Cours d'Héritage 1 - PDF

Cours de 1ère année Cours 2-1: Génétique Mendélienne Speak Up:...

Cours de 1ère année Cours 2-1: Génétique Mendélienne Speak Up: https://web.speakup.info/ro om/join/XXXXX Marguerite Neerman-Arbez Maladies génétiques 1. Maladies chromosomiques (F. Sloan-Béna) - Nombre anormal de gènes 2. Maladies monogéniques - Un gène anormal - Transmission mendélienne - Transmission mitochondriale 3. Maladies oligogéniques (2-3 gènes) / polygéniques (>3 gènes) - Interactions génétiques complexes / mal comprises 4. Maladies complexes (C. Borel) - Variantes génétiques + facteurs environnementaux 1  Objectifs de ce cours  Hérédité mendélienne monogénique:  Hérédité Autosomique Récessive Cours 2-1 (2h)  Lien avec Cas de Liaison Mucoviscidose Hérédité Autosomique Dominante Nomenclature mutations  Hérédité liée au chromosome X Cours 2-2 (1h)  Lien avec cours Maladies Hémorragiques  Hérédité liée à l’Y  Hérédité non-mendélienne  Hérédité mitochondriale Sources utiles  Thompson and Thompson «Genetics in Medicine» QZ 5015 Chapitre 5 et Clinical Case studies  Read et Donnai «Génétique Médicale» QZ 5052  OMIM: www.omim.org/  Documents et Forum du cours sur Moodle 2  Transmission mendélienne: définitions Homozygote: Deux fois le même Allèles allèle Hétérozygote: Deux allèles distincts - 1 muté, 1 normal Hétérozygote composé: Deux allèles mutés distincts Hémizygote: Masculin (XY): une mutation sur son unique copie d’un gène - Transmission mendélienne: symboles utilisés pour les arbres généalogiques Source: Génétique Médicale Donnai et Read QZ 5052 3  Modes de transmission  Localisation:  Mode autosomique ou lié à l’X  Quantité/qualité de protéine nécessaire à une fonction normale:  Mode récessif ou dominant Objectifs de ce cours  Hérédité mendélienne monogénique:  Hérédité Autosomique Récessive 4  Transmission autosomique récessive (AR) m M nN nm nM nN mN nM nM nN Phénotype exprimé chez l’homozygote Transmission « horizontale » mM mM MN nN Exemples: - Mucoviscidose - Afibrinogénémie - Anémie falciforme porteurs hétérozygotes Transmission autosomique récessive  Les personnes atteintes ont les deux allèles mutés  Les hétérozygotes ne sont pas atteints  Le phénotype ne se retrouve typiquement que dans une fratrie  Les deux sexes sont atteints à la même fréquence  Fréquence augmentée avec consanguinité  Chaque enfant d’un couple de porteurs a un risque de 1/4 d’être atteint  Si enfant non atteint: quelle est la probabilité qu’il soit porteur? 5  AR: risque de transmission Couple de porteurs MN mn Nn Mn Nm Mm 1/4 1/4 1/4 1/4  Risque de 1/4 à chaque grossesse qu’un enfant soit atteint, quelque soit 1/2 le sexe Porteurs Atteints  Pour les enfants sains, risque de 2/3 d’être porteur 2/3 AR: risque de transmission « Quel est notre risque ? » nn NM  Couple Suisse non consanguin  Mucoviscidose dans la famille  Femme testée: porteuse p.Phe508del  Mari sans anamnèse familiale ?  Grossesse en cours: risque ? mN nM nM ? mM mM Fréquence des porteurs dans la population Fréquence des allèles mutés Comment les préciser? La mucoviscidose a une incidence de 1/2500 en Suisse 6  Objectifs de ce cours  Hérédité mendélienne monogénique:  Hérédité Autosomique Récessive  Distribution de Hardy-Weinberg Distribution de Hardy-Weinberg Valable pour une population qui est : - De grande taille - Stable - Sans mutation de novo - Sans sélection naturelle avec unions aléatoires (panmixie) Pour un gène avec deux allèles dans la population: (e.g. N et M): p = fréquence (probabilité) de l’allèle principal N q = fréquence (probabilité) de l’allèle mineur M p+q= 1 et (p+q)2= 1 - Quels sont les génotypes possibles? - Comment calculer leur fréquence? 7  Hardy-Weinberg: utilisation En génétique médicale, elle sert à:  Calculer les fréquences des trois génotypes possibles, à partir d’un seul  Calculer la fréquence des porteurs (2pq) à partir de l’incidence (q2)  Ou le contraire: l’incidence à partir de la fréquence des porteurs p2 + 2pq + q2 = 1 Mucoviscidose NN NM+MN MM q2= 1/2’500 q2 = 1/2’500  q = 1/50  p = 49/50 Fréquences alléliques Fréquence de porteurs: 2pq = 2 x 49/50 x 1/50 = 98/2’500 ≈ 1/25 A vous…  Votre patiente, porteuse asymptomatique d’une mutation responsable de la mucoviscidose (incidence dans la population : 1/2500) souhaite connaitre le risque d’avoir un enfant atteint avec son mari non- apparenté.  Quel est ce risque? Speak Up 8  A vous…  Quel est le risque si votre patiente a un enfant avec son cousin germain? Speak Up Un trait génétique: sensibilité au PTC (Phénylthiocarbamide)  composé organique amer des plantes (e.g. brocoli, chou de Bruxelles) = répulsif pour se protéger des herbivores  Arthur Fox (1931) chimiste chez Du Pont découvre différence de sensibilité au PTC  Insensibilité au PTC est un trait génétique récessif  Gène TAS2R38 (chr. 7) code pour le récepteur au PTC:  variation entre les individus “gouteurs” sensibles et “non gouteurs”: différence de 3 SNVs 9  A vous…  En Irlande 64% des personnes interrogées n’aiment pas les choux de Bruxelles parce qu’ils les trouvent amers  Quelle est la fréquence de l’allèle gouteur dans cette population? Speak Up Objectifs de ce cours  Hérédité mendélienne monogénique:  Hérédité Autosomique Récessive  Loi de Hardy-Weinberg (calculer la fréquences des allèles)  Eléments modifiant les fréquences des allèles 10  Les maladies AR sont plus fréquentes: 1. Lors de consanguinité surtout apparent pour les maladies rares Panmyxie: unions indépendentes du génotype 2. Lors d’un avantage sélectif chez les hétérozygotes e.g. Anémie falciforme et paludisme Sans sélection naturelle 3. Dans des populations de petite taille, par effet de fondateur : e.g. Anémie de Fanconi chez les Afrikaner en Afrique du Sud, Tay-Sachs chez Juifs Ashkenazes De grande taille 1. Consanguinité Cas d’une maladie récessive, fréquence des porteurs: 1 sur 200 ( = 2pq) Probabilité d’un couple d’être tous les deux porteurs: 1/200 x 1/200 = 1/40’000 Si une femme est porteuse: probabilité que ½ le partenaire non apparenté soit porteur: 1/200 ½ ½ Mais si une femme porteuse a un enfant avec son cousin Quelle est la probabilité qu’il soit lui aussi 1/1 ? porteur Speak Up 11  Deuxième sondage…  Quel est le risque si votre patiente a un enfant avec son cousin germain? Speak Up 2. Avantage sélectif Exemple: Anémie falciforme et malaria Anémie à hématies falciformes (drépanocytose) - Mutation dans chaine β-globine (HBB)  HbS - Homozygotes S/S: mortalité élevée Paludisme (malaria) -Infection parasitaire: Plasmodium -Mortalité: 2,5 millions/année Les personnes hétérozygotes pour HbS ont des hématies fragilisées qui éclatent si infectées -> Hétérozygotes plus résistants au Plasmodium 12  Avantage selectif Malaria Anémie falciforme En Afrique sub-saharienne: 1/30 atteint anémie, 30% de porteurs hétérozygotes 3. Effet de fondateur Fréquence inhabituellement élevée d’un allèle (comparée à la population générale) dans une population particulière due à la présence de cet allèle au sein d’un petit groupe d’individus à l’origine de la population actuelle Exemple: Anémie de Fanconi -15 gènes, >100 mutations = hétérogénéité génétique Défaut de réparation de l’ADN: - Instabilité chromosomique - Syndrome malformatif variable - Leucémies myéloïdes aiguës 5-20x plus de malades chez Afrikaner (Afrique du Sud): New York incidence = 1/348’000 (2pq = 1/290) Afrikaner incidence = 1/22’000 (2pq = 1/74) 13  Effet de fondateur Exemple: Maladie de Tay-Sachs = neurodégénérescence progressive dans la population Juive Ashkenaze 1/2’500 au lieu de 1/360’000 Objectifs de ce cours  Hérédité mendélienne monogénique: Hérédité Autosomique Dominante Nomenclature mutations 14  Transmission autosomique dominante (AD) Phénotype exprimé chez l’hétérozygote nn NM NN nM nN nN Transmission «Verticale» Exemples: Nn NM nN nN - Dysfibrinogénémie - Cancer du sein familial BRCA1 ou BRCA 2 (NB: transmission de la prédisposition) - Chorée de Huntington Transmission autosomique dominante  Le phénotype est présent dans chaque génération  Un enfant d’un parent atteint a un risque de 1/2 d’être atteint  Les deux sexes sont atteints à la même fréquence  Transmission par les deux sexes aux deux sexes  Homozygotes: rares et très sévères 15  AD: risque de transmission Par une personne atteinte:  50% de risque pour chaque enfant  Quelque soit le sexe NM nn nN Mn Nn Mn 1/4 1/4 1/4 1/4 1/2 Atteints Objectifs de ce cours  Hérédité mendélienne monogénique:  Hérédité Autosomique Dominante  Mécanismes expliquant la transmission dominante 16  Pourquoi une transmission dominante? 1. Haplo-insuffisance e.g. Neuropathie périphérique délétion PMP22 2. Mutation “gain-de-fonction” e.g. Achondroplasie FGFR3 p.Gly380Arg 3. Mutation toxique e.g. Maladie de Huntington: HTT expansion de triplets (CAG)n 4. Mutation Dominant négatif e.g. Ostéogenèse imparfaite: collagène COL1A2 Glyautre e.g. Dysfibrinogénémie (cours Maladies Hémorragiques) 5. Perte d’hétérozygotie e.g. Rétinoblastome: RB1 1. Haplo-insuffisance Condition dans laquelle la présence d’une seule copie fonctionnelle d’un gène ne permet pas de maintenir un phénotype normal. L’haplo-insuffisance permet à un gène porteur d’une mutation avec perte de fonction de produire un phénotype dominant. 17  1. Haplo-insuffisance e.g. maladie de Charcot- Marie-Tooth, type 1A* = neuropathie périphérique Gène PMP22 Code pour une des protéines composantes de la myéline 50% de la protéine normale ne suffit pas -> démyélinisation Thompson and Thompson case C-4 *hétérogénéité génétique: des formes AR et XL existent également 2. Mutation “gain-de-fonction” En général: acquisition d’une fonction normale qui s’exerce anormalement: - une protéine devient insensible aux signaux qui devraient l’inactiver ou - un récepteur à la surface de la cellule devient activé en permanence = «activation constitutionnelle» 18  2. Mutation “gain-de-fonction” e.g. Achondroplasie Gène FGFR3 Fibroblast growth factor receptor 3 Dans les chondrocytes: - inhibe prolifération - diminue différentiation - diminue croissance osseuse >98% des mutations: mutation faux sens c.1138G>A p.Gly380Arg Thompson and Thompson case C-1 Activation constitutive du récepteur nomenclature HGVS Nomenclature recommandée (HGVS)  basée sur la séquence référence de l’ADN codant (c.DNA)  il n’y a pas de nucléotide 0  nucleotide 1 est le A du codon d’initiation ATG  exemple c.936A>G (A est changé en G)  dans la protéine: les acides aminés sont numérotés à partir du Met du codon d’initiation  exemple p.Arg35His (Arg est changé en His) 19  Brin codant 3’ 5’ knowyourmeme.com/photos/1359541 brin non codant, brin codant, anti-sens, sens, non transcrit matrice transcrit 5’ 3’ numérotation des bases sur ADNc (c.DNA) Ogino S et al., J Mol Diagn 2007, 9:1–6 20  c.DNA Exemple nucléotide 1 jonction exon 1-exon 2 ATGAGTTGGT CCTTGCACCC CCGGAATTTA ATTCTCTACT TCTATGCTCT TTTATTTCTC 60 TCTTCAACAT GTGTAGCATA TGTTGCTACC AGAGACAACT GCTGCATCTT AGATGAAAGA 120 TTCGGTAGTT ATTGTCCAAC TACCTGTGGC ATTGCAGATT TCCTGTCTAC TTATCAAACC 180 AAAGTAGACA AGGATCTACA GTCTTTGGAA GACATCTTAC ATCAAGTTGA AAACAAAACA 240 TCAGAAGTCA AACAGCTGAT AAAAGCAATC CAACTCACTT ATAATCCTGA TGAATCATCA 300 AAACCAAATA TGATAGACGC TGCTACTTTG AAGTCCAGGA AAATGTTAGA AGAAATTATG 360 AAATATGAAG CATCGATTTT AACACATGAC TCAAGTATTC GATATTTGCA GGAAATATAT 420 … jonction exon 4-exon 5 protéine: 1 M L … A vous…  Questions de nomenclature Speak Up 21  Questions nomenclature: séquence ADNc partielle: exons 1, 3 et 5 en violet, exons 2 et 4 en bleu Le code génétique: A vous…  Quelles sont les conséquences: d’une mutation c.61T>G? d’une mutation c.9G>A? 22  A vous…  Vrai ou Faux? la mutation c.123C>T se trouve dans un intron une mutation c.123C>T change l’acide aminé 2. Mutation “gain-de-fonction” e.g. Achondroplasie Gène FGFR3 Fibroblast growth factor receptor 3 Dans les chondrocytes: - inhibe prolifération - diminue différentiation - diminue croissance osseuse >98% des mutations: mutation faux sens Thompson and Thompson case C-1 c.1138G>A, p.Gly380Arg (GGG>AGG) Activation constitutive du récepteur 23  3. Mutation “toxique” Cas particulier du “gain de fonction”: fonction = toxicité e.g. Maladie de Huntington Gène HTT (4p16) Due à des répétitions (CAG)n  polyglutamine Formation d’agrégats et inclusions -> mort neuronale Nombre de répétitions: n < 27 normal 27-35 normal « mutable » 36-39 pénétrance ~15-95% n > 39 pénétrance ~100% 4. Dominant négatif Chez une personne hétérozygote: décrit l’effet d’une mutation d’un allèle dont le produit interfère avec l’action du produit de l’allèle normal: - compétition pour un partenaire ou - dans des protéines multimériques: une sous-unité défectueuse empêche la fonction 24  4. Dominant négatif e.g. Osteogenesis imperfecta Maladie des os de verre “Unbreakable” M. Night Shyamalan Fibre de collagène (gène COL1A2) contient répétitions Gly-AA-AA Trois chaines s’associent en tresse (homotrimère) Gly muté en autre acide aminé plus volumineux: association perturbée 5. Perte d’hétérozygotie (cours T. Nouspikel) 1 allèle muté dans toutes les cellules 1 cellule / 100 millions: perte du 2ème allèle Normalement sans importance mais si c’est un gène impliqué dans: Contrôle du cycle cellulaire - Apoptose - Anti-oncogène ” Cellule mutée prolifère  Cancer (e.g. Retinoblastome) 25  Objectifs de ce cours  Hérédité mendélienne monogénique:  Hérédité Autosomique Dominante  Mécanismes expliquant la transmission dominante  Variables dans l’apparition du phénotype Transmission AD: variables 1. Mutations de novo 2. Pénétrance réduite 3. Expressivité variable et pléiotropie 4. Phénotype limité par le sexe 26  1. Mutations de novo  Parents normaux, enfant atteint Mutation apparait de novo NN nn Devient ensuite “normalement” transmise Fréquent dans les maladies AD et XL NN nM nN Fréquence varie selon la maladie – Achondroplasie: 7/8 de novo (âge paternel) – Chorée de Huntington: prend en compte l’existence de symptômes quels qu’ils soient Expressivité : degré de manifestation du phénotype > sévérité ou âge d’apparition des symptômes Pléiotropie : effets phénotypiques multiples d’un même gène/allèle 4. Phénotype limité par le sexe Maladies exprimées uniquement ou préférentiellement chez un sexe : – Cancer du sein (BRCA1) – Agénésie des canaux déférents (CFTR) stérilité masculine A retenir: L’absence de phénotype n’indique pas l’absence de génotype 29  Objectifs du prochain cours  Hérédité mendélienne monogénique:  Hérédité liée au chromosome X  Lien avec cours Maladies Hémorragiques  Hérédité liée à l’Y  Hérédité non-mendélienne  Hérédité mitochondriale 30