FC 1: Evaluation of the Effect of Medications in Humans PDF

UE 5 Pharmacologie Dr Laville 14/09/2023 FC 1 : Evaluation de l’effet des médicaments chez l’homme I)Rappels Au début on part d’environ 100 000 molécules, parmi eux une dizaine de candidats médicaments vont arriver aux phases cliniques du développement, pour que finalement un seul médicament (par...

UE 5 Pharmacologie Dr Laville 14/09/2023 FC 1 : Evaluation de l’effet des médicaments chez l’homme I)Rappels Au début on part d’environ 100 000 molécules, parmi eux une dizaine de candidats médicaments vont arriver aux phases cliniques du développement, pour que finalement un seul médicament (parmi les 100 000 molécules) obtienne l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour permettre à des patients d’en bénéficier. A) Le développement clinique : Se déroule après la phase de développement préclinique, il consiste à évaluer (toujours en vue de l’obtention de l’AMM) l’efficacité d’un candidat médicaments dans des populations de personnes (atteintes ou non de la pathologie dans laquelle le médicament sera potentiellement utilisé). Il se déroule en 4 phases et l’obtention de l’AMM : PHASE 1 : étude de la tolérance et du devenir du médicament dans l’organisme PHASE 2 : étude de la relation dose effet Objectifs : étudier les mécanismes d’absorption, de distribution, de m métabolisme et d’élimination du médicament. Conditions : réalisé avec des faibles doses de médicaments, chez des volontaires non malades, sur des petits effectifs Objectifs : étudier, déterminer la dose optimale (en terme d’efficacité et de tolérance) Conditions : réalisé sur des patients (donc des malades), sur quelques centaines de patients Objectif : évaluer le rapport bénéfice risque (efficacité/tolérance) du médicament à l’étude, on souhaite démontrer l’efficacité du médicament chez un grand nombre de volontaires malades PHASE 3 : démonstration de son médicament dans ses indications Conditions : réalisé sur des milliers (voir dizaines de milliers) de personnes, sur plusieurs années (cela dépend de la pathologie et du mode d’utilisation du médicament). Particularités : les études de phase 3 sont le plus souvent des études comparatives c’est à dire que le médicament à l’étude va être comparé soit à un placebo soit à un traitement de référence de la maladie. On doit montrer au minimum une équivalence au traitement de référence (idéalement une supériorité) et une supériorité au placebo Après les phases 1,2 ,3 le médicament obtient son AMM. Aujourd’hui pour obtenir cette autorisation de mise sur le marché il est presque indispensable de prévoir des essaies de phases 4. PHASE 4 : étude des effets du médicament en situation réelle Objectifs : voir comment le médicament est vraiment utiliser en vie réelle et de vérifier la sécurité du médicament Conditions : on met en place des plans de gestion de risques via la pharmacovigilance (qui est obligatoire) et la pharmaco épidémiologie. B) Particularités des essais de phase 3 : ● Ils doivent être : - - - contrôlés / comparatifs : avec un placebo ou un traitement de référence randomisés : les groupes de patients/ de volontaires doivent être identiques et se différencier seulement par le traitement qu’ils reçoivent : traitement de référence, placebo, traitement à l’étude. La méthode la plus fiable est le tirage au sort pour la randomisation en double aveugle : laisser les patients et les soignants dans l’incertitude du médicament reçu pour éviter que le patient ou les soignants soit influencé dans leur comportement, dans leur décisions pendant l’essai thérapeutique multicentriques : on recrute beaucoup de personnes, donc il faut essayer de recruter sur tous les CHU de France, des hôpitaux européens. De plus en plus d’essais internationaux se mettent en place pour favoriser la représentativité à grande échelles des essais thérapeutiques. ● Leurs inconvénients : - La reproductibilité en vie réelle : les 5 trops - trop simple : ne reflètent pas la réalité (ne prennent pas en compte les patients co-morbides, avec de l’hypertension, des antécédents d’AVC, les patients dit « trop compliqué ») - trop petit groupe de patients : comparé à la population générale, et aux patients qui sont susceptibles de recevoir le traitement - trop bref : par exemple un patient hypertendu prendra probablement son traitement jusqu’à la fin de ses jours hors les essais thérapeutiques ne reflètent pas la prise de médicament pendant 20 ans par exemple. - trop souvent les âges médians : relativement jeunes pour les pathologies. Cependant il existe parfois en phase 3 des essais de tolérance, essais du médicament dans une population à risque (personnes âgées) - trop étroit : très surveillé, ne reflète pas la réalité (erreur de prise médicamenteuse…) -Variabilité intra/interindividuelle: Effet significatif d’un médicament versus placebo ne veut pas dire qu’une efficacité thérapeutique sera obtenue chez 100% des patients traités -Utilité: une différence statistiquement significative n’est pas synonyme d’une amélioration cliniquement significative (amélioration tangible). II)Notion de critères d’évaluation dans les essais de phase 3 ● La variabilité inter individuelle et intra individuelle : c’est l’effet significatif d’un médicament versus placebo, ne veut pas forcément dire qu’on aura une efficacité chez un patient donné. On peut avoir des traitements qui sont efficaces en globalité dans un essai thérapeutique et qui sont finalement inefficaces chez un patient donné. ● L’utilité des médicaments : on peut mettre en évidence, dans un essai thérapeutique, une différence statistiquement significative, mais cela ne veut pas forcément dire quelque chose d’un point de vu clinique. C'est-à-dire que ce n’est pas parce que l’on a prouvé statistiquement qu’un médicament était efficace qu’il sera intéressant cliniquement. Par exemple, est ce que cliniquement c’est intéressant de faire baisser la tension de 2 ou 3 mm de mercure ?? Généralement non Pour que ca soit cliniquement significatifs il faut choisir de manière très attentive les paramètres que l’on va étudier en étude de phase 3, c'est-à-dire choisir convenablement le critère de jugement, les types de critères de jugement (exemple : baisser la pression de 10 mm de mercure est un objectif qu’on voudrait atteindre, et non pas baisser la pression de 2 ou 3 mm de mercure) Il faut avoir un critère de jugement principal qui va permettre d’évaluer concrètement l’efficacité de la molécule qui est à l’essai, on va donc juger le bénéfice et le risque du médicament grâce à ces critères d’évaluations. Les critères de jugement (ainsi que tout le protocole) sont toujours définis avant leur début. Ils doivent être bien clairs, bien définis, et surtout adaptés à l’objectif de l’étude. Il y a une hiérarchisation des critères : un critère de jugement principal et des critères de jugement secondaires A) Le critère de jugement principal : - =primary endpoint en anglais - - - c’est le plus important car c’est le critère sur lequel on va mettre en évidence le bénéfice du traitement par rapport au comparateur. C’est avec lui qu’on va pouvoir dire « ce médicament est efficace, on peut en faire bénéficier la population cible » c’est le seul critère qui permet de conclure à l’efficacité ou l’inefficacité du traitement un bon critère de jugement, quelles qualités doit-il avoir ? il doit être pertinent cliniquement, en accord avec l’objectif de l’étude, bien défini, quantifiable (facile à mesurer) et idéalement unique (on ne veut montrer qu’une seule chose, cela permet de contrôler le risques alpha pour éviter de conclure à tord que le médicament est inefficace) c’est sur ce critère que l’on va déterminer la taille d’un essai clinique il va servir de base pour l’obtention de l’AMM (un mauvais choix de critère principal peut amener à une AMM non donnée) B) les critères de jugement secondaires : - =secondary endpoint ils vont donner une estimation, souvent la sécurité du médicament (on veut démontrer qu’il est tout à fait « safe » de prendre le médicament) ils permettent de donner des hypothèses à explorer attention ils ne vont pas permettre de conclure définitivement et interpréter de manière définitive les résultats (même s'ils mettent en avant une différence statistiquement significative) comme l’essai thérapeutique n’a pas été mené pour mettre en évidence ces critères secondaires, il est possible qu’il y ait des différences significatives mais qui serait expliqué par du simple hasard ils peuvent être : 1) des critères qui mettent en évidence les bénéfices secondaires du traitement (exemple : la qualité de vie des patients sous ce traitement) 2) des critères complémentaires ou exploratoires pour documenter le mécanisme d’action obtenu (exemple : le critère principal c’est la mortalité totale, le critère secondaire les causes de décès, comment les patients décèdent ?) 3) des critères de tolérance qui vont correspondent à des effets délétères du traitement (exemple : tous les critères indésirables qui surviennent pendant l’essai), dans presque 100% des essais de phases 3 on aura des critères de tolérance 4) des critères intermédiaires ou de substitution 5) des critères de jugement composit, c'est-à-dire composés de plusieurs éléments, on peut avoir comme critère d’évaluation secondaire chacun des éléments prit un par un ou alors de faire une analyse dans un sous groupe (évaluer la mortalité chez les patients de plus de 65 ans) Exemples: ● Critère de jugement composite - - - =composite endpoint en anglais c’est une mesure qui va combiner plusieurs événements/ éléments pour évaluer l’efficacité globale d’une intervention médicales ou d’un traitement : au lieu de se concentrer sur un seul résultat on va prendre en compte plusieurs paramètres cliniques qui sont importants et peuvent être liés à la condition médical du patient ils vont souvent être utilisés quand il est difficile de déterminer quels résultats individuels est le plus pertinent (par exemple d’un point de vue cardiovasculaire on veut éviter aussi bien les infarctus que les AVC) c’est la survenue, même si on a un AVC et que l’on décède, au final on sera classé dans tous les patients qui sont soit décédés soit avec un AVC soit avec un infarctus, peu importe qu’on soit décédés ou encore en vie après l’infarctus et l'AVC, tout rentre dans le même critère. - Exemple : en oncologie le critère survie sans progression, correspond soit au fait de décéder, soit au fait d’avoir une progression de la maladie - avantages : cela va permettre d’augmenter la puissance de l’étude, plus on a d’événements plus la probabilité que ces événements se produisent est grande, cela évite de faire des comparaisons multiples qui statistiquement n’ont pas une grande fiabilité inconvénients : généralement chacun fait sa petite « tambouille », ce n’est pas standardisé sauf les choses connues (maladies cardiovasculaires, l’oncologie), en général ce n’est pas bien rapporter dans les essais, ce n’est pas clair, il y a une variabilité dans les définitions, c’est difficile à interpréter. - - tous les critères d’évaluations peuvent être composits (le principal et les secondaires) ● Critère de jugement intermédiaire ou de substitution - - - - =surrogate endpoint en anglais c’est un paramètre qui va être destiné à servir de substitut à un autre critère clinique, il est supposé prédire un bénéfice ou un risque clinique en général il doit être validé (il y a des listes qui existent qui sont dispensées par les agences nationales de médicament) on valide le critère de jugement sur des preuves épidémiologiques, thérapeutiques physiopathologiques, scientifiques qui auront mis en évidence que ce paramètre peut bien utilisé pour montrer, par exemple, qu’il y a un bénéfice sur la mortalité attention petite nuance : ce n’est pas parce que l’on à une corrélation que c’est suffisant pour dire que c’est un bon critère de substitution, il ne faut pas seulement une corrélation entre le phénomène clinique que l’on veut observer et le biomarqueur. Il faut que l’effet du traitement sur le critère de substitution prédit l’effet sur le résultat clinique Ce type de critère peut être une mesure en laboratoire, un dosage, un signe physique, utilisé comme substitut d’un critère d’évaluation cliniquement significatif. Critère d’évaluation cliniquement significatif : critère qui mesure directement la façon dont un patient se sent, fonctionne et survie. Si mon critère décrit comment un patient se sent, fonctionne, survie, alors c’est un bon critère de jugement clinique Sur une mesure en laboratoire, c’est compliqué de savoir comment le patient se sent, mais en général derrière ce type de critère (notamment les bio marqueurs) il y a un mécanisme physiopathologiques Il est nécessaire que les changements induits par un traitement sur un critère de substitution reflètent bien un changement d’un critère d’évaluation d’un critère cliniquement significatif Le critère de substitution n’est généralement pas ressenti par le patient, puisque c’est un dosage, une imagerie, un critère de substitution n’est donc pas un critère direct. - Un critère de substitution pour un médicament dans une maladie particulière. C/critère de jugement clinique et non clinique Clinique -Les critères de jugement cliniques vont concerner des paramètres qui reflètent la manière dont une personne se sent, fonctionne, ou survit. Ces critères d’évaluation peuvent être mesurés de plusieurs façons : objectivement et subjectivement Finalement il existe une certaine hiérarchisation dans les types de critères de jugements: -Le critère idéal est clinique : ce que le patient ressent, comment il fonctionne, comment il survit, ces ceux là qu’il faut choisir en priorité -Les critères substitutifs validés : on a suffisamment de recul pour dire que l’effet du traitement sur le bio marqueur prédit bien l’effet sur la maladie -des critères pertinents mais pas idéal : pas mesurable facilement, subjectif mais ça reste un critère clinique c’est toujours mieux que des critères de substitution qui sont non cliniques et non validés. Il peut s’agir de critères : 1. rapportés par les cliniciens, ce qui implique un jugement ou une interprétation des signes ou des événements cliniques (exemple : AVC, IDM, rémission d’un cancer) 2. évalués par des mesures de performance standardisées (exemple : test de marche de 6 minutes, MMSE), 3. rapportés par les patients (exemple : qualité de vie via auto- questionnaire) de plus en plus pratiqué. 4. rapportés par les observateurs (exemple : journal parental de l'activité épileptique chez un enfant) Pour démonter un bénéfice clinique du traitement le mieux c’est que le critère de jugement soit clinique (ex:mortalité, apparition de certains symptômes) Non cliniques = les patients ne les ressentent pas mais lié à des événements importants donc influence la prise de décision clinique, souvent des critères intermédiaires ou secondaires. Ce sont en général des indicateurs objectivement mesurés: -biologique: dosage de biomarqueurs, de médicaments, des NFS… -histologique : anapathologie -d’imagerie Les données de biologie, d’histologie, d’imagerie ne vont pas traduire directement le bénéfice sur l’état clinique du patient. Sensibilité et spécificité d’une mesure • Il faut que la mesure du critère de jugement soit spécifique et sensible. -La sensibilité d'un test diagnostic est ainsi sa capacité à détecter un maximum de malades = donner un résultat positif quand on est malade -La spécificité d’un test diagnostic est sa capacité à ne détecter que les malades = donner un résultat négatif quand on est pas malade -La valeur prédictive positive est la probabilité que la maladie soit présente lorsque le test est positif. -La valeur prédictive négative est la probabilité que la maladie ne soit pas présente lorsque le test est négatif. • En virologie par exemple : Pour dire qu’un patient a la grippe culture ? PCR ? TROD ? -PCR : Gold Standard -TROD: Spécificité proche de 100% (pas beaucoup de faux positifs) Si le test est positif, alors on est quasi certain que le patient a la grippe mais sensibilité 71% à 82% (quelques faux négatifs) si le test est négatif, on ne peut pas conclure, en cas de doute PCR. => risques de conclure à tort. Pour juger de la pertinence d’un critère de jugement il faut • Le critère de jugement est un critère clinique (ou un critère de substitution validé). • Le critère correspond à un objectif thérapeutique pertinent pour le patient. • Si le critère est composite, chaque composante doit avoir la même pertinence clinique. • Le moment de la mesure du critère est pertinent (mortalité à trois jours trop court) Ce sont des choses soumises aux agences nationales du médicaments, si les critères de jugements ne sont pas pertinents les essais peuvent être refusés. Conclusion >Les critères de jugement sont importants dans l'élaboration d'un essai clinique, aussi bien en phase III, qu'en phase IV. >Ils permettent de juger de l'efficacité et de la sécurité d'un traitement dans une indication. > Ils peuvent être utilisés en pratique clinique pour vérifier de l'efficacité d'un traitement (exemple antirétroviraux VIH)