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Sezione |lll Sangue e sistema cardiovascolare  Sangue ed emostasi Un’inevitabile conseguenza dell'aumento delle dimensio- ni degli organismi e della specializzazione cellulare che si è prodotta durante l’evoluzione è la p...

Sezione |lll Sangue e sistema cardiovascolare  Sangue ed emostasi Un’inevitabile conseguenza dell'aumento delle dimensio- ni degli organismi e della specializzazione cellulare che si è prodotta durante l’evoluzione è la perdita del contatto diretto sia tra le cellule sia tra queste e l’ambiente esterno. È nata quindi l’esigenza di un sistema interno di trasporto. In tutti gli organismi animali complessi, inclusa la specie umana, il ruolo di mezzo di trasporto interno è svolto prin- cipalmente dai tessuti specializzati che costituiscono il siste- ma cardiovascolare e dal fluido in esso contenuto, cioè il sangue. Îl fatto che una piccola emorragia sia un'esperienza comune fa sì che il sangue sia probabilmente l’unico tessuto interno che la maggior parte delle persone ha visto e può descrivere. In questo capitolo vengono trattate le caratteristiche fon- damentali del sangue. Inizialmente sono affrontate le pro- prietà fisico-chimiche di tutti gli elementi ematici, quindi sono prese in considerazione le molecole fondamentali indi- spensabili alle funzioni del sangue e vengono chiarite le tappe metaboliche necessarie alla loro sintesi e rimozione; infine, sono descritti ] meccanismi principali responsabili del con- trollo e della regolazione dell'emostasi. SANGUE Il sangue è un tessuto connettivo specializzato costituito da una soluzione acquosa (plasma) nella quale sono contenuti Figura 42.1 Ematocrito. in un campione di sangue reso incoa- gus, elettroliti, metaboliti, cataboliti, vitamine, proteine e di- quiabile centrifugato e sedimentato il rapporto tra il volume occu- verse popolazioni cellulari (porzione corpuscolata). pato da tutti gli eritrociti e il volume del campione stesso è daetto ematocrito. Con la formula di Wintrobe il valore numerico del Il plasma è composto per il 90% da acqua: della rimanen- rapporto è moltiplicato per 100 per esprimere il rapporto in per- te porzione, il 70% è rappresentato da proteine, il 20% da mo- centuale e le utilizzate sono graduate in centimetri da ] a lecole di piccole dimensioni, il 10% da elettroliti. 10; oggi si utilizzano capillari da ematocrito che sottoposti a cen- La porzione corpuscolata è costituita per il 99% da globu- trifugazione sono misurati in modo computerizzato. li rossi e per l’1% da globuli bianchi e trombociti (piastrine). Si definisce ematocrito il volume percentuale della por- zione del sangue occupata dai globuli rossi rispetto al volume totale; nelle donne questo valore si attesta intorno al 42% (37- Funzioni del sangue 47%), negli uomini intorno al 45% (42-52%) (Fig. 42.1). Per siero s'intende, invece, il liquido che residua dopo la Le funzioni del sangue si possono dividere in due gruppi: coagulazione. Îl siero si può grossolanamente definire come funzioni di trasporto e funzioni di regolazione dell'omeostasi plasma privo dei fattori della coagulazione. corporeda.  FISIOLOGIA MEDICA Le funzioni di trasporto svolte dal sangue sì distinguo- ematico si rende necessaria in corso di emorragie e nel trat- no in: tamento di condizioni di ipovolemia (od oligoemia), la dimi- - respiratoria: il trasporto di ossigeno dai polmoni ai tessu- nuzione del volume del sangue, o ipervolemia (o pletora), Li periferici (operato principalmente dai globuli rossi) e di l’eccessivo volume del sangue. anidride carbonica dai tessuti periferici ai polmoni (ope- Il peso specificodi un liquidoè il peso relativo rispetto a rato principalmente dal plasma); un analogo volume d'acqua pura (che ha, quindi, peso speci- — nutritiva: i principi alimentari vengono assorbiti attraver- fico di 1,000 g mL-'). Il peso specifico del sangue oscilla in un so la tonaca mucosa intestinale, entrano in circolo e tra- intervallo compreso tra 1,057 e 1,062. mite il sangue sono trasportati nei siti d'immagazzina- La viscosità è un indice della resistenza al flusso di un mento e trasformazione; fluido: tanto più è elevata la viscosità, tanto maggiore è la — depuratrice: i prodotti del catabolismo vengono rimossi resistenza di scorrimento del fluido. Considerando la viscosi- dai tessuti e convogliati agli organi emuntori (reni, pol- tà dell’acqua pura (1,00 cP, a 20 °C), il sangue intero avrà va- moni, intestino, cute); lori compresi tra 3,50 e 5,50 (viscosità relativa all'acqua), — endocrina: nel sangue vengono immessi gli ormoni elabo- mentre il plasma valori compresi tra 1,90 e 2,60. 1 valori medi rati dalle ghiandole endocrine, i quali esercitano la pro- nell'adulto sono di 4,50 e 2,20 rispettivamente. Un aumento pria azione a distanza. della porzione corpuscolata del sangue o delle proteine pla- Le funzioni di regolazione dell’omeostasi corporea con- smatiche determina un incremento della viscosità, con effetti sistono in: ipertensivi o di diminuzione significativa del flusso ematico. — regolazione dell’equilibrio acido-base: il sangue contiene La pressione osmotica del sangue è di 5.016 mmHg. Essa sostanze tampone che mantengono in equilibrio il pH; è dovuta quasi esclusivamente a sali inorganici disciolti ed — difesa: svolta dai globuli bianchi e da proteine del plasma equivale a quella di una soluzione di cloruro di sodio (NaCÎ) (per esempio, y-globuline); allo 0,95%, che viene perciò detta soluzione isotonica. La — regolazione della temperatura: conserva l'omeostasi lermi- concentrazione osmotica del sangue, a 37 °C, è di circa ca in tutte le aree e i distretti del corpo grazie all'alto calo- 300 mosm/L. Una soluzione con concentrazione osmotica di re specifico e all'elevata conduttività termica dell’acqua; Î mosm/L esercita una pressione osmotica di 19,3 mmHg. La — regolazione dell’equilibrio idrosalino: media l’assunzione pressione osmotica del sangue, calcolata secondo quanto ap- e l’eliminazione di acqua e sali; pena detto, risulterebbe essere, quindi, di 5.790 mmHg. La — regolazione della pressione osmotica: grazie alla quantità differenza con il valore realmente misurato (5.016 mmHg) è e alla grandezza delle proteine contenute nel plasma; dovuta al fatto che, nel sangue, molti ioni si attraggono tra — regolazione della pressione arteriosa: grazie alle possibili- loro e non sono liberi di esprimere il proprio potenziale tà di modificazione del volume; osmotico. — emostasi. Della pressione osmotica totale del sangue solo 25 mmHg I] sangue costituisce, con il liquido interstiziale e la linfa, (1/200) sono dovuti al suo contenuto proteico: le proteine pla- l’ambiente interno in cui sono immerse le cellule {cfr. Cap. 11). smatiche sono qmnd1 responsabili di quella parte di pressio- ne osmotica che viene definita pressione colloidosmotica od oncotica. Pur essendo poco significativa in termini numerici, Caratteristiche del sangue la pressione colloidosmotica è importante, poiché le proteine di norma non escono dal letto vascolare e rappresentano la I] volume del sangue, o volemia, espresso in litri, rappre- forza più rilevante che determina il riassorbimento di liquido senta circa il 7% (un dodicesimo) del peso totale, espresso in all’interno del vaso. chilogrammi, della massa corporea priva di grassi di un indi- Il pH del sangue è regolato entro un intervallo molto ri- viduo. Pertanto, un soggetto che pesa 70 kg avrà un volume stretto: tra 7,35 e 7,40. Esso dipende da numerose variabili: gli ematico pari a circa 5 L. La misurazione della volemia avvie- acidi e le basi fisse, le proteine e la quantità di anidride car- ne direttamente attraverso la marcatura degli eritrociti con bonica (CO,) in forma libera o combinata. Il pH è perciò infe- radioisotopi (“*Cr) oppure indirettamente mediante la deter- riore nel sangue venoso, più ricco di CO, rispetto a quello minazione del volume plasmatico con l'impiego di albumina arterioso, con variazioni minime (quelle tollerabili sono di marcata ("]) secondo la formula: circa + 0,4 gradi di pH) grazie a meccanismi regolatori molto volume plasmatico efficienti (cfr. Cap. 63). Volemia = 1 - ematocrito Un normale volume ematico è fondamentale per il mante- Plasma nimento del sistema circolatorio, dato che la sua quantità de- termina la pressione nelle vene centrali e, di conseguenza, i Il plasma è la porzione liquida del sangue. Sì ottiene dopo volumi di riempimento e di espulsione del cuore. Oltre a fini aver aggiunto un anticoagulante (per esempio, acido etilen- sperimentali e clinici, una valutazione attenta del volume diaminotetracetico o EDTA, citrato, eparina) alla provetta 42. Sangue ed emostasi 43 contenente il sangue e averlo fatto sedimentare o centrifu- — partecipazione ai meccanismi di difesa (per esempio, gare. -globuline); Il peso specifico del plasma è 1.030-1.033 (siero: 1.028- — trasporto di ormoni o funzione ormonale vera e propria. 1.032). Esso è composto da acqua (circa il 92%), proteine (6-8%), Le proteine circolanti sono di tipo anfotero, assumendo elettroliti (0,8%), lipidi (0,6%), glucidi (0,1%), altro (azoto non caratteredi acidi in ambiente basico e di basi in ambiente proteico, vitamine, aminoacidi eccetera) (0,1%). acido. Il punto isoelettrico di tuttele ine del plasmaè compreso tra 4 e 6. Pertanto, al pH fisiologico (7,35-7,4) fun- zionano da acidi deboli assumendo proprietà elettriche di PROTEINE anioni. L'elettroforesi, che è un metodo per separare le pro- Nel plasma si trovano circa 6-8 g di proteine per decilitro. teine plasmatiche, sfrutta proprio questa qualità elettrica. In Queste sono rappresentate principalmente dall’albumina, effetti, l’elettroforesi proteica si basa sul principio che le pro- dalle globuline e dal fibrinogeno. teine in ambiente alcalino sono cariche negativamente e, se l.efunmomdelleprolemendplasmasxpossonoclamlì— immesse in un campo elettrico, tendono a migrare verso il palo positivo (anodo). La mobilità elettroforetica (espressain centimetri al secondo con elettrico pari a 1 V cm”") dipende dalla somma delle cariche di superficie della protei- do attraversare la membrana dei capillari, hanno un effetto na e dalla forma e grandezza della molecola proteica. Nor- osmotica che tende a richiamare acqua dall’interstizio; malmente l’elettroforesi proteica viene effettuata a pH 8,6, - aznomlamponenellaregolanonedclpfl. dando così luogo a una migrazione anodica di tutte le protei- - contributo alla viscosità del sangue: le proteine fanno ne. Le componenti proteiche determinano una migrazione a bande, le quali corrispondono all’albumina e alle quattro fra- …del ii zioni (a,, a. B e ) delle globuline (Fig. 42.2). - funzione di substrato metabolico: le proteine circolanti L’albumina è la proteina maggiormente rappresentata nel fanno dclpooldiaminoacidinliliallasìnlesipro!eì— plasma (5-6 g dL *) (Fig. 42.3), con una massa molecolaredi caeal rodunoncd' ì 69 kDa. Numerose sono le sue funzioni: azione tampone, vei- Lefnuhd sono: colo plasmatico di alcune sostanze non idrosolubili (ioni, or- - ruolo fondamentale nella coagulazione; moni, prodotti del catabolismo), mantenimento della pressio- — trasporto di ossigeno (0,), CO., lipidi, metalli e farmaci; Figura 42.2 Elettroforesi. a, Tracciato elettroforetico esequito tramite migrazione di proteine în campo elettrico su supporto solido (acetato di cellulosa). E possibile in- dividuare almeno cinque aree di base: area albumina, area a,-globuline, area az gilobuline, area B;-8 rglobuline e area y-globuline. In questo caso sì tratta di un norma- le tracciato elettroforetico in cui le proteine hanno migrato regolarmente Senza ano- male distribuzioni. ll grafico con le curve di distribuzione deriva dalla lettura al densi- Albumina 607 55,0-68,0 tometro delle frazioni colorate con rosso Ponceau, b, Tracciato elettroforetico su ace- a, 037 01,5-05,0 tato di cellulosa che rileva la presenza di un importante addensamento in regione y Da 087 06,0-12,0 (segnalato dalla freccia rossa), compatibile con la presenza di una componente mono- clonale per produzione afinalistica e non controllata di un clone di plasmacellule se- f 109 07.0-14,0 cernenti un'unica famiglia di immunogiobuline. c, Tracciato elettroforetico che evi- Y 160 11,0-21,0 denzia una netta riduzione delle proteine migrate in regione » {freccia rossa): in questo caso sì parla di ipo-y legata alla diminuita produzione o al consumo di a Prolsine totali - 63-82 immunogiobuline (pac B. Mitanesi, M. Tani). 414 FISIOLOGIA MEDICA nitarie, hanno origine invece dal sistema reticoloendoteliale e dalle plasmacellule. Le y-globuline aumentano in genere quando si manifesta una diminuzione di albumina e fibrino- geno (aumento relativo-assoluto). Dopo un'emorragia le pro- teine circolanti si rigenerano con una dinamica diversa: pri- Antichimolripsina —> ma il fibrinogeno, poi le globuline e, per ultima, l’albumina. Cenulopiasmina —> :—_— a, macrogiobulina y — Fibrinormectinae E… IA —> Emopessina —> AE Sono una quota modesta nell’ambito dei valori fisiologici. = i Di interesse sono gli enzimi della coagulazione e alcune este- 4— Fibyinogeno. FDP rasi, tra cui la colinesterasi. igM —> ‘ ENZIMI E PATOLOGIE g0> = La presenza di vari enzimi può essere spia di diverse affe- I zioni patologiche; per esempio, i dosaggi della troponina cardiaca Îi (cTn) e dell'isoforma cardiaca della creatinfosfochinasi (CPK) sono a usati per la diagnosi di infarto del miocardio, mentre il dosaggio dell'amilasi è usato per diagnosticare lesioni pancreatiche. L) Flgun(2.3 Componenti proteiche Iindividuabili nel siero. EL Quelle maggiori sono indicate in rosso (in nero quelle minori); è riportata anche la rispettiva posizione di migrazione su tracciato elettrofocetnco(mppovtogeldnagarosno).… componente mo- Il sodio (300 mg di* corrispondente a 136-145 mEq L) nocionale; FDP DegradationProduct; PCR, protei- è l’'elemento più importante delle sostanze basiche che si tro- na C reattiva (pgc B. Milanesi, M. Tani). vano al di fuori delle cellule; è combinato con il cloro e il bi- carbonato; è importante negli equilibri idrosalino e acido- base ed è lo ione che maggiormente contribuisce alla pressio- L’a,-antitripsina migra con la frazione a, delle globuline; ne osmotica extracellulare, oltre a essere il principale respon- con la fmzìonea, migra invece l’aptoglobina. Con la frazione sabile dell’insorgenza del potenziale d’azione nelle cellule B (B, e B) tmgmno numerose la transferrina, nervose e muscolari; il suo metabolismo è regolato dagli or- alcuni fattori della coagulazione, l'eritropoietina (EPO) e moni mineralcorticoidi e, in particolare, dall’aldosterone. la renina. Con la frazione y migrano le diverse classi di im- Nel plasmala quantità di potassio è pari a 20 mg di', munoglobuline (1gG, IgE eccetera) (Tab. 42.1; cir. Fig. 42.3). corrispondente a 3,5-5 mEq L, mentre il sangue intero ne Albumina, fibrinogeno e fattori della coagulazione sono contiene una quantità circa dieci volte superiore; la sua pre- prodotti nel fegato. Globuline specifiche, come quelle immu- senza a livello intracellulare ha significato nella regolazione Tabella 42.1 Alcune protelne del plasma distinte nelle varie frazioni proteiche e loro funzioni Albumina Alburmnina Trasporta numerose sostanze Determina la pressione colloidosmotica Agisce come tampone o,qglobuline ay-antitripsina Inattivala tripsina e altri enzimi proteolitici a glicoproteina acida (od orosomucoide) Influenza la risposta immunitaria Lega sostanze lipofile come la lidocaina Lipoproteinead alta densità (HDL) Trasporta il colesterolo ("colesterolo buono”) aygiobuline a,macrogiobulina Si lega a vari enzimi prevenendo un danno ai tessuti Aptoglobina Lega l’emogiobina Ceruloplasmina Trasporta il rame B-globuline Transferrina Trasporta il ferro Lipoproteine a bassa densità (LDL) Trasporta il colesterolo ai tessuti G Intervienenella regolazione della risposta infiammatoria gA Immunoglobuline presenti nelle secrezioni Fibrinogeno Fattore della coaguiazione y-qglobuline igG Gruppo di immunogliobuline responsabyili dell'immunità a lungo termine IgM Protagonista della risposta immunitaria umorale precoce Proteina C reattiva Media ia risposta infiammatoria 42. Sangue ed emostasi 45 del volume cellulare, è un importante cofattore di molti pro- (Low-Density Lipoprotein, LDL), intermedia (Intermediate- cessi metabolici e contribuisce alla genesi del potenziale di Density Lipoprotein, IDL), alta (High-Density Lipoproteîn, riposo della membrana plasmatica; è anch 'esso regolato dagli HDL) e altissima (Very High-Density Lipoprotein, VHDL). ormoni mineralcorticoidi, ma in senso oppasto al sodio; di- Le VLDL sono di sintesi epatica e, in parte, intestinale. Le minuisce nella diarrea, nella sudorazione e nel vomito pro- LDL sono altamente ricche di colesterolo, hanno una funzio- tratto; un suo eccesso determina bradicardia, diminuzione ne di trasporto periferico del colesterolo e presentano un alto dell’inotropismo e arresto cardiaco. rischio aterogeno. Le HDL hanno un compito di immagazzi- Il cloro (365 mg dL ' corrispondente a 98-106 mEq L-!) namento di colesterolo sottraendolo al plasma (per questo interviene nell’equilibrio idrosalino, in quello acido-base e hanno un'attività antiaterogena). Le IDL sono intermedie tra nella regolazione del volume cellulare; è uno degli ioni che le LDL e le HDL; contribuiscono al trasporto di trigliceridi e maggiormente contribuisce alla pressione osmotica extracel- colesterolo dal fegato ai tessuti. lulare; importante è il suo scambio attraverso la parete degli I chilomicroni sono grosse particelle sferiche, costituite eritrociti durante la respirazione. per la quasi totalità da trigliceridi (sono responsabili del colo- Il calcio (9-10 mg dL. ' corrispondente a 4,3-5,3 mEq L, re lattescente del sangue dopo un pasto a base di grassi); sono di cui il 50% circa ionizzato cioé libero) ha un ruolo fonda- sintetizzati dalla tonaca mucosa intestinale e servono per il mentale nel processo della coagulazione e nel mantenimento trasporto di trigliceridi alimentari dall'intestino ai tessuti. della giusta eccitabilità del muscolo e del nervo; proviene Dal punto di vista della migrazione elettroforetica, i chi- dall'alimentazione e il fabbisogno giornaliero è di 400 mg, lomicroni restano all’origine, le VLDL e le IDL migrano come ma nella gravidanza e nell'allattamento sale fino a 1-1,2 g; il le proteine pre-f, le LDL come le 8, le HDL come le a e gli suo metabolismo è regolato dagli ormoni calcitonina e para- acidi grassi liberi (Non-Esterified Fatty Acid, NEFA) come tormone e dalla vitamina D. l’albumina. Nell’adulto la quantità di fosfati inorganici contenuti nel plasma è di 3-4,5 mg dL ; il metabolismo del fosforo è legato a quello del calcio e il rapporto corretto è di 1:1. GLUCIDI Nel plasma è contenuta, infine, una quantità di bicarbo- Nell’individuo sano la quantità di glucosio nel sangue nato pari a 20-24 mEq L'. (glicemia) è, a digiuno, di 80-110 mg dL !. Il dosaggio del glucosio ematico, sia a digiuno sia dopo carico di glucosio (di norma si fanno ingerire al paziente 70 g di glucosio), è un LipiDI importante elemento diagnostico per il diabete, patologia che Il plasma contiene, in media, una quota di 590 mg di * di oggi interessa fino al 5% della popolazione nei Paesi indu- lipidi così suddivisi: trigliceridi 40-170 mg dL-', fosfolipidi strializzati. 130-280 mg dL !, colesterolo 140-200 mg di. ' e acidi grassi liberi 5-15 mg dL”'. Il colesterolo si trova nel plasma per il 30% libero e per il Azoto 70% esterificato. La sua quota tende ad aumentare con l’età in Ammonta a circa 10-25 mg dL ' ed è l’azoto non proteico dipendenza dai processi di sintesi epatica, piuttosto che da presente in sostanze quali urea, acido urico, creatinina, am- fattori nutrizionali. La nutrizione è in grado, però, di far ab- moniaca e aminoacidi. È suscettibile di modificazioni con bassare il tasso ematico di colesterolo sostituendo parte degli una dieta a base di carne. Aumenta nelle affezioni renali acidi grassi saturi dei cibi (palmitico, miristico, laurico) con acidi monoinsaturi o polinsaturi (linoleico, linolenico, ara- chidonico). Globuli rossi Colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi sono normalmente legati a particolari proteine (apolipoproteine) a formare mo- Detti anche eritrociti o emazie (Tab. 42.2), sono cellule lecole complesse (lipoproteine); in base alla loro densità sì prive di nucleo e altri elementi citoplasmatici (mitocondri, possono distinguere chilomicroni e lipoproteine a densità ribosomi) con una caratteristica struttura a lente biconcava, bassissima (Very Low-Density Lipoprotein, VLDL), bassa mantenuta da un citoscheletro complesso costituito da fila- Tabella 42.2 Dimensioni, caratteristiche morfologiche e vita media del globuli rossi Globukli rossi 7 um di diametro Forma a disco biconcavo, che favorisce una più rapida 105-120 2 um di spessore diffusione dei gas, dato il maggiore rapporto 125-130 urr? di superfide superficie/volumne rispetto a una forma sferica (650 urm in 1 urm® di sangue e 3.000 rr° Privi di muscleo nei 5 L di sanque dell'organismo)  FISIOLOGIA MEDICA Questo enzima ha una spiccata capacità catalitica (fino a 10* reazioni al secondo) e la sua attività è pH-dipendente. Resistenza globulare. Per resistenza globulare s'intende la capaci- tà intrinseca dei globuli rossi di resistere all’emolisi in soluzioni ipoto- niche. Se gli eritrociti vengono posti in soluzioni ipotoniche, essi ten- dono ad arricchirsi d’acqua e a rigonfiarsi. Dopo un valore soglia - che dipende dalla resistenza giobulare di ogni eritrocito — la membrana va incontro a rottura con fuoriuscita di emoglobina in soluzione. Tale fenomeno di emolisi osmotica dà origine a figure cellulari peculiari rilevabili al microscopio ottico, i ghost (fantasmi}) od ombre eritroci- tarie Essendo gli eritrociti privi di nucleo, essì non possono provve- dere alle elementari funzioni di “restauro” cellulare, pertanto invec- chiano senza mai rinnovare le proprie strutture, fino a essere rimossi dal circolo dopo circa centoventi giorni. Nel sangue circolante si trove- rà, quindi, una popolazione di globuli rossi a vari stadi di invecchia- mento, con una diversa resistenza globulare. A valori asmotici di una soluzione di NaCil a concentrazioni dello 0,48% (iposmotica; una solt- zione isotonica è allo 0,95%), gli eritrociti più labili e vecchi tendono ad andare incontro a emolisi (resistenza minima). A valori dî concen- ComplessoAh G&colorina A GikcolorinaC trazione dello 0,30%, tutti gli eritrociti prelevati da sangue normale Figura 42.4 Interazioni della membrana plasmatica con l vanno irrimediabilmente incontro a emolisi (resistenza massima). citoscheletro sottomembranario nel globuli rossi. Le proteine Esistono condizioni patologiche in cui la scarsa resistenza globulare integrali di membrana formano ponti che collegano la membrana anche a valori osmotici fisiologici dà origine a particolari figure sferi- piasmatica al sistemna di biocco delle proteine che comprende il che, gli sferociti. Inoltre, alcune sostanze tossiche estrinsecano la pro- citoscheletro sottocorticale. pria azione riducendo la resistenza di membrana e agendo direttamente sti lipidi costitutivi della mernbrana tica eritrocitaria. Tra questi si può citare il veleno emolitico di alcuni serpenti dotato di lecitinasi. menti ancorati a proteine transmembrana (glicoforina e pro- Metabolismo eritrocitario. Per mantenere i fondamentali processi teine banda 3) (Fig. 42.4). Questa forma tipica offre un rap- metabolici nell’arco dei suoi centoventi giorni di vita, il globulo rosso porto superficie-volume molto maggiore di quello di una necessita di una fonte d'energia. Nonostante il legame. il trasporto e la cellula sferica, rendendo massima l’area per la diffusione dei liberazione di ossigeno non richiedano una spesa energetica importante, gas. Il legame fra citoscheletro e membrana plasmatica serve un supporto è necessario per altre funzioni come il mantenimentodel anche per proteggere la membrana dei globuli rossi dagli ferro in forma ridotta (ferroso, Fe**), la regolazionedei gradienti elettro- stress meccanici che subisce mentre essi attraversano vasi litici, il mantenimento in forma ridotta dei gruppi sulfidrilici degli enzi- sanguigni ristretti e valvole cardiache. mi eritrocitari, dell’emoglobina e delle membrane e la conservazione della forma biconcava, indispensabile per ampliare la superficie di scam- Nella donna sono circa 4.800.000 mm*, nell’uomo bio. Alcuni enzimi sono necessari alle vie metaboliche dell'eritrocito, 5.500.000 mm” e misurano 7 um di diametro, dimensione considerato che esso è privo di nucieo e che RNA scompare entro uno- analoga a quella dei più piccoli capillari del microcircolo, nel due giorni dalla loro maturazione;essì risalgono alla sintesi proteica av- passare attraverso i quali gli eritrociti si impilano e si defor- ventita durante gli stadi di maturazione midollare o allo stadio reticolo- mano. Îl loro volume medio è di circa 80-100 um” (Mean Cor- citario. Il 90% dell’adenosin trifosfato (ATP) prodotto all’interno del puscular Volume, MCV). globulo rosso deriva dal substrato glucidico (glicolisi anaerobica). La via L’assenza di nucleo non permette sintesi proteica ex movo. glicolitica anaerobica porta alla e di lattato e piruvato. 1l gua- Dopo circa centoventi giorni il globulo rosso va incontro a dagno netto è di due moli di ATP per ogni mole di glucosio catabolizzata. demolizione da parte del sistema reticoloendoteliale preva- Reticolociti. 1 reticolociti sono giobuli rossi di nuova formazione lentemente splancnico (c{r. Paragrafo Emocateresi). contenenti ancora mitocondri e residui di sostanza basofila di natura La mancanza di mitocondri rende i globuli rossi incapaci ribosomiale. 1l numero di reticolociti nel sangue periferico è un indice di glicolisi aerobica e decisamente poco efficienti nella pro- di valutazione dell’attività eritropoietica midollare. 1 reticolociti rap- duzione energetica. Îl metabolismo anaerobico li rende però presentano circa lo 0,5-1,5% dei globuli rossi nel sangue venoso nor- male. Il loro conteggio può essere di grande ausilio nell’impostazione adeguati alla funzione di trasporto dell’ossigeno che essi Lra- diagnostico-terapeutica: una percentuale inferiore allo 0,5% è indice sferiscono senza consumare. di un rallentamento nell’emopoiesi; viceversa un conteggio superiore Il citoplasma del globulo rosso contiene l'enzima anidrasi all’1,5% indica un incremento nella funzione emopoietica. carbonica (Carbonic Anhydrase, CA), che determina la rapi- da conversione di CO, e acqua (H,O) in acido carbonico (H.,CO,) e la seguente dissociazione di questo in ione idroge- Gruppo sanguigno e fattore Rh no (H*) e ione bicarbonato (HCO;) secondo la reazione: | gruppi sanguigni rappresentano diversi lipi di sangue distinti in base alla presenza o meno, sul globulo rosso, di COZ—HJO‘——\- H1COJ#H°“’HCO3 determinate sostanze dette antigeni e di determinate agglu- 42. Sangue ed emostasi 47 Mascela di piasma lipo 0 c e giobuli rassi lipo A Figura 42.5 Gruppo sanguigno e fattore Rh. a, Antigeni e anticorpi presenti nel sangue di gruppo sanquigno O, A_ B o AB. b, Reazioni gravi e a volte letali possono verificarsi in seguito a trasfusioni di sangque diverso da quello del ricevente. Queste reazioni sono il risultato dell'agglutinazione dei globuli rossi del donatore causata dagli anticorpi presenti nel sangue del ricevente {gli anticorpi del sangue del do- natore hanno generalmente poche conseguenze essendo diluiti nel sangue del ricevente). Le reazioni alle trasfusioni possono essere dimo- strate anche in provetta. l plasma del sangue in cui avvengono l'aggiutinazione e la precipitazione ha anticorpi naturali contro il sangue del donatore {cì. Individui con sanque di gruppo 0, i cui globuli rossi non hanno né l’antigene A, né l'antigene B si dicono donatori universali, mentre individui con sanqgue AB {né anticorpi A, né anticorpi B nel plasma) si dicono riceventi universali. In realtà per attribuire tali caratte- ristiche è necessario valutare anche altri fattori (antigeni) che caratterizzano il sangue di ogni individuo (per esempio, îl fattore Rh). tinine plasmatiche. Le agglutinine sono anticorpi capaci di Nel 1941 Landsteiner e A. Wiener (1907-1976) misero in distruggere iîn vitro e in vivo i globuli rossi contenenti antige- evidenza nei globuli rossi di una scimmia macaco reso e, suc- 3i di gruppo diverso tramite una reazione di aggregazione cessivamente, in quelli umani, un nuovo antigene, che chia- tta agglutinazione. marono fattore Rh (che in realtà consta di tre distinte frazioni: I primi gruppi sanguigni identificati sono quelli del siste- Rh0, Rh”, Rh”), capace di determinare la comparsa di aggluti- ma noto come sistema ABQ (A, B, Zero). Nel 1900 K_ Land- nine specifiche nel sangue di altri individui. Come per gli an- steiner (18268-1943) dimostrò che i globuli rossi umani con- tigeni del sistema ARBO, la presenza o l’assenza del fattore Rh è tengono due antigeni che indicò con A e B. Più precisamente, ereditaria e in basea essa la popolazione viene suddivisa in due ciascun globulo rosso può contenere l'antigene A (gruppo A), gruppi: Rh‘, in cui l’antigene è presente, e Rh, in cui manca. quello B (gruppo B), entrambi gli antigeni (gruppo AB) o nessuno dei due (chiamato per questo gruppo Zero); inoltre, il plasma sanguigno degli individui di gruppo A contiene l’ag- FATTORE RH glutinina 6 (anti-B) capace di distruggere i globuli rossi del \ Il fattore Rh ha importanti riflessi in medicina. Un feto sangue dei gruppi B e AB, il plasma di quelli di gruppo B Rh+ avente madre Rh- e padre Rh- provoca neil sanque della madre contiene l’agglutinina a (anti-A) capace di distruggere i glo- la comparsa di anticorpi capaci di aggiutinare i giobuli rossi Rh*. Sì buli rossi dei gruppi A e AB, mentre nel sangue degli indivi- pariadi incompatibilità materno-fetale che si verifica in genereal dui del gruppo 0 sono presenti entrambe le agglutinine e in secondo parto o nei successivi. Questa incompatibilità provoca la mailattita emoltitica del neonato, che in passato aveva gravissime quello del gruppo AB nessuna. Ciò ha enorme importanza conseguenze. nella pratica della trasfusione: il ricevente non deve avere an- In caso di eventuale trasfusione sanguigna, la compatibilità ticorpi rivolti contro i globuli rossi del donatore poiché, se ciò del fattore Rh segue un andamento analogo a quello del sistema si verificasse, la salute e in alcuni casi anche la vita stessa del ABO, poiché iîl ricevente non deve sviluppare anticorpi contro il ricevente sarebbero in pericolo (Fig. 42.5). donatore. u 48 FISIOLOGIA MEDICA Emopoiesi Un ruolo di regolazione dell'attività emopoietica è svolto anche dagli interferoni (IFN) a, B e , molecole dotate di I] termine “emopoiesi” (dal greco aiua, haima, che signi- un'ampia gamma di effetti biologici. Infine i fattori di necro- fica “sangue”, e n01è0, poiesis, che significa “creare”) indica sì tumorale a e B (Tumor Necrosis Factor, TNFa e TNFB) la produzione degli elementi corpuscolati del sangue. interferiscono nell’emopoiesi, il primo inibendola, il secondo Il processo emopoietico inizia precocemente durante lo svi- stimolando i linfociti B. luppo embrionale e continua per tutto il corso della vita. Verso la terza settimana, alcune cellule del sacco vitellino si diffe- renziano per generare il rivestimento endoteliale dei vasi o gli ERITROPOIESI elementi corpuscolati del sangue. Nel corso dello sviluppo L'eritropoiesi è la formazione dei globuli rossi a partire dal- embrionale la produzione degli elementi corpuscolati passa le cellule staminali totipotenti. Il midollo osseo dell’adulto dal sacco vitellino al fegato, alla milza, ai linfonodi e al mido}- produce ogni giorno circa 230 miliardi di globuli rossi (il nu- lo osseo. Alla nascita il fegato e la milza perdono la loro capa- memtolaledcxglobuh rossi in un individuo sano è di circa cità emopotetica, che continua all’interno di tutte le ossa fino 20.000 miliardi) e, in caso di necessità, può aumentare questa all’età di cinque anni circa. Nel successivo periodo di sviluppo produzione fino a sei volte. le regioni attive del midollo diminuiscono e sala il midollo Molte sostanze sono necessarie alla produzione degli eri- osseo delle ossa piatte (sterno, vertebre, coste, ossa della pelvi) trociti: nella tabella 42.3 sono indicate quelle più importanti e quello del tratto prossimale dell'’omero e del femore produ- e il loro utilizzo. cono elementi corpuscolati. Il midollo osseo attivo mantiene il colore rosso (midollo rosso) per la presenza di emoglobina; Emoglobina il midollo inattivo è invece giallo (midollo giallo) per la dif- fusa infiltrazione di tessuto adiposo. Nelle regioni emopoieti- Il 90% del peso secco di ogni globulo rosso è rappresentato che del midollo osseo, circa il 25% delle cellule in maturazione da una molecola chiamata emoglobina, che media il trasporto danno origine a globuli rossi, mentre il restante 75% è orien- dei gas respiratori nel sangue (cfr. Cap. 50). L’inadeguato con- tato alla formazione di globuli bianchi. La durata della vita tenuto di questa proteina porta a una condizione patologica della maggior parte dei globuli bianchi è, infatti, considere- definita anemia. volmente più corta (da ore a giorni) rispetto a quella dei glo- buli rossi (circa quattro mesi) e necessitano, pertanto, di una maggiore produzione midollare. In alcune situazioni patolo- Tabelia 42.3 Sostanze necessarie alla produzione giche, anche nell'adulto, il fegato, la milza e le regioni inattive del globull rossi e loro funzione (midollo giallo) sono in grado di riprendere l'emopoiesi. I primi stadi dell'emopoiesi risentono del controllo da parte di una serie di fattori di crescita, le cosiddette citochi- Lipidi Colesteroloe fosfolipidi- incorporati nella membrana ne, sintetizzate e secrete da svariate cellule midollari, stroma- li e del sistema immunitario, che regolano, in un complesso Proteine Catalisi dei fenomeni metabolici- incorporate nella mermbrana sistema di c ione, la differenziazione e la proliferazio- ne delle cellule progenitrici. Tali sostanze sono molecole pep- Ferro Legarne con ossigeno; incorporato nell’emogliobina tidiche che agiscono in genere vicino al sito di secrezione. La Aminoacddi Sintesi dell'emogliobina e di altre proteine nomenclatura corrente identifica alcuni di questi fattori con la sigla CSF (Colony-Stimulating Factor, fattore stimolante le Citochine Eritropoietina (EPO} fattore di crescita della linea eritroide colonie) e li distingue aggiungendo il suffisso relativo al tipo CSF-E: fattore stimolante la colbonia eritroide di progenitore prevalentemente sensibile all’azione della so- Vitamina B, Produzione di 2-desossiribonucdieotidi stanza stessa, Come, per esempio, il CSF-E, in grado di stimo- o fattore estrinseco e aminocadidi essenziali per la sintesi lare le colonie eritroidi. Altre due citochine intervengono nel- antiperricioso di DNA e stimolazione del processo la differenziazione: l'eritropoietina (EPO), in quella eritroi- di maturazione de, e la trombopoietina (o mpl ligund) nella differenziazione Fattore intrinseco Assorbimento della vitamina B,, e maturazione dei progenitori piastrinici. antipernicioso {imucopolisaccande Sempre nell’ambito delle citochine, un gruppo di sostanze prodotto che svolge un ruolo importante in diversi stati differenziativi dallo stornaco) emopoietici è rappresentato dal sistema delle interleuchine Piridossina Aumento della velocità della mitosi cellulare (inter significa “tra” e leuko “bianco”: si tratta di sostanze li- Rame Catalisi della formazione dell’emogiobina berate dai globuli bianchi che agiscono sui globuli bianchi Cobalto Facilitazione della sintesi dell'emoglobina stessi). Queste molecole (IL1-IL24), attualmente ben caratte- rizzate dal punto di vista biochimico, sono sintetizzate prin- Acido folico Produzione di purine e aminoacidi essenziali {vitamina B,} perla sintesi di DNA cipalmente da cellule del sistema immunitario. 42. Sangue ed emostasi 40 fetale. L’emoglobina fetale (HbF) differisce da HbA alla delezionedi uno o più geni per la catena a, e una B-talassaemia, (forma prevalente nell’adulto. formata da due catene a e due catene B) conseguente alla totale (f-thalassaemia maior o malattia di per la presenza di due catene y in luogo delle due catene B. HbF ha una Cooley) o parziale (f-thalassaemia minor, anemia mediterranea maggiore affinità per l’ossigeno rispetto ad HbA in quanto lega in ma- o microcitemia) soppressione della sintesi delle catene B per muta- niera meno avida il 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Questa minore af- zioni del gene corrispondente. finità favorisce il trasferimento dell’ossigeno dalla circolazione mater- L’emogliobina glicosilata o glicata (HbAlc) è una forma di na a quella fetale. emoqglobina prodotta da una reazione non enzimatica con il glu- cosio plasmatico; pertanto i valori di HbAlc permettono di sapere W sa la glicemia ha superato | livelli critici nelle persone affette da diabete o a rischio di diventario. L'HbAlIc si forma, infatti, quando " l geni che codificano per le catene proteiche dell'emo- nei sangue si accumula troppo giucosio, attraverso un processo globina mostrano piccole differenze all’interno delle diverse po- che sì chiama glicositazione {o glicazione): una molecola di gluco- polazioni umane (polimorfismo), così la sequenza degli aminoacidi sio si lega all'emogiobina contenuta nei globuli rossi, in maniera dell'emogiobinaè lievernente diversa da persona a persona. Nella proporzionale alla glicemia. | valori di HbAlc rispecchiano le con- maggior parte dei casi queste variazioni non incidono sulfa funzio- centrazioni medie di glucosio nel sanquae, in un lungo periodo (dr- ne della proteina e spesso non si notano. D'altra parte, in alcuni ca i tre mesi precedenti); la glicosilazione alta dell'emogliobina è casi, gli aminoacidi mutati producono grandi variazioni strutturali stata associata a malattie cardiovascolari, nefropatie e diabete; {mutazioni). Un tipico esempio è quello dell'anemia falciforme, l’HbAlc risulta meno efficace rispetto all'emogiobina normale per dove l'acido giutammico6 nella catena 8 è sostituitoda una valina quanto riguarda il trasporto dell'ossigeno. Inoltre, la glicosilazione (Sickie Cell Hemoglobin, HbS). Questa mutazione permette alle mo- dell'emogiobina è una delle principali cause di danno agli organi lecole di emogliobina deossigenata di ancorarsi l'una all’altra, pro- nei corso della malattia diabetica. 3 ducendo fibra rigide di emogiobina all‘interno dei giobuli rossi. Ciò porta alla deformazione a forma di C o0 a faice dei globuli rossi Ferro (drepanoditi). Le cellule deformate sono fragili e spesso si rompo- no portandoa perditadi emoglobina e determinando la condizio- Il ferro è essenziale per il trasportao dell’assigeno nell'emo- ne patologica di anemia. globina. In una persona adulta il ferro è presente nell'organi- Altre circostanze che portano a emoglobine difettose derivano smo in una quantità che varia da 3 a 5 g, distribuita sotto da un errore nella produzione delle proteine a e B. La struttura forma di ferro emoglobinico (65%), ferro mioglobinico (3,5%), dell’emogliobina richiede un'uguale produzione di entrambe le proteine. Se una di queste manca o è prodotta in quantità minore ferro di deposito, ovvero ferritina ed emosiderina (27%), ferro si produce una condizione chiamata talassemia, in cui, quindì, di trasporto, ovvero transferrina (0,1%) e ferro tessutale (0,2%) esistono alterazioni genetiche che interferiscono sulla quantità (cfr. Riquadro Bilancio omeostatico dei livelli marziali e Ri- delle catene. Sì conoscono un’a-talassemia, anemia conseguente quadro Indici biochimici del ferro nell'organismo). Una peculiarità nel bilancio omeostatico dei livelli marziali bito) in un organismo in cui le riserve marziali sono adeguate consiste nella mancanza di meccanismi di regolazione dell'e- o saturate, esistono meccanismi di feedback in grado di inibir- screzione di ferro. Esso, infatti, viene eliminato con le feci, le ne l'assorbimento. Tra questi gioca un ruolo determinante la urinee il sudore per quote costanti che si attestano, rispettiva- protelna IRP (/ron Regulatory Protein) che in stati di carenza di mente, intorno a 04 mqg, 0,1 mq, 0,5 mqg a} giorno. inoltre, nella ferro inibisce la traduzione di proteine comae la ferritina. Que- donna in età fertile le perdite assocdiate a un normale flusso me- sta regolazione vale per tutti i tipi cellulari, ma assume parti- struaie sono di circa 20 mqg, mentre il costo di una gravidanza è colare importanza a livello dell'enterocito, sede limitante nei motlto elevato, calcolando che al feto vengono ceduti in media processi omeostatici del metabolismo marziale. A livello inte- 300 mqg di ferro, cui vanno aggiunti altri 80 mag per l'espulsione stinale, quindi, una carenza di ferro dell'organismo tende a Îi- della placenta e 100-200 mao per l’emorragia da parto. Oltre a mitare la sintesi delle catene dell'apoferritina. Al contrario, queste perdite bisogna calcolare il contenuto di ferro del latte condizioni di eccesso di ferro tendono a promuoverne la sin- durante il perijodo dell'allattamento (cdirca 150 mq in sei mesi, ai tesi e a ridurre quella del trasportatore degli ioni metailici bi- quali bisogna sottrarre la quota risparmiata per i mancati cichi valenti di tipo 1 (Divalent Metal Transporter 1, DMT1). Gfi ente- mestruali con un bilancio negativo di circa 700 mg durantela rociti si infarciscono così di ferritina fino a che non desquamea- gravidanza e lo svezzamento). no nel lume intestinale determinando da un lato la riduzione Tomrnando alle condizioni fisiologiche il metabolismo del ferro dei processi di assorbimento e dall'altro l'incremento delle va incontro ogni giorno a perdite stimate in media intorno a 1,5 perdite marziali. mq al giorno neilla donna e 1 mqg al giorno nell'uomo. Dunque, Recentemente è stata scoperta una proteina di origine epa- l'assorbimento del ferro deve provvedere al mantenimento di un tica, l'epcidina (cfr. Riquadro indici biochimici del ferro nell’or- fine aquilibrio dinamico, considerando che non esiste alcun mec- ganismo) che sembra contribuire, insieme ad attri fattori come canismo omeostatico in grado di incrementarne la clearance. la ferroportina 1, il recettore 2 della transferrina (TfR2), l'emoju- In caso di eccessiva introduzionedi ferro con la dieta (valo- velina (HMJ) e il gene dell'emocromatosi ereditaria classica ri normali 11-15 mqg dei quali solo il 10% viene di norma assor- (HFE), alla regolazione dei depositi di ferro.  FISIOLOGIA MEDICA INDICI BIOCHIMICI DEL FERRO NELL'ORGANISMO Gli indici biochimici utili per indagare l'omeostasi del ferro ferro dall’intestino e di limitare la sua esportazione dagli ente- nell'organismo sono principalmente tre: la sideremia, la percen- rociti e dai macrofagi nel sangue. HAMP (Hepcidin AntiMicrobial tuale di saturazione della transferrina e la ferritinemia. Peptide) è il gene che codifica questa proteina; mutazioni di La sideremia indica la quantità di ferro circolante, prevalen- questo gene o di altri a esso correlati (per esempio, HFE) sono temente legato alla tranferrina. Per calcolare questo valore, il alla base dell'emocromatosi ereditaria (Hereditary Hemochroma- ferro viene dissociato dall'apotransferrina. La transferrina, in tosìs, HH}. A oggi non sembra necessario né utile misurare condizioni normali, è saturata per circa il 30%. Questa quota l’epcidina nel sanque per diagnosticare la forma classica di legata rappresenta la sideremia. emocromatosi (HFE correlata). La ferritina e la saturazione della La transferrinemia indica la quantità di transferrina dirco- transferrina sono ancora i migliori strumenti per sospettare la lante. L’apotransferrina possiede due siti di legame per il ferro e forma più comune di questa malattia. Misurare l’'epcidina po- può quindi trovarsi in diversi gradi di saturazione. La capacità trebbe invece aiutare a classificare | casi complicati di sovracca- totale della transferrina di legare il ferro {Total Iron-Binding rico di ferro non attribuibile alle mutazioni del gene HFE o altre Capacity, TIBC) deriva dal calcolo(1 mg di transferrina lega 1,25 patologie con alterazioni del ferro (per esempio, anemieì. In uQ di ferro}: laboratorio è in corso la messa a punto di una misurazione ac- curata dell’epcidina sia nel sanque sia nelle urine. Lo studio TIBC (ug dL) = transferrina (mg dLi-:') x 1,25 delle funzioni dell'epcidina a dell'utilizzazione del suo dosag- gio ematico e urinario resta attualmente un importante argo- La capacdità non saturata di legare il ferro (Unsaturated lron- mento di ricerca fisiologica e clinica. Binding Capacity, UIBC) è misurabile con ferro radioattivo o con UIBC + sideremia = TIBC {transferrina) ll rapporto sideremia/TIBC corrisponde alla quota relativa di transferrina saturata con ferro (quoziente di saturazione: 0,20- 0 45. pari a circa il 30%). La ferritina è la forma di deposito tessutale del ferro e mo- deste quantità di ferritina sono dosabili nel siero: in condizioni fisiologiche il rapporto ferritina sierica/depositi tessutali di ferro è costante{1 ug L di ferritina sierica corrisponde a 10 mqg di TIBC {ug dL'') ferro depositato). Il ferro viene depositato come ferritina ed emosiderina nel sisterna reticoloendoteliale. La maggior parte del ferro dei depositi è presente sotto forma di ferritina, ma, a mano a mano che il sovraccarico marziale aumenta, compare una proporzione notevole di emosiderina, che rappresenta un prodotto catabolico della ferritina. Nei 2000 è stato individuato un peptide antimicrobico pro- dotto dal fegato, che ha un ruolo chiave nella regolazione dell’assorbimento del ferro: l'ormone epcidina (da hepcidin, hepatic bactericidal protein}. Sebbene possa risultare difficile capire come una proteina antimicrobica possa avere un ruolo nell'assorbimento del ferro, bisogna considerare che i batteri per il loro sviluppo necessitano di ferro, per cui l'abbondanza di questo elemento nell’organismo favorisce la loro proliferazio- ni patologiche. TIBC_ capacita totale di legare il ferro; VIBC, capadtaà ne. L’epcidina agisce diminuendo la disponibilità di ferro circo- non saturata di legare il ferro {modificata da D.1 Kasper et al., Harri- lante; per fare questo è in gradodi regolare l’assorbimentodi son's principles of internai medicine McGraw-Hill Professional 2004). Il ferro viene assorbito prevalentemente a livello duodena- diminuito assorbimento di ferro in soggetti sottoposti a ga- le e nel primo tratto del digiuno. Può essere assorbito sia in stroresezione o che soffrono di adloridria. forma eminica (ferro ferroso, Fe'*), legato all'emoglobina o alla mioglobina, sia in forma ionica solubile (ferro ferrico, Eritropoietina Fe*). L’ambiente acido gastrico concorre al mantenimento del ferro in forma ionica; ciò previene la precipitazione del Leritropoietina (EPO) è una sostanza che stimola la produ- ferro in forma di idrossido ferrico insolubile. Il pH acido fa- zione dei globuli rossi e quindi l’immissione di una maggiore vorisce, inoltre, la reazione di riduzione da Fe** a Fe**, forma quantità di emoglobina in circolo per un aumentato Lrasporto nella quale lo ione è più facilmente assorbibile. Ciò spiega il di ossigeno. Le fondamentali funzioni svolte dagli eritrociti 42. Sangue ed emostasi 51 pfihe.hàflo. viL -- — C, folati Approevigionamento. proteine., ferro, vil B, B, C. totati Figura 42.6 Omeostasi dei giobuli rossi e dell’'emoglobina necessilano di una fine regolazione omeostatica per la loro za la sintesi della bilirubina. Per la catalisi di ogni molecola di produzione, che è regolata fondamentalmente dall’ossigena- eme siì forma una molecola di monossido di carbonio (Fig. zione dei tessuti. Pertanto, ogni condizione patologica (emor- 42.7). Per la trattazione del metabolismo della bilirubina si ragia, anemia, ridotta funzionalità polmonare eccetera) o veda anche il capitolo 56. parafisiologica (alta montagna, lavoro muscolare) che deter- mini una riduzione dei livelli di assigeno nei tessuti (ipossia) funge da innesco per l'incremento nella produzione di globu- li rossi. L'ipossia stimola la produzione di un fattore di tra- scrizione denominato fattore inducibile in ipossia 1 (Hypoxia- Inducible Factor 1, HIF1) che attiva il gene specifico determi- nando un aumento della sintesi di EPO. L’EPO è prodotta principalmente a livello renale e, in piccola quantità (10%), anche epatico. Se entrambi i reni vengono rimossi, la produ- zione epatica di EPO non è sufficiente a mantenere un nume- ro adeguato di globuli rossi circolanti. Emocateresi Al termine del loro ciclo vitale tutte le componenti della parte corpuscolata del sangue vengono captate dalle cellule del sistema reticoloendoteliale della milza e del fegato, dove sono jagocitate dai macrofagi. Particolare attenzione viene posta al catabolismo dei globuli rossi, che, dopo centoventi giorni dal- la loro produzione, vanno incontro a progressiva emolisi. Molti componenti dell'emoglobina sono riciclati (Fig. 42.6). Gli aminoacidi delle catene proteiche, per esempio, sono uti- lizzati per sintetizzare nuove proteine. L'eme viene catabolizzato dall'enzima eme ossigenasi (He- me-Oxygenase, HO) di cui esistono tre isoforme: HOI induci- bile, HO2 costitutiva e HO3, di recente identificazione e per questo poco conosciuta. La reazione necessita di tre molecole di ossigeno per mole di eme degradato e la disponibilità di NADPH-citocromo c-reduttasi microsomiale: l’eme subisce l’apertura dell’anello pirrolico in corrispondenza del ponte a-metilico centrale con formazione di un tetrapirrolo centra- Figura 42.7 Catabolismo dell’eme La maggior parte dell’eme le legato a Fe"* (biliverdina-Fe**); da questo, dopo il distacco deriva dalla demolizione dei globuli rossi invecchiati, ma una parte dell’Fe** che viene riutilizzato, si ha la formazione di biliver- proviene dai citocromi e da altre proteine contenenti eme. CO, dina, substrato dell’enzima biliverdina reduttasi, che cataliz- monossido di carbonio. 52 FISIOLOGIA MEDICA Globuli bianchi FUNZIONI Detti anche leucociti, sono incaricati della difesa dell’organi- 1 globuli bianchi fanno parte di un complesso sistema di smo. Si dividono in due categorie: granulociti e cellule linfoidi. cellule cui è affidato il compito di difendere l’organismo dalle Il termine di granulociti è dovuto alla presenza nel loro aggressioni dei germi patogeni e dalle tossine da essi prodot- citoplasma di granuli; questi sono differenti nei vari tipi di te e di eliminare dai tessuti o dal circolo sostanze estranee cellule e aiutano a distinguerle in quanto possiedono una dif- all'organismo o residui di cellule morte. Questa funzione si ferente affinità verso i coloranti neutri, acidi o basici. ] granu- attua soprattutto grazie a specifiche capacità di granulociti lociti, infatti, si distinguono in neutrofili, eosinofili (0 acidofi- neutrofili, linfociti e monociti come la motilità ameboide, la li) e basofili. fagocitosi e la produzione di anticorpi. Le cellule linfoidi si suddividono in linfociti e monociti; La motilità ameboide (20-30 um min *) consente ai leu- poiché appaiono prive di granuli si definiscono anche agra- cociti di uscire dai capillari sanguigni e migrare nei tessuti nulociti. ove necessita la loro opera offensiva. Questa è una caratteri- Nel sangue i globuli bianchi sono assai meno numerosi stica particolarmente sviluppata nei neutrofili, associata alla dei globuli rassi: la loro densità è di 4.000-8.000 mm”. In presenza di microtubuli citoplasmatici. La motilità ameboide permette ai leucociti di passare tra una cellula e l’altra dell’en- le dei globuli bianchi. Maggiore importanza ha, invece, dotelio capillare (diapedèsi) e di migrare attraverso i tessuti quella che viene definita la conta differenziata dei globuli per raggiungere il focolaio infettivo. Tale migrazione è indot- bianchi o formula leucocitaria. In condizioni fisiologiche i ta da particolari sostanze aventi carattere di messaggeri loca- granulociti neutrofili hanno valori percentuali compresi tra il li (sostanze endogene, tossine batteriche, sostanze derivanti 60 e il 70% rispettoal totale dei globuli bianchi, i linfociti tra dalla distruzione cellulare o da reazioni immunitarie eccete- il 20 e il 40%, i monociti tra1’1 e il 6%, i granulociti eosinofi- ra) e capaci di attrarre i leucociti attraverso un meccanismo li tra l’1 e il 5% e i granulociti basofili, che sono i meno rap- che prende il nome di chemiotassi (positiva). Le sostanze presentati, tra lo 0 e l'1% (Tab. 42.4). chemiotattiche agiscono a distanza anche di 100 um. Tabella 42.4 Tipologie, quantità, dimensioni, caratteristiche morfologiche, vita media e funzioni del gilobuli blanchi Quantità (% sul totale eneanza Morfologia e Funzioni dei qglobuli bianchi) ‘ 60-70% 12-15 um Nucleo multilobato Da ore Fagocitosi e lisi dei parassiti abbondante a 3 giorni (virus e batteri}- detti anche e ricco di granuli microfagi Produzione di sostanze antibiotiche (per esempio lisozima} 1-5% 10-12 um Nudeo generalmente 10-12 Difesa da vermi parassiti b#lobato con citoplasma giorni Sinergia con mastociti e basofili riccodi granuli eosinofili Modulazionedi nisposte 0-1% I-4 um Nucteo a forma di S Da ore Liberazione di eparina, istamina irregolare a 3 giorni Ruolo nella difesa da parassiti Granuli relativamente Contributo alle risposte allergiche grandi Linfocito: 20-40% 6-9 um Nucleo monolobato Da giorni immunità umorale linfociti B e T Scarso citoplasma ad anni e cellulo-mediata '( K) Monocita 1-6% 12-17 um Nudieo reniforme Alcuni Precursori dei fagocditi Abbondante citoplasma imesi mononucleati (cellule di Kupffer del fegato, macrofagi alveolari eccetera) { Immagini tratte da D. Zucker-Frankiin, CE Grossi, eds. Attas of blood cells. Function and pathology, Edi Ermes 2003. 42. Sangue ed emostasi 53 Grazie alla fagocitosi l'elemento estraneo è inglobato nel sma, in posizione generalmente laterale (cfr. Tab. 42.4). Se- citoplasma dei globuli bianchi e distrutto con un processo di condo la quantità di citoplasma presente, i linfociti sì distin- digestione enzimatica; la capacità fagocitaria, particolarmen- guono in piccoli, medi e grandi. te sviluppata nei neutrofili, è favorita da caratteristiche mec- I linfociti sono cellule che, oltre a essere presenti nel san- caniche ed elettriche delle particelle fagocitabili, ma soprat- gue, popolano gli organi e i tessuti linfoidi, nonché la linfa tutto dall'azione preliminare sui corpi batterici da parte di che circola nei vasi linfatici. Gli organi linfoidi comprendono particolari anticorpi, le opsonine, che si producono nel corso il timo, il midollo osseo, la milza, i linfonodi, le tonsille pala- di alcune reazioni immunitarie (opsonizzazione). tine, le placche di Peyer e il tessuto linfoide dei tratti respira- La capacità di produrre anticorpi, sostanze in grado di torio e digerente. La maggior parte dei linfociti circolanti nel combinarsi e rendere innocue le particelle estranee (per sangue si trova allo stato di riposo. I linfociti degli organi e esempio, le tossine batteriche), è esclusiva dei linfociti. dei tessuti linfoidi possono, invece, essere attivati in varia mi- sura a seguito di una stimolazione antigenica Sono i componenti principali del sistema immunitario che GRANULOCITI costituisce una difesa contro l’attacco di microrganismi pato- I neutrofili {cfr. Tab. 42.4) sono i leucociti più comuni. Il geni quali virus, batteri, funghi e protisti. La maggior parite nome deriva dalla loro refrattarietà alle colorazioni istochi- dei linfociti produce anticorpi e li dispone sulla membrana o li miche basiche o acide. Si riconoscono per il nucleo suddiviso immette in circolo. Un anticorpo è una molecola proteica in in due-cinque lobi, collegati da un sottile filamento di mate- grado di legarsi a una molecola di forma complementare, de- riale nucleico. Il citoplasma è trasparente, perché ha granuli finita antigene, e di riconoscerla. Come tutte le proteine, an- piccoli e debolmente colorati di rosa. 1 neutrofili immaturi che gli anticorpi sono codificati da geni. In base a un mecca- hanno un nucleo nastriforme o a ferro di cavallo. Nel nucleo nismo di ricombinazione di alcuni di questi geni, ogni linfo- dei neutrofili delle femmine è visibile un'appendice a forma cito produce anticorpi di una forma particolare e che gli è di piccola mazza: è il secondo cromosoma X, inattivalto. Ma- propria. 1 linfociti esercitano quindi un'azione detta specifica, turano nel midollo osseo, circolano nel sangue per una dura- in quanto ciascuno riconosce soltanto l’antigene di forma com- ta variabile da ore a giorni e concludono il loro ciclo nei tes- plementare. Anche se ciascun linfocito è talmente selettivo da suti. Sono molto attivi nel fagocitare batteri e sono presenti in riconoscere una sola molecola, il numero di linfociti in circo- grandi quantità nel pus delle ferite. Queste cellule non sono lo è talmente grande che essi possono riconoscere pratica- capaci di rinnovare i lisosomi utilizzati nel digerire i microbi mente tutte le sostanze presenti nell'’organismo, sia proprie e muoiono dopo averne fagocitati alcuni. sia estranee. Sì tratta di un centinaio di milioni di molecole Gli eosinofili (cfr. Tab. 42.4) sono abbastanza rari nel diverse. sangue. La loro dimensione è la stessa dei neutrofili. Il nucleo I linfociti cooperano fra loro per attivare, potenziare e precisare la è generalmente bilobato, ma si osservano anche nuclei con tre risposta immunitaria. Per raggiungere tale scopo, esistono diversi tipi a quattro lobi Il citoplasma è pieno di granuli che assumono di linfociti, con funzioni differenti: linfociti B e T. Nella speci umana un caratteristico colore rosa-arancione. Gli eosinofili aggre- i linfociti B si formano nelle porzioni linfatiche del midollo osseo discono parassiti e fagocitano i complessi antigene-anticorpo. (prendono il nome dal corrispondente organo linfoide degli uccelli, la I basofili (cfr. Tab. 42.4) sono i leucociti più rari (meno borsa di Fabrizio, o dalla parola bone marrow, che significa midollo dell'1%). Il loro citoplasma è molto ricco di granuli che pren- osseo), mentre i linfociti T si formano nel timo {da cui il nome). 1 dono una colorazione porpora scuro; la quantità di granuli è linfociti maturi migrano dalle porzioni linfoidi del midallo asseo, o dal timo, con il flusso ematico, verso gli organi linfoidi secondari (mil- tale da nascondere il nucleo, generalmente bi- o trilobato, che za, linfonodi e follicoli linfoidi), dai quali tornano al sangue in un ciclo quindi è difficilmente visibile al microscopio. 1 basofili con- continuo. Al primo contatto con un antigene, le cellule linfocitarie tengono granuli con eparina (anticoagulante), istamina (va- proliferano e si differenziano fino a diventare definitivamente attive. sodilatatrice), perossidasi, fosfatasi acida e molti altri media- in questo modo i linfociti B si differenziano in plasmacellule, che se- tori dei processi infiammatori. Anche se possiedono capacità cernono nel circolo una grande quantità di anticorpi (immunogiobu- fagocitaria, la loro funzione principale è, infatti, quella di se- line, l2), che rappresentano i recettori per l'antigene dei linfociti B cernere sostanze che mediano la reazione di ipersensibilità. umorale), mentre i linfociti T si differenziano in varie forme secondola funzione: linfociti T citotossici (To), helper (Th) e sop- pressori (Ts) (risposta cellulo-mediata). CELLULE LINFOIDI Un'ulteriore caratteristica distintiva, da un punto di vista funzio- nale, è rappresentata dai vari tipi di recettori di superficie localizzati sulla membrana dei linfociti. Questi recettori sono, nel caso dei linfo- citi B, immunoglobuline di membrana (mIgM, migD), mentre nel I linfociti sono ben rappresentati nel sangue (20-40%). So- caso dei linfociti T sono glicoprotcine (T-cell Receptor, TcR), che rap- no in generale più piccoli degli altri leucocili, ma un po' più presentano i recettori per l'antigene dei linfociti T. 1 recettori per grandi dei globuli rossi Il loro citoplasma è Lrasparente. Il l’antigene hanno una struttura di base simile, ma le porzioni che rico- nucleo è rotondo e grande in rapporto alla cellula e la occupa noscono gli antigeni presentano un'elevata varietà basata sul meccani- quasi interamente. Resta comunque visibile un po' di citopla- smo della ricombinazione genetica. Sì trovano così potenzialmente 10" 54 FISIOLOGIA MEDICA diverse immunoglobuline e 10 diversi TcR. Inoltre, sia sui linfociti B In presenza di un focolaio infiammatorio, i monociti mi- sia sui linfociti T’esistono altri recettori che gi un ruolo fonda- grano attivamente dai vasi sanguigni e iniziano un'intensa mentale durante l’adesione e la trasduzione del segnale. Sui linfociti T attività fagocitaria. Il ruolo di queste cellule non si esaurisce si trovano i recettori CD4 e CDS8 (CD, Cluster of Differentiation). Le nella fagocitosi, poiché mostrano anche un'intensa attività di cellule T CD4 corrispondono a cellule Th, mentre le cellule T CD8 agi- scono da cellule Tc. Queste ultime uccidono le cellule secondo varie secrezione. Essi producono sostanze che hanno funzioni di- modalità, tra cui la liberazione di perforine, sostanze che producono fensive, come il lisozima, gli interferoni e altre sostanze che lesioni sulla membrana delta cellula bhersaglio provocandone la morte modulano la funzionalità di altre cellule. ] macrofagi coope- ! linfociti Th sono necessari per attivare sia i linfociti B sia i Tc, i quali, rano nella difesa immunitaria, esponendo sulla membrana pur avendo riconosciuto agenti estranei, generalmente non entrano in molecole degli antigeni molecolari o cellulari inglobati e di- azione. I linfociti Ts riducono l’intensità della risposta immunitaria. geriti e presentandoli alle cellule più specializzate, come i lin- Una ì endente del sistema immunitario è quella di fociti T e B. distinguere le proprie cellule da quelle estranee L’organismo umano contiene decine di migliaîa di proteine differenti, ognuna delle quali presenta diversi determinanti antigenici. Un attributo cruciale del si- stema immunitario di n individuo è quello di essere in grado di rico- EMOSTASI noscere i determinanti antigenici propri e di non aggredirli. La perdi- ta della risposta immunitaria dei linfociti contro le cellule dell'organi- L'emostasi consiste in una serie di reazioni biochimiche e smo viene definita tolleranzaal self (o autotolleranza) è sembra esse- cellulari, sequenziali e sinergiche, finalizzate a impedire la re dovuta all’eliminazione dei linfociti self-reattivi. Durante lo svilup- perdita di sangue dai vasi. Sì tratta di un meccanismo di di- po dei linfociti T nel timo si formano alcuni cloni di linfociti T che fesa, che si autoregola, deputato al mantenimento dell'inte- combinarsi con complessi costituiti da proteine di superficie grità dei vasi sanguigni e della fluidità del sangue. MHC {complesso maggiore di istocompatibilità, Major Histocompati- Î sistemi che partecipano al processo emostatico sono bility Complex) e antigeni propri dell’organismo. L'MHC è una breve quattro: i vasi e i costituenti della parete vascolare, le piastri- serie di loci genetici, presente nei topi. 1 prodotti genetici codificati dall'MHC sono, appunto, glicoproteine di membrana. I] corrispettivo ne, la cascata enzimatica della coagulazione e il sistema fibri- umano dell’MHC consiste nei cosiddetti Human Leukocyte Antigen nolitico. Pertanto il processo emostatico può essere suddiviso (HLA). Con meccanismi ancora in via di definizione, i linfociti setf- in quattro fasi: vascolare, piastrinica, coagulativa e fibrinoli- reattivi vengono eliminati per apoptosi (morte cellulare programma- tica, tenendo presente che i vari sistemi coinvolti si influen- ta). Se i linfociti self-reattivi si presentano dopo che il timo è diventato zano vicendevolmente, agiscono in parallelo e sono intima- inattivo, di solito vengono distrutti o resi inattivi. Quando la tolleran- mente interconnessi (Fig. 42.8). za al self viene persa, l'organismo forma anticorpi contro i propri com- Tutti i meccanismi deputati al mantenimento della fluidi- ponenti tramite i linfociti B, attivati dai linfociti T- L’attacco dell'orga- tà del sangue e dell’integrità del sistema vascolare per essere nismo contro le sue stesse cellule determina l’insorgenza delle patolo- gie cosiddette autoimmuni. Infine, il sistema immunitario produce cellule della memoria, lin- fociti che si disattivano, ma che sono pronti a riattivarsi in occasione di incontri successivi con lo stesso antigene. Oltre alle cellule T e B, nel sangue periferico e negli organi linfoidi, si trova una terza popolazione di linfociti che non presenta recettori per l’antigene e che, pertanto, svolge funzioni difensive di tipo non specifico e non è attivata dai linfociti Th. Queste cellule rappresentano la componente filogeneticamente più antica del sistema immunitario e sì caratterizzano principalmente per la loro attività citotossica. Per NA tali ragioni esse vengono denominate cellule NK da Natural Killer. Sì tratta di grossi linfociti non timici: oltre a uccidere virus, batteri, cel- lule infettate e cellule neoplastiche, questi linfociti regolano anche la produzione di altre cellule ematiche quali eritrociti e granulociti Monociti I monociti, che sono i precursori dei macrofagi, sono le cel- lule del sangue di dimensione maggiore (cir. Tab. 42.4). Han- no un grasso nudleo reniforme o a ferro di cavallo, in certi casi anche bilobato. Il citoplasma è trasparente, ma con aspet- to simile a un vetro smerigliato. Quando nel midollo osseo raggiungono la maturità, vengono immessi nella circolazione sanguigna dove permangono per 24-36 ore. Migrano poi nel tessuto connettivo, dove diventano macrofagi e si muovono nei tessuti. Figura 42.8 CFasi del processo emostatico. 42. Sangue ed emostasi 55 efficaci devono intervenire rapidamente e devono rimanere il è Ccomunque estremamente importante (soprattutto in caso di più possibile confinati a livello della lesione. Questo obiettivo lesuone dei grossi vasi}, perché: viene raggiunto mediante un complesso sistema di controllo permette di ridurre il deflusso di sangue altraverso il vaso a opera di inibitori specifici, sia dei fattori della coagulazione, danneggiato, riducendo l'’entità dell’emorragia; sia della fibrinolisi. Tale sistema di controllo è estremamente — facilita i fenomeni di marginazione delle piastrine, con efficace e le concentrazioni plasmatiche delle molecole di loro conseguente attivazione (fase piastrinica); controllo sono molto più elevate di quelle dei fattori sui quali — favorisce l’accumulo locale dei fattori della coagulazione agiscono. attivati in seguito all’esposizione del tessuto sottoendote- Nell’organismo integro vi è sempre una certa attivazione liale o in seguito alla liberazione della tromboplastina tes- del sistema emostatico. Infatti, anche in condizioni fisiologi- sutale (fase della coagulazione). che, non esiste un'assoluta integrità vascolare: continui mi- crotraumi determinano minime lesioni endoteliali, per cui ii una parte del fibrinogeno viene continuamente convertita in fibrina, viene cioè innescata la cosiddetta emostasi fisiologi- ca. În uno stato di equilibrio emostatico funzionale, la fibrina Nel soggetto sano il numero delle piastrine varia da viene continuamente rimossa mediante il processo della fi- 150.000 a 440.000 mm. Si parla di piastrinopenia o trom- brinolisi. L'emostasi fisiologica risulta da un equilibrio fra i bocitopenia quando il numero delle piastrine è inferiore a meccanismi favorenti il processo emostatico nella sua gene- 100.000 mm * e di piastrinosi o trombocitosi per valori supe- ralità e i sistemi a esso antagonisti. riori a 500.000 mm $. \ MANIFESTAZIONI CLINICHE CARATTERISTICHE DELLE PIASTRINE DI ALTERAZIONI DELL'EMOSTASI Le piastrine o trombociti sono cellule secretrici senza nu- Lo spostamento dell’equilibrio nel senso di un aumento o di una diminuzione dell'attività emostatica ha importanti conse- cleo, di forma discoidale e dimensioni comprese Îra 1 e 4 um guenze patoiogiche. Nonostanta le aîterazioni dell’emostasi pos- di diametro e 1 um di spessore, che circolano nei vasi senza sano essare dovute a numerose cause a seguire molta vie patoge- aderire alla parete vascolare. netiche le manifestazioni cliniche finali si possono ricondurre a Le piastrine sono frammenti citoplasmatici di una cel- due quadri fondamentali: lula progenitrice midollare multinucleata, il megacarioci- - un'incontrollata attivazione intravasale dell'emostasi, che ge- to. La trombopoiesi, o piastrinopoiesi, è regolata principal- nera manifestazioni trombotiche (malattie trombotiche); mente da un fattore presente nel siero, la — un deficit del sistema emostatico, che porta a manifestazioni (TPO) (sintetizzata nel fegato e, in parte, anche nel rene) emorragiche (malattie e sindromi emorragiche). u che è in grado di aumentare non solo la produzione di pia- strine, ma anche la proliferazione dei megacariociti. Anche Fase vascolare l'interleuchina 11 (IL11), una delle ultime citochine sco- perte, ha attività trombopoietica. La produzione di piastri- Il primo evento che si verifica nell'emostasi è una costrizio- ne può aumentare notevolmente (sette-otto volte) in seguito ne vascolare a livello della zona lesa. | meccanismi di vasoco- ad attivazione dell’emostasi o a stimolazione del midollo strizione sono più efficienti nei vasi dotati di una spessa tona- OSseo. ca vascolare con presenza di cellule muscolari lisce, ma av- Le piastrine appena immesse in circolo (circa cento mi- vengono anche a livello dei capillari a opera di proteine con- liardi al giorno) sono più grandi e hanno un'attività emosta- trattili presenti nelle cellule endoteliali. tica maggiore rispetto alle piastrine circolanti mature. Esse La vasocostrizione è dovuta a vari fattori: sopravvivono in circolo per circa dieci-dodici giorni e succes- - risposta diretta delle cellule muscolari lisce allo stiramen- sivamente vengono sequestrate dagli organi emocateretici to provocato dal trauma; (principalmente dalla milza e dal fegato), dove vengono fago- - riflesso neurovegetativo vasomotore (stimolazione dei citate dalle cellule del sistema dei fagociti mononudeati. nerva vasorum); La forma delle piastrine è controllata dal citoscheletro e, - liberazione locale di sostanze vasocostrittrici a opera pri- in particolare, da un fascio circonferenziale di microtubuli, ma delle cellule endoteliali (endotelina, la cui secrezione situato all’equatore del disco, e da microfilamenti contrattili è inibita dal flusso turbolento del sangue in condizioni ancorati alle membrane plasmaliche A parte l’assenza del fisiologiche) e, in fase più tardiva, delle piastrine (libera- nucleo, sono presenti tutti i principali componenti subcellu- zione della serotonina contenuta nei granuli 6). lari: mitocondri, granuli di ghcogeno. lisosomi. Questo processo sarebbe di scarsa utilità se non interve- La membrana plasmatica è rivestita all’esterno da un ca- nissero le piastrine — con i processi di adesione, aggregazione ratteristico strato di polisaccaridi e lipo- e glicoproteine, detto e liberazione di vari fattori dai propri granuli — e, in caso di glicocalice. Del glicocalice fanno parte i recettori che mediano lesioni estese, il sistema della coagulazione. La fase vascolare le più importanti funzioni piastriniche e tutte le glicoproteine 56 FISIOLOGIA MEDICA Tabella 42.5 dCassificazioni elettroforetica In seguito al danno vascolare, le piastrine sono esposte al e integrinica delle protelne sottoendotelio, cioè collagene, proteoglicani, fibronectina e della superficie piastrinica e loro funzioni altre glicoproteine, e ciò ne determina l'attivazione. La rispo- sta piastrinica comporta mutamenti di ordine biochimico, elettroforetica integrinica Fenzione strutturale e morfologico delle piastrine stesse. Essa è dovuta Gpla/Hla /B Recettore del collagene all’intervento coordinato della membrana, dei granuli e del Golc/Ila 0/B, Recettore della fibronectina citoscheletro e può essere suddivisa in varie fasi — adesione, Gplib/Hila C/B Recettore del fibrinogeno attivazione, cambiamento di forma, secrezione dei granuli e Gplic/Ila a/B: Recettore della laminina aggregazione — che tendono a sovrapporsi (cfr. Fig. 42.8). Gplb Non integrina Recettore del fattore di von Willebrand Adesione e attivazione piastrinica GpiV Non integrina Recettore della trombospondina Per adesione s'intende la capacità delle piastrine di legarsi al sottoendotelio esposto in seguito al danno endoteliale, es- coinvolte nell'adesione e nell'aggregazione (Tab. 42.5). Alla senzialmente al collagene. Ciò determina l’attivazione piastri- membrana piastrinica è associata un'attività procoagulante, il nica con innesco delle vie di trasduzione del segnale. cosiddetto fattore piastrinico 3 (Platelet Factor 3, PF3): si Le piastrine circolanti, in conseguenza della riduzione del- tratta dei fosfolipidi di membrana, che forniscono la fase soli- la velocità del flusso sanguigno secondaria ai fenomeni di va- da sulla quale avvengono le interazioni {ra i vari fattori della socostrizione, si spostano dal centro alla periferia del vaso coagulazione, quando la cascata coagulativa viene attivata. (marginazione delle piastrine) e possono quindi con più faci- Tra le membrane interne è molto importante il reticolo lità aderire alle strutture esposte in seguito alla lesione vasale. endoplasmatico liscio, detto anche sistema tubulare denso, Îl processo di adesione come pure l’aggregazione piastri- che rappresenta la principale riserva di calcio non mitocon- nica dipendono dalla presenza di molecole di adesione sulla driale coinvo