Cours d'Héridité-2 PDF

Cours de 1ère année Cours 2-2: Génétique Mendélienne et autres formes Speak Up: https://speakup.graasp.e u/ng/room/XXXX Marguerite Neerman-Arbez  Objectifs de ce cours ⚫ Hérédité mendélienne monogénique: ⚫ Hérédité Autosomique Récessive ⚫ Lien avec Cas de L...

Cours de 1ère année Cours 2-2: Génétique Mendélienne et autres formes Speak Up: https://speakup.graasp.e u/ng/room/XXXX Marguerite Neerman-Arbez  Objectifs de ce cours ⚫ Hérédité mendélienne monogénique: ⚫ Hérédité Autosomique Récessive ⚫ Lien avec Cas de Liaison Mucoviscidose ⚫ Hérédité Autosomique Dominante ⚫ Hérédité liée au chromosome X ⚫ Lien avec cours Maladies Hémorragiques ⚫ Hérédité liée à l’Y ⚫ Hérédité non-mendélienne ⚫ Hérédité mitochondriale  Sources utiles ⚫ Thompson and Thompson «Genetics in Medicine» QZ 5015 Chapitre 5 et Clinical Case studies ⚫ Read et Donnai «Génétique Médicale» QZ 5052 ⚫ OMIM: www.omim.org/ ⚫ Documents et Forum du cours sur Moodle  Transmission mendélienne: définitions Homozygote: Deux fois le même Allèles allèle Hétérozygote: Deux allèles distincts - 1 muté, 1 normal Hétérozygote composé: Deux allèles mutés distincts Hémizygote: Masculin (XY): une mutation sur son unique copie d’un gène sur le chromosome X -  Objectifs de ce cours ⚫ Hérédité mendélienne monogénique: ⚫ Hérédité liée au chromosome X ⚫ Liée à l’X, récessive  Transmission liée à l’X, récessive (XLR) Phénotype exprimé chez l’hémizygote N nM nN M NM n N NM M Mn Nn Exemples - Hémophilie A et B (cours Maladies Hémorragiques) - Dystrophie musculaire de Duchenne porteuse hétérozygote maladie liée à l’X  Transmission liée à l’X récessive ⚫ Maladie plus fréquente chez les garçons ⚫ Une femme porteuse transmet à 50% des fils (atteints) et 50% des filles (porteuses) ⚫ Un homme atteint transmet à toutes ses filles (aucun de ses fils n’est atteint) ⚫ En général, une femme porteuse n’est pas atteinte ⚫ Proportion significative de mutations de novo ⚫ environ 1/3 patients Hémophilie A ou B  Inactivation du X Chromosome X: environ 1000 gènes (Chromosome Y: environ 70 gènes) En commun: région pseudo-autosomique (~30 gènes) Mécanismes de compensation du dosage: Drosophile: gènes surexprimés chez le male Mammifères: Inactivation d’un chromosome X chez la femelle Si plus de 2 chromosomes X; un seul X est actif ! Pas tous les gènes du X inactif sont inactivés (~85%): 47,XXX 47,XXY et 48,XXXX ont un phénotype, 45,X aussi. En principe le choix du chromosome inactivé se fait au hasard. Choix fait pendant développement: transmis aux cellules filles Mais il existe des biais d’inactivation: important pour maladies liées à l’X XLR: risque de transmission N nM nM N ? M M MN Risque: ½ de transmettre M ½ d’avoir un garçon ➔ ¼ d’avoir un enfant atteint Hémophilie dans les familles royales européenes (sera revu au cours Maladies Hémorragiques) A vous… ⚫ Le père de la reine Victoria, Edward, Duc de Kent, n’était pas hémophile. ⚫ Sa mère, Victoria, princesse de Saxe-Cobourg, avait eu deux enfants d’un précédent mariage, un fils, non hémophile, et une fille, qui n’a pas transmis la maladie. ⚫ Quelle est l’origine la plus probable de la mutation transmise par Victoria? Speak up  A vous… ⚫ Probabilité que le frère de Rupert soit atteint? Victoria ⚫ Probabilité que May soit porteuse? ⚫ Probabilité que May et son plus jeune frère soient normaux tous les deux? (Adapté du National Center for Case Study Teaching in Science: Speak up Yelena Aronova-Tiuntseva and Clyde Freeman Herreid University at Buffalo, State University of New York ) XR: une femme peut-elle être atteinte? ⚫ Père atteint et mère porteuse: X*Y x X*X ? A vous… Père atteint et mère porteuse: X*Y x X*X ⚫ Probabilité que leur fille soit atteinte? ⚫ Probabilité que leur fille n’ait aucune mutation? Speak up Exemple Pavlova et al JTH 2009 XR: une femme peut-elle être atteinte? ⚫ Autres cas encore plus rares: ⚫ X* + délétion de novo sur l’autre X ⚫ Isodisomie X* maternelle ⚫ Fille Turner 45 X*O d’une mère porteuse ⚫ Hémophilie chez « femme » caryotype X*Y avec mutation SRY  Exemple X* + délétion de novo sur l’autre X: Pavlova et al JTH 2009  XR: une femme peut-elle être atteinte? Autre mécanisme: Biais d’inactivation d’un chromosome X chez la femelle En principe le choix du chromosome inactivé se fait au hasard. Choix fait pendant développement: transmis aux cellules filles Mais il existe des biais d’inactivation: important pour maladies liées à l’X Exemples: biais d’inactivation Pavlova et al JTH 2009: doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03346.x  Objectifs de ce cours ⚫ Hérédité mendélienne monogénique: ⚫ Hérédité liée au chromosome X ⚫ Liée à l’X, récessive ⚫ Liée à l’X, dominante  Transmission liée à l’X, dominante Phénotype exprimé chez femme hétérozygote, plus sévère chez homme hémizygote N nM Peu d’exemples e.g. Syndrome de l’X fragile (retard mental) NN M NM n Gène FMR1 -> amplification de triplets (CGG)n dans la région 5’UTR du gène (non-codant) N N NM M Mn Nn -> empêche l’expression du gène  Transmission liée à l’X dominante ⚫ Phénotype chez hommes et femmes ⚫ Maladie plus sévère chez hommes hémizygotes ⚫ (parfois létal e.g. syndrome de Rett, gène MECP2) ⚫ Une femme porteuse atteinte transmet à 50% de ses fils (atteints) et 50% de ses filles (atteintes) ⚫ Un homme atteint transmet à toutes ses filles (atteintes) mais aucun de ses fils ⚫ Proportion significative de mutations de novo  Objectifs de ce cours ⚫ Hérédité mendélienne monogénique: ⚫ Hérédité liée à l’Y  Transmission liée à l’Y ⚫ Gène sur l’Y ⚫ Transmission: Père → Fils ⚫ Tous les garçons d’un homme atteint sont atteints ⚫ Aucune fille d’un homme atteint n’est atteinte Exemple: Oligo/azoospermie: délétion des gènes AZF Mais défaut de spermatogénèse donc rarement transmis  Objectifs de ce cours ⚫ Hérédité non-mendélienne ⚫ Hérédité mitochondriale  ADN mitochondrial: transmission maternelle Transmission cytoplasmique Tout le cytoplasme vient de l’oocyte (le spermatozoide ne transmet que son noyau) Une femme transmet à tous ses enfants Un homme → jamais Hétéroplasmie: Selon les cellules: centaines de mitochondries Pourcentage de mutées peut varier de 0% à 100%  Génome mitochondrial Sous-unités enzymatiques de la phosphorylation oxidative (13, les autres sont nucléaires) 16 kbp tRNAs (22) 37 gènes RNA ribosomal (2) Génome circulaire et compact, ressemblant aux génomes bactériens Très peu d’ADN intergénique, pas d’introns Code génétique diffèrent: AUA (Ile>Met dans mitochondrie); UGA(Stop>Trp dans mitochondrie); AGA (Arg>Stop dans mitochondrie) ! La plupart des fonctions mitochondriales sont dues à des protéines codées par des gènes nucléaires (les dysfonctions mitochondriales sont rarement dues à des mutations du génome mitochondrial)  Maladies mitochondriales Affectent surtout les tissus gourmands en énergie (e.g. muscles, neurones) Pléïotropie Exemples LHON: Atrophie optique héréditaire de Leber MERRF: Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers MELAS: Encephalopathy, Lactic Acidosis, Strokes  Le mot de la fin: Hétéroplasmie Chaque cellule contient de nombreuses mitochondries Chaque individu peut avoir un mélange de mitochondries normales et mutantes, avec des proportions qui varient entre tissus et qui peuvent varier au cours du temps L’hétéroplasmie mitochondriale explique pourquoi ces maladies peuvent avoir une pénétrance faible, une grande variabilité d’expressivité et une évolutivité au cours du temps