CM3_Thérapie_ciblée_généralités_UE_onco_2024.pdf

Thérapies ciblées : Les généralités Jean-Baptiste Assié CCA Pneumologie – CHU Mondor UE biologie moléculaire 2023-2024 Déroulement présentation Généralités Inhibiteurs tyrosine kinase Autres inhibiteurs Anticorps bispécifiques Anti-bod...

Thérapies ciblées : Les généralités Jean-Baptiste Assié CCA Pneumologie – CHU Mondor UE biologie moléculaire 2023-2024 Déroulement présentation Généralités Inhibiteurs tyrosine kinase Autres inhibiteurs Anticorps bispécifiques Anti-body drug conjugate CAR-T cells Vaccins Oncogénèse et hétérogénéité Nader El-Sayes et al,Cancers 2021 Modification par les traitements Matthew W. Fittall Genome Med 2019 Driver oncogénique : Définition Anomalie moléculaire Activant constitutionnellement une voie de signalisation Conférant un avantage à la cellule Dont elle est totalement dépendante pour survivre Driver oncogénique : Mécanismes Driver oncogénique : Méthodes diagnostiques IHC, FISH, PCR FISH, CISH Sequencing Next Generation Sequencing Nouvelles cibles (NGS Foundation One) DNA Gene List: Entire Coding Sequence for the Detection of Base Substitutions, Insertion/Deletions, and Copy Number Alterations ABL1 ABL2 ACVR1B AKT1 AKT2 AKT3 ALK AMER1(FAM123B) APC AR ARAF ARFRP1 ARID1A ARID1B ARID2 ASXL1 ATM ATR ATRX AURKA AURKB AXIN1 AXL BAP1 BARD1 BCL2 BCL2L1 BCL2L2 BCL6 BCOR BCORL1 BLM BRAF BRCA1 BRCA2 BRD4 BRIP1 BTG1 BTK C11orf30 (EMSY) CARD11 CBFB CBL CCND1 CCND2 CCND3 CCNE1 CD274 CD79A CD79B CDC73 CDH1 CDK12 CDK4 CDK6 CDK8 CDKN1A CDKN1B CDKN2A CDKN2B CDKN2C CEBPA CHD2 CHD4 CHEK1 CHEK2 CIC CREBBP CRKL CRLF2 CSF1R CTCF CTNNA1 CTNNB1 CUL3 CYLD DAXX DDR2 DICER1 DNMT3A DOT1L EGFR EP300 EPHA3 EPHA5 EPHA7 EPHB1 ERBB2 ERBB3 ERBB4 ERG ERRFI1 ESR1 EZH2 FAM46C FANCA FANCC FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCL FAS FAT1 FBXW7 FGF10 FGF14 FGF19 FGF23 FGF3 FGF4 FGF6 FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4 FH FLCN FLT1 FLT3 FLT4 FOXL2 FOXP1 FRS2 FUBP1 GABRA6 GATA1 GATA2 GATA3 GATA4 GATA6 GID4(C17orf39) GLI1 GNA11 GNA13 GNAQ GNAS GPR124 GRIN2A GRM3 GSK3B H3F3A HGF HNF1A HRAS HSD3B1 HSP90AA1 IDH1 IDH2 IGF1R IGF2 IKBKE IKZF1 IL7R INHBA INPP4B IRF2 IRF4 IRS2 JAK1 JAK2 JAK3 JUN KAT6A(MYST3) KDM5A KDM5C KDM6A KDR KEAP1 KEL KIT KLHL6 KMT2A (MLL) KMT2C(MLL3) KMT2D(MLL2) KRAS LMO1 LRP1B LYN LZTR1 MAGI2 MAP2K1 MAP2K2 MAP2K4 MAP3K1 MCL1 MDM2 MDM4 MED12 MEF2B MEN1 MET MITF MLH1 MPL MRE11A MSH2 MSH6 MTOR MUTYH MYC MYCL (MYCL1) MYCN MYD88 NF1 NF2 NFE2L2 NFKBIA NKX2-1 NOTCH1 NOTCH2 NOTCH3 NPM1 NRAS NSD1 NTRK1 NTRK2 NTRK3 NUP93 PAK3 PALB2 PARK2 PAX5 PBRM1 PDCD1LG2 PDGFRA PDGFRB PDK1 PIK3C2B PIK3CA PIK3CB PIK3CG PIK3R1 PIK3R2 PLCG2 PMS2 POLD1 POLE PPP2R1A PRDM1 PREX2 PRKAR1A PRKCI PRKDC PRSS8 PTCH1 PTEN PTPN11 QKI RAC1 RAD50 RAD51 RAF1 RANBP2 RARA RB1 RBM10 RET RICTOR RNF43 ROS1 RPTOR RUNX1 RUNX1T1 SDHA SDHB SDHC SDHD SETD2 SF3B1 SLIT2 SMAD2 SMAD3 SMAD4 SMARCA4 SMARCB1 SMO SNCAIP SOCS1 SOX10 SOX2 SOX9 SPEN SPOP SPTA1 SRC STAG2 STAT3 STAT4 STK11 TERT SUFU SYK TAF1 TBX3 TERC (promoteronly) TET2 TGFBR2 TNFAIP3 TNFRSF14 TOP1 TOP2A TP53 TSC1 TSC2 TSHR U2AF1 VEGFA VHL WISP3 WT1 XPO1 ZBTB2 ZNF217 ZNF703 DNA Gene List: For the Detection of Select Rearrangements ALK BCL2 BCR BRAF BRCA1 BRCA2 BRD4 EGFR ETV1 ETV4 ETV5 ETV6 FGFR1 FGFR2 FGFR3 KIT MSH2 MYB MYC NOTCH2 NTRK1 NTRK2 PDGFRA RAF1 RARA RET ROS1 TMPRSS2 Qu’est ce qu’une thérapie ciblée Les thérapies ciblées bloquent les drivers oncogéniques On parle alors de médecine de précision Thérapie ciblée : un traitement magique ? Souvent mieux toléré en terme d’effet secondaire Plus efficace qu’un traitement systémique général Mais risque de résistance +++ Zuan-Fu Lim et al, JHO 2019  Différents traitements possibles www.e-cancer.fr Différentes techniques possibles Hye-youn Min et al, Nature 2022 Déroulement présentation Généralités Inhibiteurs tyrosine kinase Autres inhibiteurs Anticorps bispécifiques Anti-body drug conjugate CAR-T cells Vaccins Tyrosine kinase Enzyme qui assure le transfert d’un groupement phosphate Sous forme de récepteur ou non Rôle majeur dans la signalisation cellulaire Notamment : Prolifération / Survie / Métastase Tyrosine kinase Généralités Résistances Lihua Huang, 2015 Résistances Lihua Huang, 2015 Exemple 1 : EGFR Lihua Huang, 2015  Plusieurs molécules Lihua Huang, 2015 Phase 3 : Explications avec Erlotinib On définit la population : ◻ Critères d’inclusion et exclusion +++ On définit le protocole d’étude : ◻ Aveugle / Randomisé / etc... ◻ Dose du médicament ◻ Durée ◻ Rythme de surveillance On définit le critère de jugement principal : ◻ Amélioration survie ? Réduction des hospitalisations ? Etc... On définit les critères secondaires : ◻ Qu’on ne pourra tenir compte que si CJP est positif ◻ Peut donner des indications sur des sous-groupes qui bénéficient plus du ttt Erlotinib Caicun Zhou, Lancet 2011 Résistance T790M Lihua Huang, 2015 Mutation T790M Résistance Osimertinib Lihua Huang, 2015 Déroulement présentation Généralités Inhibiteurs tyrosine kinase Autres inhibiteurs Anticorps bispécifiques Anti-body drug conjugate CAR-T cells Vaccins Exemple : KRAS Farnesyl-transferase inhibitor Mutations codon 12/13 diminuent sensibilité aux GAPs GTP-state = forme active TBK1 Fonction cellulaire / Prolifération Adapté de Timothy F. Burns et al., JCO 2020 Fonction KRAS Protéine KRAS1 : ◻ Active GTP state (grâce au Guanine nucleotide Exchange Factors GEFs, comme SOS) ◻ Inactive GDP state (grâce aux GTPase-activating protein) G domaine2 : ◻ Liaison des nucléotides Guanine ◻ Active la transduction du signal ◻ 4 régions principales C-terminus : ◻ Groupes farnésyl et prényl ◻ Site d’ancrage à la membrane ◻ Modification post-traductionnelle (enzyme) Timothy F. Burns et al., JCO 2020 1. Simanshu DK et al. Cell 2017 2. Ryan MB et al, Nat Rev Clin Oncol 2018 Différentes mutations KRAS Table 1. Percentage of KRAS Mutation in Lung Adenocarcinoma as Assessed by Conventional Se situent principalement sur :1 Molecular Technique and Next-Generation Sequencing Frequency of Mutation in Lung Mutation Adenocarcinoma Across Data Sets, ◻ Codon 12 / codon 13 (95%) (phosphate-binding loop) Range (%) G12C 41,4-55,3 ◻ Codon 61 (switch II) G12A 6,1-12,1 Plus fréquentes : G13C 6,4-12,1 G12V 10,6-26,5 ◻ G12C Never smokers 6,1-12,1 Prévalence chez non- G12D ◻ G12D fumeurs Q61L 1,7-2,0 ◻ G12V Q61H 4,3a 1,7a G12D = non-fumeurs2 G12C (14%) G12R G12S 2,1-4,1 G12V G13D 3,5-8,5 (18,6%) K88 2,0a G12D a Only reported in a single data set. (55,8%) G12A (7.0%) 1. Zehir A et al, Nat Med 2017 2. Riely GJ et al, Clin Cancer Res 20 KRAS G12C 13% des CBNPC 40-50% des mutations KRAS Se situe au niveau de la poche P2 de Switch-2 Poche P2 = site allostérique ciblable1,2 ◻Uniquement KRAS forme inactive Idéal pour développer un TKI spécifique de la Cystéine ! 1. Patricelli M.P et al, Cancer Discov 201 2. Janes M.R. et al, Nature 2018 anti-KRAS Target Manufacturer Agent Status ClinicalTrials.gov identifier KRASG12C Mirati Adagrasib Phase 1/2 NCT03785249 Therapeutics, Inc. Phase 1/2 NCT04330664 Phase 2 NCT04613596 Phase 3 NCT04685135 KRASG12C Amgen Sotorasib Phase 1/2 NCT04185883 Phase 3 Phase 1/2 NCT03600883 Phase 3 NCT04303780 KRASG12C InventisBio D-1553 Phase 1/2 NCT04585035 KRASG12C Genentech GDC-6036/ Phase 1 RG6330 NCT04449874 KRASG12C AstraZeneca AZD4625 Phase 1 Pending KRASG12C Novartis JDQ443 Phase 1 NCT046699188 KRASG12C Jacobio JAB-21000 Preclinical N/A KRASG12D Jacobio JAB-22000 Preclinical N/A Préclinique / Phase 1 KRASG12V Jacobio JAB-2300 Preclinical N/A KRAS BridgeBio BBP-454 Preclinical N/A KRASG12C Eli Lilly LY3537982 Preclinical N/A KRASG12C Eli Lilly LY3499446 Discontinued NCT046165031 KRASG12C Janssen JNJ-746999157 Discontinued NCT04006301 KRAS, Kristen rat sarcoma viral oncogene homolog; N/A, not applicable ; NSCLC, non-small- NSCL, non-small-cell lung cancer 1. Reck M et al, Ann Oncol 2021 Adagrasib (MRTX849) Inhibe spécifiquement et irréversiblement KRASG12C Passe la barrière hémato-encéphalique chez la souris Demi-vie = 24h Janne, P.A. EORTC-NCI-AACR Symposium. 2020. Virtual. Jänne, P. European Journal of Cancer,2020. 138: p. S1-S2 KRISTAL-1 : Résultats ORR in Patients Harboring KRASG12C Co- mutations Phase II ; n=51 CBNPC métastatique Au moins un anti-PD- 1/PD-L1 ◻ ORR : 45% ; DCR : 96% ◻ Meilleur avec commutation ? STK11 ++ Janne, P.A. EORTC-NCI-AACR Symposium. 2020. Virtual. Limitation des anti-KRAS G12C Mécanismes de résistance variés1 : Activation KRAS G12C par EGFR/Aurora kinase pathways2 Combothérapie ? 1. Awad et al. NEJM, 2021. 2. Xue Jenny Y et al, Nature 2020 Exemple 2 : VEGFR Exemple 2 : VEGFR Comment jouer sur l’angiogénèse ? Bevacizumab Essai MAPS Zalcman G et al, Lancet 2016 Déroulement présentation Généralités Inhibiteurs tyrosine kinase Autres inhibiteurs Anticorps bispécifiques Anti-body drug conjugate CAR-T cells Vaccins Généralités Réunion de parties d’anticorps différents Peut lier 2 ou plus antigènes différents Durée de vie d’un Ac varie en fonction du Fc ou non Aran F. Labrijn, Nat Rev Drug Discov 2019 Généralités Aran F. Labrijn, Nat Rev Drug Discov 2019 Généralités Aran F. Labrijn, Nat Rev Drug Discov 2019 Etat des lieux Aran F. Labrijn, Nat Rev Drug Discov 2019 Exemple 1 : EGFR / MET EGFR Exon 20 mutations = 10-12% des EGFR Non ciblable par les TKI EGFR : Site liaison altéré Traitement 1L : Chimiothérapie Amivantamab Keunchil Park, ASCO 2021 Phase 1 : CHRYSALIS trial ; Explications Keunchil Park, JCO 2021 Résulats : Spider plot Keunchil Park, JCO 2021 Résultats : Waterfall Plot Keunchil Park, JCO 2021 Phase 3 : PAPILLON Trial Déroulement présentation Généralités Inhibiteurs tyrosine kinase Autres inhibiteurs Anticorps bispécifiques Anti-body drug conjugate CAR-T cells Vaccins Généralités Types de « Linkers » Peut-on mettre autant de ttt qu’on veut ? Fonctionnement Fonctionnement Administration par voie intra-veineuse ◻ Pour éviter la destruction par estomac et enzyme protéolytiques L’anticorps peut circuler dans la circulation sanguine : ◻ Rejoindre la tumeur/cible et s’y lier dès antigène rencontré Importance d’un antigène bien séléctionné +++ Exemple 1 : ADC Anti-CD33 : Gemtuzumab Ozogamicin IgG4 humain couplé à une toxine bactérienne « Calicheamicin » Cible : CD33 Antigène exprimé par la plupart des blastes de LAM et aussi cellules hématopoétiques normales Exemple 1 : ADC Anti-CD33 : Gemtuzumab Ozogamicin 2000: Processus accéléré par FDA chez les patients > 60 ans LAM recidive ou non éligible à une chimio standard 2001: WARNING car majoration du risque de Maladie veno-occlusive 2004: phase 3 trial débutée en 2004 stoppé avant la fin à cause toxicité rate (5.7% vs. 1.4%) ; à la dose de 9mg/m2 2010: Mylotarg retiré des marchés US et EU 2012 : Diminution à 3 x 3mg/m2 >>> Bon résultats 2017: approuvé de nouveau par FDA Résultats Exemple 2 : T-Dxt Protocole Javier Cortés, ESMO 2022 Résultats Javier Cortés, NEJM 2022 Résultats : Forest plot Javier Cortés, NEJM 2022 Déroulement présentation Généralités Inhibiteurs tyrosine kinase Autres inhibiteurs Anticorps bispécifiques Anti-body drug conjugate CAR-T cells Vaccins Production Ghobadi. Curr Res Transl Med. 2018 Fonctionnement Les étapes, événements attendus Diapo Dr Roulin, CHU Mondor Les différentes cibles : Non exhaustif Hartmann J et al, EMBO 2017 Les évolutions Diapo Dr Roulin, CHU Mondor Diapo Dr Roulin, CHU Mondor Exemple 1 : Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell CAR-T cell contre CD19 Car présent sur quasi tous les B et peu importe la maturation Sattva S. Neelapu, NEJM 2017 Résultats : Histogramme Sattva S. Neelapu, NEJM 2017 Résulats : Kaplan-meier Sattva S. Neelapu, NEJM 2017 Exemple 2 : Mésothéliome Mésothéline : Antigène très exprimé par la tumeur Se retrouve également sur d’autres tissus Le problème dans les cancers solides = défaut accès du CAR-T à la tumeur (microenvironnement ?) Injection intra-tumorale permet de pallier au problème ??  Résultats Prasad S. Adusumilli, Cancer Discov 2021  Résultats Prasad S. Adusumilli, Cancer Discov 2021 Déroulement présentation Généralités Inhibiteurs tyrosine kinase Autres inhibiteurs Anticorps bispécifiques Anti-body drug conjugate CAR-T cells Vaccins Généralités Pour le moment ce ne sont pas des vaccins comme on l’entend. ◻ Pas d’injection de peptides cancéreux ◻ Pas d’injection d’ARNm ◻ Mais c’est en voie de développement ++++ Le vaccin le plus développé est celui via les cellules dendritiques du patient  Qu’ est-ce qu’ une cellule dendritique ? Ce sont des cellules en forme d’étoiles, larges et qui ont des prop Cellules dendritiques immunitaires. C’est LA cellule professionnelle pour la présentat système immunitaire, il y a plusieurs cellules capables de présenter d pour la cellule dendritique, il s’agit de son rôle essentiel. Cellules présentatrices d’antigènes par EXCELLENCE Fait de l’immuno-surveillance Dès qu’elle détecte un antigène : ◻ Elle va le présenter à un lymphocyte T via liaison CMH-TCR ◻ Afin d’induire une réponse immunitaire immuno-médiée ◻ A moindre mesure elles peuvent B. Rôle des cellules dendritiques dans le contrôle des répo intéragir avec cellule NK Le rôle des cellules dendritiques est essentiel dans l’établisse adaptative. En cas d’infection, il y a d’abord une réponse immunitaire innée Comment ça fonctionne ? On récupère les monocytes du patient On les transforme en CD Puis on active les CD : ◻ Via un lysat tumoral du patient ◻ Via un antigène spécifique tumoral ◻ Ou un ARNm codant un antigène spécifique tumoral Les idées futures pour améliorer cette thérapie Caleb R. Perez, Nat Com 2019 Exemple 1 : Cancer Ovarien Xi Zhang, Frontiers in immunol 2021 Conclusion Développement d’une médecine personnalisée : ◻ Grâce à la découverte de drivers oncogénique ◻ Grâce à la compréhension de mécanisme d’évasion Différentes façon de cibler une protéine : ◻ TKI / Anticorps / Autres molécules / Thérapie cellulaire Cette facette thérapeutique se développe de plus en plus devant l’apogée de la génétique et pharmacogénomique ++++