CM3 - Cadre Législatif de la Recherche Clinique. PDF

**[Cadre législatif de la recherche clinique et ses évolutions]** Dès qu'on parle de recherche clinique ça concerne l'homme, et recherche clinique on fait des essais in vitro dans des tubes ou sur l'animal.  Il faut un cadre réglementaire pour la sécurité et la santé des personnes impliquées dans...

**[Cadre législatif de la recherche clinique et ses évolutions]** Dès qu'on parle de recherche clinique ça concerne l'homme, et recherche clinique on fait des essais in vitro dans des tubes ou sur l'animal.  Il faut un cadre réglementaire pour la sécurité et la santé des personnes impliquées dans la recherche. Faire progresser et garantir les données, et un système traçable dans le temps.  Loi HURIET Serusclat 1988, puis loi de santé publique 2004 et la loi JARDE en 2012.  Il y a un temps entre la mise en place de la loi et son application (loi Jarde appliquée en novembre 2016). *Invasif =* Générer une douleur ou une contrainte supérieure à l'aiguille [A prendre en compte lors d'une intervention (humain)] : Balance bénéfice/risque **[Notion d'information données au sujet] :** Avoir un protocole suffisamment clair afin de donner l'information au sujet sur ce qu'il va faire. Information fondamentale, permet de donner son consentement. Il est nécessaire d'être transparent sur les choses. **Information sujet/patient =** Claire, justifiée, compréhensible par le sujet est fondamentale afin d'obtenir son consentement éclairé. Le sujet peut se retirer à tout moment de l'étude. Avis de la Comité d'éthique, consultatif puis devient CPP donnant un avis favorable ou défavorable **[Autorité compétente] :** ANSM *Consentement* = Nécessiter de discernement de la personne (moins de 18 ans, privé de liberté type prison, personne sous tutelle, personne dans le coma). Absence de discernement = Demander aux représentants légaux Eviter dérives et essais « sauvages » : *Exemple « essais cliniques scandaleux, dangereux clandes1ns Sur 350 personnes (Parkinsoniens et Malades d'Alzheimer) » découverts dans une Abbaye autour de Poi1ers par Pr H. Joyeux et Dr JB Four1llan* -\> **Préserver droit, sécurité, intégrité physique et psychique** des personnes s'y prêtant. Depuis la loi JARDE, mieux structuré -\> Fixer des **exigences de qualité éthiques et scientifiques** (de la planification, mise en œuvre, suivi, traçabilité avec recueil des données, exploitation des données, contrôles : audit, inspection...) - Planifier son protocole : Quels outils pour planifier au mieux ? - Matériel et méthodes : Population et ses critères d'inclusion/ non inclusion (1^ère^ partie dans le protocole) + Définir son protocole avec le nombre de visites **[Investigateur]** **:** celui qu'a en charge la responsabilité de la recherche (ayant la qualification pour mener le protocole expérimentale) **[Promoteur] :** celui qui porte la recherche et qui en prend la responsabilité dans son ensemble **[Cahier d'information] :** Traçabilité des sujets afin de garantir leur intégrité, la qualité et la véracité des données recueillies. « Sujets ou patients perdus de vue » ne doit pas exister dans l'étude/protocole - Exploitation des données : Comment comptez-vous traiter les données ? [Dont le traitement statistique faisant parti des critères de jugements du comité d'éthique] : - Remplacement : Chez l'homme ou autrement ? - Réduction : Réduire le nombre de sujets afin d'arriver à la réponse (calcul du bon nombre de sujets en fonction de l'effet attendu) (analyse statistique ou bibliographique) - Raffiner  -\> **Garantir** **qualité et innocuité** des produits testés (audit sur projet ou sur façon de faire, inspection) I. **Introduction** ***Qu'est-ce que la Recherche Clinique ?*** Toutes les recherches qui impliquent une action sur la personne humaine, malade ou non, et qui en modifie la prise en charge (administration de médicaments, implantation d'un dispositif, chirurgie, investigation physiologique, examens d'imagerie...) sauf si cette intervention ressort de la pratique courante. ***Pourquoi fait-on de la Recherche Clinique ?*** - Faire évoluer la prise en charge des patients - Apporter de nouvelles connaissances et permettre le progrès scientifique et médical **Comité de Protection des Personnes = CPP (Comité d'éthique)** **[Loi JARDE] : Recherche** impliquant la **personne** sur 3 catégories [RIPH] : - Recherche interventionnelle RIPH01 ou RIPH02 - Recherche non-interventionnelle RIPH03 RIPH01 : En fonction des catégories, la place de l'autorité compétente (ANSM en France) change RIPH02 / RIPH03 : Pas besoin d'autorisation mais nécessaire d'enregistrer sa recherche afin d'informer l'ANSM (elle récupère les avis des comités d'éthiques : CPP) **[Nature du consentement] :** Règlementation - RIPH01 : Eclairé et par écrit - RIPH02 : Parr oral (pas de traçabilité) - RIPH03 : Non opposition A. **[Intro-histoire]** ***Naissance de la recherche clinique ?*** **Antiquité -\>** Compréhension fonctionnement organisme - Hippocrate (400 Avant JC) = Refus de l'expérimentation humaine - Refus Vivisection sur les esclaves, gladiateurs à des fins scientifiques [Dérives] : En matière éthique et morale Donc la RC doit intégrer des **principes moraux indispensables à la bonne conduite** des expérimentations. Les **instances** ont un rôle dans le contrôle de ces règles mais également dans les liaisons entre les différents acteurs Ces mêmes acteurs sont répartis dans des organisations différentes La recherche clinique doit se concevoir en prenant en compte le cadre législatif. **[Les règlementations ont 2 objectifs] :** - **Ethique** - **Qualité scientifique et l'authenticité des données** B. **[Apparition des textes]** Pourquoi des lois en recherche clinique ? Protéger les personnes qui se prêtent à la recherche : - Information / Consentement de participation - Modalités de recueil du consentement - Droit de retirer son consentement à tout moment - Pharmacovigilance - Assurance Définir les acteurs de la recherche et leurs responsabilités II. **Les textes** = **Premiers textes éthiques 2^nde^ Guerre mondiale**, 1945 -\> Procès intenté contre certains médecins ayant dirigé les expériences sur des détenus des camps de concentration nazis -\> Discussion de **règles éthiques** -\> Pour déboucher sur **code de Nuremberg** **[Code de Nuremberg] :** La première déclaration internationale sur la recherche impliquant la participation de sujets humains est le Code de Nuremberg de 1947, issu du procès des médecins accusés de s\'être livrés à des expérimentations cruelles sur des prisonniers et des détenus au cours de la seconde guerre mondiale. Le Code met tout particulièrement l\'accent sur le \"**consentement volontaire**\" (\"consentement éclairé\" est maintenant l\'expression habituelle) du sujet, considéré comme absolument essentiel \" [Constitué de 10 principes fondamentaux, dont] : -\> Nécessité de soumettre les recherches entreprises sur l\'homme à des **contrôles** préalables -\> Le consentement volontaire du sujet humain est absolument essentiel. Le sujet doit préalablement être **renseigné** exactement sur la nature, la durée et le but de l\'expérience, ainsi que sur les méthodes et les moyens employés, les dangers et les risques encourus. -\> Le sujet humain doit être **libre**, pendant l\'expérience, de faire interrompre l\'expérience, s\'il es5me avoir atteint le seuil de résistance, mentale ou physique, au-delà duquel il ne peut aller. **[Composition du CPP] :** 14 membres - 4 personnes qualifiées en recherche clinique (médecins, compétence en biosta4s4que ou épidémiologie) - 1 médecin généraliste - 1 pharmacien hospitalier - 1 infirmier - 1 personne qualifiée en raison de sa compétence en éthique - 1 psychologue - 1 travailleur social - 2 personnes qualifiées en raison de leur compétence juridique - 2 représentants des associations agréées de malades et d'usagers du système de santé **Déclaration d'Helsinki** en 1964 amendements jusque 2008 L'Association Médicale Mondiale (AMM) a élaboré la Déclaration d'Helsinki comme un énoncé de principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains, y compris la recherche sur du matériel biologique humain et sur des données identifiables. **[3 fondamentaux] :** Respect du patient, souci de justice, intention de bienfaisance. 37 critères Rôle du médecin promouvoir et de préserver la santé de l'être humain rédaction/soumission d'un protocole de recherche à un comité d'éthique (art 23) avec une déclaration sur les principes éthiques, des informations sur le financement de l'étude et les personnes impliquées, dont une personne scientifiquement qualifiée comme responsable. La confidentialité des données, l'information appropriée, le consentement libre et éclairé sont décrits dans la partie B de la présente déclaration. Débat sur placebo **Déclaration de Manille en 1981**, Critères de Nuremberg et Helsinki ensemble La Déclaration de Manille est un projet commun de l\'Organisation mondiale de la santé et du Conseil des organisations internationales des sciences médicales. Il s\'agit de directives internationales proposées pour la recherche biomédicale impliquant des sujets humains, créée en 1981 à Manille Avancée au niveau réflexion internationale mais pas De valeur légale en France **[1932 -- 1972 - Étude menée sur la syphilis lorsqu'elle n'est pas traitée à Tuskegee (Alabama)]** - Pas d'information sur le diagnostic - Pas de consentement (concept alors inexistant en droit américain) - Pas le traitement pourtant disponible dès 1943 (pénicilline) - Fuite dans la presse en 1972 -\> arrêt l'étude **Loi Huriet-Sérusclat loi n° 88-138 du 20 décembre 1988** - Héritage Nuremberg Helsinki - Première loi française imposant un cadre juridique définissant les responsabilités des différents acteurs de la recherche - Protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales Institution des comités consultatifs de protection des personnes en matière de recherche biomédicale ou CCPPRB. Etape majeure dans l'encadrement des études par la protection des personnes Obligatoire : le consentement libre et éclairé, l'avis d'un tiers (CCPRB) sur la recherche. Avis F ou DF La loi institue le devoir d'information aux volontaires sains ou patients par le recueil de leur consentement écrit et l'obligation de contracter une assurance spécifique à l'étude. Evolution CPPRB vers CPP actuel évaluation balance B/R **[Principes éthiques dans les différents textes] :** **[Les principaux textes aujourd'hui en France] :** **Loi de Santé publique 2004 - Loi n° 2004-806 du 9 août 2004** Relative à la politique de santé publique fixant les conditions des recherches biomédicales pratiquées et organisées en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales [Code de santé publique] : Dont la loi JARDE **Titre II : recherches biomédicales** [Principes Généraux] : **1^er^ chapitre** - **Définitions** des recherches biomédicales - Conditions de réalisation des RBM (Protection des personnes fragiles, bénéfice / risque...) - **Responsabilité du promoteur** (financement, assurance, indemnisa5on, dépôts aux autorités...) - Conditions lieux de recherche **Chapitre II** [Information de la personne qui se prête à une recherche biomédicale et recueil de son consentement] : - Importance du consentement - Contenu de la note d'information - Modalité de recueil du consentement (mineurs, situation d'urgence, majeur protégé, personnes privées de liberté par une décision judiciaire) **Chapitre III :** Comité de protection des personnes et autorité compétente **Chapitre V :** Dispositions particulières à certaines recherches **Chapitre VI :** Dispositions pénales -\>\> La loi de santé publique est entrée en vigueur le 27 août 2006 [Loi Jardé] : On ne parle plus de recherche biomédicale (RBM) **mais de recherche impliquant la personne humaine (RIPH)** Un cadre unique plus harmonisé à toutes ces recherches impliquant la personne humaine Création de 3 catégories de recherches en fonction du risque et de la contrainte ajoutés par la recherche : 1. **Recherches interventionnelles** (qui comportent des risques et des contraintes supérieurs aux risques et aux contraintes minimes) 2. **Recherches interventionnelles** qui comportent des risques et des contraintes **minimes et ne portent pas sur des médicaments** 3. Recherches non interventionnelles III. **Les nouveaux textes** **[Recherches cliniques Loi Jardé doivent répondre à deux critères cumulatifs] :** - Elles sont organisées et pratiquées sur l'être humain - Elles doivent l'être en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales. Le nouveau dispositif met fin définitivement à la notion de recherche biomédicale. On parle désormais de « recherche impliquant la personne humaine » (RIPH) notion plus large regroupant les recherches interventionnelles ainsi que les recherches non interventionnelles dès lors qu'elles sont menées « en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ». [Un socle réglementaire commun pour toutes les catégories de recherche] : - Promoteur (les 3 catégories) - Avis CPP (les 3 catégories de recherche) ++++ - ANSM autorisa5on (1e catégorie) ; copie avis CPP et résumé recherche (2e et 3e catégories) - CNIL (plus de CCTIRS pour 3e catégorie) **RIPH 1 : Recherches interventionnelles à haut risque** « Recherches Interventionnelles qui comportent une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle » Recherche qui comporte une intervention sur les personnes non dénuée de risque - Etudes médicaments (hors études post AMM) : « toutes études visant à déterminer ou à confirmer l'efficacité́ clinique, pharmacologique ou de mettre en évidence tout effet indésirable » - Etudes sur dispositifs médicaux - Etudes sur des pratiques chirurgicales non recommandées - Toutes les premières administrations à l'homme Evaluation du niveau de risque par le promoteur et l'investigateur coordonnateur **RIPH 2 : Recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes** « Recherches qui comportent l\'ajout par rapport à la pratique courante d\'une ou plusieurs interventions » - Attribution aléatoire d'actes, de stratégies diagnostique(s) ou d'intervention(s) à une personne - Administration de produits avec les mêmes conditions d'administration et de conservation, que la pratique courante - Administration de médicaments conformément à leur AMM ou avec des données probantes d'efficacité́ et étayées par des publications scientifiques - Techniques de recueil et de collecte de données au moyen de capteurs ou de méthodes d\'imagerie - Prélèvements de sang effectués spécifiquement pour la recherche qui sont réalisés par ponction veineuse, périphérique ou capillaire (Volume de prélèvement fixé par arrêté) - Prélèvements invasifs : Biopsies cutanées superficielles, recueil d\'urines après sondage ; écouvillonnage du col utérin ; expectoration provoquée \... - Entretiens, observations et questionnaires dont les résultats, conformément au protocole, peuvent conduire à la modification de la prise en charge médicale habituelle du participant **RIPH 3 : Recherches non interventionnelles** « Recherches non interventionnelles qui ne comportent aucun risque ni contrainte dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle » - Actes ou procédures dénués de risques réalisées dans le cadre du soin (ne doivent pas retarder, prolonger ou perturber le soin) - Recueil d\'éléments de produits du corps humain qui ne présente aucun caractère invasif et qui ne sont pas prélevés dans le cadre du soin (salive, urine, selles\...) - Ecouvillonnage superficiel de la peau, du nez, du conduit auditif, de la cavité́ buccale incluant l\'oropharynx, de l\'orifice anal et des stomies. - Recueil par capteurs extra-corporels non invasifs (EEG, ECG, EMG\...) - Entretiens, observations, tests et questionnaires qui ne peuvent mettre en jeu la sécurité́ de la personne ou conduire à la modification de sa prise en charge habituelle  ***Place des recherches en STAPS ou informatiques mathématiques ?*** -\>\> Étude au cas par cas 1ere catégorie si médicament, dispositif médical ou complément alimentaire... 2eme catégorie risque minime souvent comme : -\> Techniques de recueil et de collecte de données au moyen de capteurs ou de méthodes d'imagerie IV. **Acteurs** **[Promoteur] :** « La personne physique ou la personne morale qui prend l'initiative d'une recherche biomédicale sur l'être humain, qui assure la gestion et qui vérifie que son financement est prévu, est dénommée le promoteur » -\> Confie la réalisation à un ou plusieurs investigateurs -\> Institutionnel ou industriel de l'union européenne **[Responsabilité légale] (RBM) :** Assure l'indemnisation des conséquences dommageables de la recherche biomédicale Doit souscrire une assurance garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant Promoteur = interlocuteur unique de la victime ou de ses ayants droit **[Dispositions financières] (RBM) :** -\> Prend en charge les frais supplémentaires liés à la recherche -\> Fournit gratuitement les médicaments expérimentaux ou Dispositifs expérimentaux **[Investigateur] :** « La ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche sur un lieu sont dénommées investigateurs » Le Promoteur désigne parmi les investigateurs un coordinateur. Si la recherche est réalisée par une équipe, l'investigateur est le responsable de l'équipe et est dénommé investigateur principal. **[Personnes participantes] :** Patients et volontaires sains : Individus participants « physiquement » à une étude, dont nous recueillons les données - Consentement libre et éclairé - Examen médical préalable (Art L.1121-11 du CSP) - Toute recherche biomédicale sur une personne qui n'est pas affiliée à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime est interdite **[ANSM] :** Agence Nationale de Sécurité du Médicament est l'autorité compétente pour autoriser les recherches dites interventionnelles. Elle est systématiquement informée des recherches à risques minimes ou observationnelles. **[Avis CPP porte sur] :** - La protection des participants - L'adéquation, l'exhaustivité et la clarté des informations écrites données aux participants et la procédure de recueil de leur consentement - La pertinence de la recherche et le caractère satisfaisant des bénéfices attendus (recherches de catégorie 3°) - L'adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre - Les modalités de recrutement des participants - La méthodologie de la recherche au regard des dispositions de la loi informatique et libertés, la nécessité de recourir à la collecte de données personnelles et à leur pertinence par rapport aux objectifs de la recherche