero es muy importante tomar en cuenta que cuando el fármaco llega a la sangre éste se une a componentes de carácter proteínico y lipídico formando complejos de absorción, lo cual influye en la distribución del fármaco, velocidad de distribución e influyen en el volumen de distribución. Dentro de los procesos que hay que considerar y que influyen en la velocidad y en el volumen de distribución son 3 procesos 1. Unión a proteínas plasmáticas 2. Unión a componentes tisulares de carácter proteínico - lipídico 3. Retardos en la consecución del equilibrio. (Como accede el fármaco a los diferentes órganos y tejidos del organismo) UNION A PROTEINAS PLASMATICAS El fármaco una vez que llega al torrente circulatorio se une a proteínas plasmáticas que están en la sangre y forman complejos de absorción. Las proteínas pueden ser: albumina, glicoproteínas, globulinas, lipoproteínas; la unión a cada una de estar proteínas depende de las características FISICOQUIMICAS que tenga la proteína. ¿Como se une el fármaco a las proteínas? 1. Las proteínas se fijan a los fármacos por uniones físicas como puentes de hidrogeno o fuerzas de Van Der Waals. 2. Luego a través de uniones reversibles por los grupos COOH, OH, de Aminoácidos se unen con el fármaco. A medida que se va consumiendo el fármaco libre se va liberando el complejo fármaco - proteína para que siga ejerciendo la acción. 3. Existe ocasiones en donde la unión del fármaco con las proteínas es irreversible. La unión irreversible se produce por una activación química del fármaco que se une a la proteína por enlace covalente. Estas uniones irreversibles son las responsables de la toxicidad que tienen ciertos compuestos (hepatotoxicidad de acetaminofen, que se debe a la formación de metabolitos que interaccionan con las proteínas hepáticas; otro ejemplo es el DDT con el que se realizaban fumigaciones, pero empezó a provocar problemas cancerígenos, debido a que el fármaco se unía a las proteínas de forma irreversible) La unión plasmática modula el efecto farmacológico prolongando, la duración y disminuye la intensidad del efecto inicial. Si la afinidad del fármaco por la proteína es alta a medida que se vaya liberando poco a poco, la cantidad de fármaco libre va a ser menor, ya que la gran mayoría estará unida a la proteína; si yo tengo en baja cantidad 22 fármaco libre voy a tener menor intensidad, pero mayor duración. En cambio, si la afinidad con las proteínas es menor, voy a tener fármaco libre en mayor cantidad y voy a tener mayor intensidad y menor duración. ALBUMINA La gran mayoría de fármacos se une a la albumina porque tiene muchos sitios de fijación para los fármacos. Peso molecular 69000 daltons 40% en el plasma, distribución extravascular A Nivel plasmático se encuentra de 35-45 g/L Tipos de fármacos que se fijan a la albumina: de carácter neutro o ácidos. ✓ Sitio de unión de los ácidos es el grupo N terminal de las proteínas ✓ Bases se fijan de una forma inespecífica La albumina tiene cuatro sitios de unión: se expresan en números romanos (I, II, III, IV; warfarina, diacepam, tamoxifeno, digitoxina respectivamente) Estándares que sirvieron para identificar los sitios existentes en la albumina. La gran mayoría de fármacos se une al sitio 1 Puede un fármaco unirse a dos sitios lo cual demuestra afinidad del fármaco hacia el sitio SITIO 1 SITIO 2 SITIO 3 SITIO 4 Warfarina diacepam tamoxifeno Digitoxina Azapropazona Benzadiacepinas Clomifeno Acetildigitoxina Acidocitina Cloxacilina cloracepato Dicloxacilina Cloratiazida Dicumaral Dicumaral Acido etacrínico Diflunisal Flucoxacilina Flucoxacilina Flurbiprofen Flurbiprophen Glibenclamida 23  Furosemida Ibuprofen Glibenclamida Indometacina Indomelacina Ketoprofen Ketoprofen Naproxen Ácido nalidixico Probenecid Naproxen Propiomacin Oxifenbutazona Tomoxifeno Fenilbutazona Tolazomida Fenitoina Tolbutamida Salicilamina Triptofano Salicilazosulfapiridina Ácido salicilsalicilico Sulfametizol Tolbutamida Acido valproico Sulfobromoftaleina Bilirrubina GLICOPROTEINAS Es la proteína mas pequeña PM: 41000 Daltons Tiene naturaleza acida por el contenido de ácido sialico Concentración 0.4-1.0 g/l Aumenta en procesos inflamatorios, procesos malignos. Estrés Disminuye en trastornos hepáticos y renales Se fija a fármacos básicos como Imipramina, lidocaína, propanolol, quinidina. FARMACOS QUE SE UNEN A LA α-1- glicoproteína ácida BETABLOQUEANTES ANTIARRITMICOS OPIACEOS ANTIDEPRESIVOS OTROS Alprenolol Apridina Metadona Amitriptilina Clorpromazina Oxprenolol Bupivacaina Petidina Imipramina Eritromicina Timolol Disopiramida Nortriptilina Metoclopramida Lidocaina Dipiridomol Pirmenolol Nicardipina Quinidina Verapamil Hay fármacos que pueden unirse a dos PROTEINAS LIPOPROTEINAS Moléculas de gran tamaño PM: 2.500.000 Daltons Contienen cantidades importantes de lípidos por lo cual tienen baja densidad Concentración plasmática variable depende del sexo, edad, dieta y procesos patológicos. 24  Se fijan fármacos muy liposolubles con gran volumen de distribución de naturaleza básica. Fármacos que se unen a las lipoproteínas Imipramina Ac, glafenámico Diclofenac Clorpromacina Quinidina Ciclosporina A Probucol GLOBULINAS Existen globulinas: Alfa, beta, gamma, que se fijan a los fármacos PM: varía según la clase a la que pertenecen´ Alfa y Beta afinidad por sustancias endógenas y exógenas de estructura similar, por ejemplo: prednisona y transcortina. La gamma globulina reacciona específicamente con antígenos, pero poco con la mayoría de fármacos. UNION A COMPONENTES TISULARES (PROTEINICO - LIPIDICO) El Fármaco forma complejos de adsorción con los compuestos tisulares Existen muchos fármacos que son retenidos en órganos y tejidos. Por ejemplo quedan retenidos en el tejido adiposo, en las proteínas cardiacas, etc. MATERIAL FARMACO UNIDO (retenido) ADN Agentes antineoplásicos y antimaláricos MELANINA (piel, ojos) Cloroquina, fenotiazina DIHIDROFOLATO REDUCTASA Metotrexarto MUCOPOLISACARIDOS Aminas QUINACRINA Retenida hepatocitos 900-1200 L DIGOXINA Retenida proteínas cardiacas 600-900 L ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Retenida en el tejido adiposo 1000 L (se retiene porque es muy alto su coeficiente de partición, es muy lipofílica la molécula) 25  Irrigación sanguínea en la distribución de fármacos Distribcuion de famacos Tejidos altamente perfundidos Tejidos escasamente perfundidos Tejidos de perfusion despreciable Corazon Musculo Huesos Pulmones Piel Cartilago Sistema hepatoportal Tejido Adiposo Dientes Cerebro Medula osea Huesos Sistema espinal Para que llegue acá debe tener un coeficiente de partición super alto o deben ser muy lipofílicos. No todos los fármacos llegan hasta esas zonas. Gráfico: Intensidad y duración según la vía de administración 26