Cours UE Réglementation éthique L3 Santé 2024 PDF

Organisation de la recherche clinique en France UE Réglementation et éthique de la recherche & droit de la santé – L3 Santé / L3 EMS 08/02/2024 Nadia Oubaya Service de Santé Publique, Hôpital Henri Mondor, Créteil...

Organisation de la recherche clinique en France UE Réglementation et éthique de la recherche & droit de la santé – L3 Santé / L3 EMS 08/02/2024 Nadia Oubaya Service de Santé Publique, Hôpital Henri Mondor, Créteil 1 Introduction Idée de recherche Publication scientifique Plusieurs mois à plusieurs années 2 Étapes de la recherche Idée de la recherche Revue de la littérature Rédaction du synopis/protocole Préparation de l’étude Recherche de financement Préparation des documents de l’étude Démarches réglementaires Conduite de l’étude Inclusion des participants Recueil des données Monitoring : contrôle qualité des données Surveillance de la tolérance Finalisation de l’étude Analyse des données Valorisation des résultats 3 Étapes de la recherche Idée de la recherche Revue de la littérature Bases de données bibliographiques de revues à comité de lecture Medline, base de données de la NLM (National Library of Medicine), accessible via le moteur de recherche Pubmed Embase CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature) Cochrane Library ISI web of science 4 Étapes de la recherche Idée de la recherche Revue de la littérature Bases de données spécifiques à la littérature grise Opengrey Google Scholar Question et Hypothèse de recherche 5 Étapes de la recherche Idée de la recherche Rédaction d’un synopsis / protocole Rationnel Objectifs Méthodologie (schéma d’étude, Méthodologiste critères de sélection) Économiste de la santé Critères d’évaluation / de jugement Sociologue de la santé Déroulement de l’étude Investigateur Gestion des données Chef de projet / Coordinateur Analyses des données d’études cliniques Retombées attendues Aspects éthiques et réglementaires Bibliographie 6 Acteurs de la recherche Investigateur Personne physique qui dirige et surveille la réalisation de la recherche sur un lieu Méthodologiste Concevoir les méthodes des protocoles de recherche clinique Économiste de la santé Recueillir, analyser et évaluer l'information médico- économique nécessaire aux décideurs hospitaliers en lien avec les cliniciens dans le domaine des technologies de santé et des programmes de santé publique, afin d'optimiser les prises de décision Métier à l'interface entre le domaine de l'économie et de la médecine 7 Acteurs de la recherche Sociologue de la santé S’intéresser aux interactions entre la société et la santé ; analyser un problème de santé d'un point de vue sociologique ; analyser l’impact de la vie sociale sur la santé Chef de projets / ARC manager Gérer un portefeuille de projets de recherche clinique dont l’établissement est promoteur, sur les aspects réglementaires, financiers, logistiques, administratifs, organisationnels et humains Coordinateur d’études cliniques Piloter et coordonner, dans le cadre de l’investigation, les différentes étapes de mise en œuvre et de suivi d’études cliniques, en coopération avec les équipes médicales et paramédicales des pôles cliniques 8 Étapes de la recherche Idée de la recherche Montage du budget Investigateur Chef de projet / Coordinateur d’études cliniques 9 Étapes de la recherche Recherche de financement Institutionnel : appels à projets Appel à projet local (financement par un établissement de santé) Appel à projet régional ou national : PHRC : Programme Hospitalier de Recherche Clinique PHRIP : Programme Hospitalier de Recherche Infirmière et Paramédicale PRME : Programme de Recherche Médico-Economique PREPS : Programme de recherche sur la performance du système des soins Société savante Investigateur Chef de projet / Association de malades Méthodologiste Coordinateur Industriels Économiste de la santé d’études cliniques Sociologue de la santé 10 Étapes de la recherche Documents de la recherche Note d’information Formulaire de consentement Brochure investigateur (BI) Résumé des caractéristiques du produit (RCP) Documents destinés aux patients (questionnaires, notice d’utilisation, etc.) CRF (Case Report Form) : cahier de recueil des données CV des investigateurs Investigateur Attaché de Recherche Méthodologiste Clinique (ARC) Économiste de la santé Promoteur Data manager Sociologue de la santé Chef de projet / Spécialiste en Coordinateur pharmacovigilance d’études cliniques 11 Acteurs de la recherche Promoteur Personne physique ou morale qui est responsable d'une recherche impliquant la personne humaine, en assure la gestion et vérifie que son financement est prévu ARC (Attaché de recherche clinique) Mettre en place sur site des essais cliniques, réaliser le suivi et le contrôle de la qualité scientifique, technique et réglementaire des projets de recherche clinique dont l’établissement est promoteur Gestionnaire de données / data manager Traiter les données des études cliniques, contrôler la cohérence et la qualité des données cliniques Spécialiste en pharmacovigilance Organiser l’identification, l’évaluation et la surveillance des risques liés à l’utilisation des médicaments et des produits sanitaires à usage humain, faire remonter l’information à l’autorité de tutelle, mettre en œuvre les actions pour prévenir et diminuer ces risques 12 Acteurs de la recherche Promoteur Personne physique ou morale A l’initiative de la recherche Instruit le dossier pour L’autorité compétente : ANSM Autorisation Le CPP Avis favorable Inscription à un registre d’études Registre EudraCT (obligatoire pour recherches impliquant un médicaments / dispositifs médical à usage humain dans l’un des pays de l’UE) Clinicaltrial.gov (RIPH), non obligatoire mais requise par certaines revues 13 Étapes de la recherche Conduite de l’étude Investigateur Inclusion des patients Technicien d’études Recueil des données cliniques (TEC) Déclaration du premier inclus à l’autorité compétente et au CPP Monitoring : contrôle qualité des données dans les centres Attaché de Recherche Investigateur Data manager Clinique (ARC) Surveillance de la tolérance : analyse centralisée par la pharmacovigilance Spécialiste en pharmacovigilance 14 Acteurs de la recherche Technicien d’études cliniques (TEC) Organiser et réaliser le recueil et la saisie des données cliniques auprès du médecin investigateur et de l’équipe médicale pour la réalisation des études de recherche clinique sur les lieux de soins 15 Étapes de la recherche Conduite de l’étude Monitoring : contrôle qualité des données Émission de queries par le data manager Exemples : Valeur aberrante : poids 800 kg Incohérence : sexe = féminin et prostatite = oui Valeur manquante Contrôle de la conformité réglementaire Consentements des participants Contrôle de l’adéquation entre donnés saisies dans le CRF et données des documents source (dossier médical du patient) Attaché de Recherche Data manager Investigateur Clinique (ARC) 16 Étapes de la recherche Conduite de l’étude Surveillance de la tolérance : analyse centralisée par la pharmacovigilance Transmission à la cellule de pharmacovigilance du promoteur : Des événements indésirables graves (EIG) Événement inattendu ayant entraîné une hospitalisation ou une prolongation de l’hospitalisation, une incapacité ou une invalidité permanente, une anomalie congénitale, un risque vital voire le décès du patient. Des événements indésirables (EI) définis dans le protocole comme déterminants pour évaluer la sécurité des participants Évaluation de la gravité et de l’imputabilité au médicament expérimental Spécialiste en pharmacovigilance 17 Étapes de la recherche Finalisation de l’étude Attaché de Recherche Archivage des documents Clinique (ARC) Analyse des données Data manager Rapport final d’étude Biostatisticien Valorisation des résultats Publication scientifique Investigateur et co- investigateurs Communications en congrès Méthodologiste Économiste de la santé Sociologue de la santé 18 Acteurs de la recherche Biostatisticien Concevoir les méthodologies statistiques et réaliser les analyses statistiques des données des études de recherche préclinique et clinique 19 Structures de recherche Recherche académique Groupements Interrégionaux de Recherche Clinique et d’Innovation (GIRCI) DRCI (Délégations de Recherche Clinique et de l’innovation) / Centres de Recherche Clinique (CRC) CIC (Centre d’Investigation Clinique) Centres de Ressources Biologiques, dont les tumorothèques (CRB) / Plateforme de Ressources Biologiques (PRB) 20 Structures de recherche Recherche industrielle Laboratoire pharmaceutique Fabricant de Dispositif Médical CRO 21 Groupements Interrégionaux de Recherche Clinique et d’Innovation (GIRCI) 7 groupements interrégionaux Orientent les porteurs de projets et appuient les actions de recherche appliquée en santé portées par les établissements de santé ou les structures de médecine de ville Missions 1. L’animation territoriale 2. L’appui aux établissements, maisons ou centres de santé sans structure de recherche appliquée en santé 3. L’information et l’orientation des professionnels de santé dans le domaine de la recherche appliquée en santé et de l’innovation 4. La formation à la recherche appliquée en santé et pour l’accès à l’innovation Ne sont pas promoteurs 22 https://girci-idf.fr/ 23 DRCI (Délégations de Recherche Clinique et de l’innovation) / Centres de Recherche Clinique (CRC) Structures d’appui à la recherche des CHU et autres centres de recherche Missions - Aide à la préparation des projets de recherche (aide méthodologique, montage financier, recherche de financement) - Promotion des essais - Gestion financière des projets et développement de partenariats 24 Centres de Ressources Biologiques, dont les tumorothèques (CRB) / Plateforme de Ressources Biologiques (PRB) Missions Collecte, préparation, transformation, conservation à moyen et long terme Et mise à disposition pour un usage scientifique d’échantillons biologiques que ce soit dans le cadre de protocoles académiques ou industriels 25 CIC (Centre d’Investigation Clinique) Structure dédiée à la recherche clinique qui dispose de toutes les ressources nécessaires à la conduite des recherches Liée à l’INSERM (Institut National de Recherche Médicale) Localisée dans les Centres Hospitaliers Universitaires (CHU) Ouvertes aux investigateurs et aux promoteurs de toute origine (académique, industrielle) 36 CIC en France Différents modules au sein des CIC selon les spécialités des sites : 27 modules Plurithématiques 9 modules Épidémiologie clinique : pour registres et études de cohorte 10 modules Biothérapies : protocoles de thérapie cellulaire et génique et protocoles en vaccinologie 8 modules Innovations technologiques : objectif : faire passer le plus rapidement possible l’innovation technologique vers la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients. Domaines : dispositifs médicaux, biomatériaux, biomarqueurs, imagerie 26 Structures de recherche industrielle 260 laboratoires pharmaceutiques Recherche & Développement Essais cliniques pour leurs candidats-médicaments (ou le suivi en vie réelle) Production de médicaments sur le territoire 1343 fabricants de dispositifs médicaux 100 entreprises du diagnostic in vitro Entreprises du numérique en santé, elles sont très diverses et en lien avec des éditeurs de logiciels santé 27 Dispositif médical Produit de santé destiné, par son fabricant, à être utilisé à des fins de diagnostic, de prévention, de contrôle, de traitement ou d’atténuation d’une maladie ou d’une blessure Non implantables (appareils auditifs, fauteuils roulants, lunettes, pansements) Implantables (prothèses de hanches, stimulateurs cardiaques, implants dentaires), parfois sur mesure (semelles orthopédiques, implants dentaires) De diagnostic in vitro (autotests, réactifs de dosage, etc.) 28 CRO Société de recherche contractuelle (contract research organization, CRO) Entreprise spécialisée dans la réalisation de services de R&D pour le compte d’un laboratoire pharmaceutique, d’un fabricant de DM, etc. 29 Réglementation de la recherche sur l’être humain Recherche impliquant la personne humaine Loi Jardé Promoteur Etude Catégorie 1 Catégorie 2 Catégorie 3 médicament Recherches Recherches interventionnelles à Recherches non interventionnelles Etude DM interventionnelles risques et contraintes minimes comportent une ne comportent que ne comportent intervention sur la des risques et des aucun risque ni personne non contraintes minimes, contrainte dans justifiée par sa dont la liste est fixée lesquelles tous les prise en charge par arrêté actes sont Habituelle RIRCM pratiqués et les RI produits utilisés de manière habituelle RNI Recherche n’impliquant pas la personne humaine 30 Autorité compétente ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé Etablissement public placé sous la tutelle du ministère chargé de la santé Créée par la loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé A remplacé l’Agence française de sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé (Afssaps) avec les mêmes missions, droits et obligations Responsabilités et missions nouvelles + pouvoirs et des moyens renforcés 2 missions centrales Offrir un accès équitable à l’innovation pour tous les patients Garantir la sécurité des produits de santé (depuis les essais initiaux jusqu’à la surveillance après autorisation de mise sur le marché) 31 CPP Comité de Protection des Personnes Structures régionales agréées par le Ministère de la Santé pour une durée de 6 ans Initialement compétence territoriale déterminée Actuellement CPP tiré au sort parmi tous les CPP de France Missions Vérifier la pertinence de la recherche et de la méthodologie proposée, la faisabilité du projet Garantir la protection des personnes S’assurer que le sujet reçoit une information honnête, complète et compréhensive Vérifier le contenu du formulaire de consentement Droit de refus ou de retrait à tout moment Données informatisées (CNIL) Référence au droit des patients (résultats globaux) Assurance du promoteur Droit de donner des dérogations à information/consentement 32 Parcours d’accès au marché 33 Parcours d’accès au marché 34 Parcours d’accès au marché 35 Parcours d’accès au marché 36 Autorisation de mise sur le marché pour les médicaments Fondée sur l’examen de la balance bénéfice/risque du produit Critères évalués Démonstration de son efficacité au regard Des indications visées, c’est- à- dire la (ou les) maladie(s) ciblées par le médicament Du profil des patients auxquels il est destiné De la posologie recommandée (dose, durée de traitement) Effets indésirables prévisibles liés à son utilisation et leur fréquence, recueillis au moment des essais non cliniques et cliniques Qualité chimique, biologique ou microbiologique du médicament (substance active et produit fini) ainsi que qualité des procédés de fabrication 37 Différentes procédures d’AMM Au niveau européen Procédure centralisée : concerne les médicaments destinés à tous les Etats membres L’AMM est délivrée par la Commission européenne et est valable pour l’ensemble des Etats membres, mais le laboratoire peut faire le choix de ne commercialiser son médicament que dans un certain nombre de pays Pour certaines classes de médicaments, cette procédure est obligatoire : médicaments de thérapie innovante médicaments issus des biotechnologies médicaments innovants contenant une nouvelle substance active médicaments innovants permettant de traiter certaines affections (VIH, cancer, maladies neurodégénératives, diabète, maladies auto- immunes et maladies virales) médicaments orphelins indiqués dans le traitement des maladies rares 38 Différentes procédures d’AMM Médicament innovant Médicament qui répond à un besoin thérapeutique en apportant un progrès par rapport à l'existant 39 Différentes procédures d’AMM Au niveau européen Procédure décentralisée : elle s’applique pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés dans l’Union européenne et qui sont destinés à au moins deux États membres L’industriel demande à un État membre d’agir en tant qu’État de référence parmi les États au sein desquels il souhaite autoriser son médicament L’AMM octroyée par l'État de référence est valable dans tous les États membres concernés 40 Différentes procédures d’AMM Au niveau européen Procédure de reconnaissance mutuelle : elle concerne les médicaments qui ont déjà obtenu une AMM dans un des Etats membres de l’Union européenne selon une procédure nationale Le laboratoire désigne les nouveaux pays dans lesquels il souhaite commercialiser son médicament L’Etat référent, qui a octroyé l’AMM existante, pilote la procédure. Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres concernés. L’AMM octroyée est valable dans tous les Etats membres concernés. 41 EMA (Agence européenne des médicaments) / European Medicines Agency Créée en 1995 L’EMA est chargée de l’évaluation scientifique des médicaments, principalement des médicaments innovants et de haute technologie, qui sont développés par des entreprises pharmaceutiques en vue de leur utilisation dans l’Union européenne 42 EMA 43 La Commission européenne Sur la base de l’évaluation scientifique réalisée par l’EMA, elle octroie, refuse, modifie ou suspend les autorisations de mise sur le marché des médicaments relevant de la procédure centralisée 44 Différentes procédures d’AMM Au niveau national Procédure nationale : elle concerne les médicaments pour lesquels la commercialisation n’est envisagée que dans un seul Etat membre de l’Union européenne. L’AMM est alors évaluée et octroyée par l’autorité compétente de cet Etat Elle n’est valable que dans cet Etat En France, l’ANSM délivre les AMM pour les médicaments autorisés selon la procédure nationale ainsi que pour les médicaments issus des procédures européennes décentralisées et de reconnaissance mutuelle 45 La HAS (Haute Autorité de Santé) Autorité publique indépendante à caractère scientifique Vise à développer la qualité dans le champ sanitaire, social et médico-social, au bénéfice des personnes Trois missions Évaluer les médicaments, dispositifs médicaux et actes professionnels en vue de leur remboursement Recommander les bonnes pratiques professionnelles, élaborer des recommandations vaccinales et de santé publique Mesurer et améliorer la qualité dans les hôpitaux, cliniques, en médecine de ville, et dans les structures sociales et médico-sociales 46 Évaluation par la HAS 47 Commission de la Transparence Commission de la HAS 21 membres titulaires (médecins, pharmaciens, méthodologistes, membres d’associations de patients et d’usagers) ayant voix délibérative + 7 suppléants 7 membres ayant une voix consultative : représentants des directions du ministère en charge de la santé et de la sécurité sociale, de l’ANSM et des principaux régimes de l’assurance maladie  Analyse systématique des liens d’intérêt : déport des personnes si conflit 48 SMR (Service Médical Rendu) Le médicament a-t-il suffisamment d’intérêt clinique pour être pris en charge par la solidarité nationale ? SMR : fournit des éléments d’éclairage scientifiques et cliniques à l’UNCAM et au ministre pour justifier de l’intérêt de la prise en charge ou non des médicaments par la solidarité nationale Détermination du SMR selon la gravité de l’affection l’efficacité (quantité d’effet) et les effets indésirables du médicament le caractère préventif, curatif, symptomatique du médicament sa place dans la stratégie thérapeutique son intérêt pour la santé publique : gravité de la maladie, prévalence, besoin médical et réponse, impact sur la qualité de vie, impact en termes de morbi-mortalité et sur l’organisation des soins 49 ASMR (Amélioration du service médical rendu) Le médicament apporte-t-il un progrès par rapport aux traitements disponibles ? ASMR : fournit des éléments d’éclairage scientifiques et cliniques au CEPS et au ministre pour la fixation du prix des médicaments Détermination de l’ASMR du nouveau médicament par rapport aux comparateurs, au regard des données comparatives disponibles (directes ou indirectes) en termes d’efficacité et de tolérance : niveau de preuve, quantité d’effet, extrapolation en pratique clinique du besoin thérapeutique et de sa couverture de l’impact sur la qualité de vie 50 CEESP (Commission d’évaluation économique et de santé publique) Créée en 2008 Missions : Établir et diffuser des recommandations et avis économiques sur les stratégies de soins, de prescription ou de prise en charge les plus efficientes et évaluer l'impact sur les dépenses de l'Assurance maladie Valider les études économiques mettant en balance les effets bénéfiques des technologies de santé avec les ressources mobilisées Rendre un avis économique sur les actes, produits et prestations de santé 51 CESP (Commission d’évaluation économique et de santé publique) Avis d’efficience et sur l’analyse de l’impact budgétaire Quel coût pour la collectivité pour quels bénéfices en termes de santé par rapport aux médicaments existants ? L’avis d’efficience fournit des éléments d’éclairage économique au CEPS et au ministre pour la fixation du prix des médicaments Il porte sur un nouveau médicament par comparaison avec le ou les produits de référence déjà disponibles dans la même indication La réponse prend la forme d’un ratio : le coût supplémentaire en euros par année de vie gagnée en bonne santé (ou Qaly, pour quality adjusted life year). Dans certains cas : analyse d’impact budgétaire : vise à estimer quel sera l’impact sur le budget de l’assurance maladie de la prise en charge du nouveau médicament 52 Accès précoce Depuis juillet 2021 Critères Le médicament doit être destiné à traiter des maladies graves, rares ou invalidantes Il n'existe pas de traitement approprié disponible La mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée Le médicament est présumé innovant, notamment au regard d'un éventuel comparateur cliniquement pertinent 53 Mise sur le marché des dispositifs médicaux et des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro Cadre réglementaire européen : Marquage CE Conformité aux “exigences essentielles“ de santé et de sécurité Dossier technique : Classe 1 stériles, 1 avec une fonction de mesurage, IIa, IIb et III : par un organise un indépendant habilité Classes I : auto-certification Exemples Classe I : Lève-personnes, Seringues (sans aiguille), Scalpels, Électrodes pour ECG, Gants d’examen Classe IIa : Tensiomètres, Thermomètres. Classe IIb : Machines de dialyse, Implants dentaires. Classe III : Pompes cardiaques, Prothèses articulaires de la hanche. 54 Questions ? 55  Sources https://girci-idf.fr/ The European regulatory system for medicines, A consistent approach to medicines regulation across the European Union. EMA/716925/2016 https://ansm.sante.fr/ https://www.leem.org/ https://www.has-sante.fr/ 56