Cibles des Médicaments - Pharmacologie PDF

Les cibles des médicaments : I-Présentation pharmacologie et signalisation intracellulaire 1.Introduction à la pharmacologie La pharmacologie est la science des médicaments « Science qui étudie les interactions de toute substance et de tout système biologique dans le but d'applications thérapeut...

Les cibles des médicaments : I-Présentation pharmacologie et signalisation intracellulaire 1.Introduction à la pharmacologie La pharmacologie est la science des médicaments « Science qui étudie les interactions de toute substance et de tout système biologique dans le but d'applications thérapeutiques ou d'une meilleure compréhension de la physiologie normale ou pathologique » La pharmacologie : -pharmacovigilance -les interactions médicamenteuses -pharmacocinétique -pharmacodynamie Pharmacocinétique : **effet de l'organisme sur le médicament** Ensemble des phénomènes et des réactions qui se produisent après introduction d'un médicament dans l'organisme Évolution dans le temps des concentrations des médicaments (principe actif et métabolites) dans les liquides biologiques = Devenir du médicament Pharmacodynamie : **effet du médicament sur l'organisme** Action du médicament et des substances chimiques sur l'organisme Intensité et durée d'action Effet pharmacologique Pharmacovigilance : **étude des effets indésirables** des médicaments -surveillance du médicament (effets attendus vs effets indésirables) -ratio bénéfices/ risques Les interactions médicamenteuses : **modification de l'activité** des médicaments -d'ordre pharmacocinétique -d'ordre pharmacodynamique **Effet pharmacologie d'un médicament dépend de sa pharmacocinétique et de sa pharmacodynamie** 2.Les différents types de communication cellulaire La communication cellulaire permet la **coordination des activités de différentes cellules**, le contrôle de la croissance et de la division cellulaire, la régulation du développement et de l'organisation des cellules (formation des organes) Dans un **organisme multicellulaire**, chaque cellule utilise ses capacités pour communiquer avec les autres cellules La communication cellulaire implique plus que la transmission des messages -\> **mécanismes intercellulaires complexes** sont nécessaires : -pour contrôler qu'les sont les signaux émis et quel moment -pour permettre à la cellule qui reçoit le signal de l'interpréter et de l'utiliser pour guider son comportement La plupart des cellules **reçoivent et émettent des signaux** Elles communiquent au moyen de centaines **de molécules de signalisation** Celles-ci sont des protéines, des petits petites, des acides aminés, des nucléotides, des stéroïdes, des rétinoïdes, des dérivés des acides gras et même des gaz dissout comme le monoxyde d'azote (NO) ou le gaz carbonique (CO2) Différents types de communication cellulaire 1. Par contact en direct **Via les jonctions communicantes (gap junction)** - Il faut que les cellules se touchent et s'échange de petites de molécules La signalisation passe par l'envoi de signaux a coute distance (sans sécrétion) Molécules de signalisation émises par diffusion a travers la membrane plasmique de la cellule émettrice  Jonction communicante = 2 connexons accolés 1 connexon = 6 connexines Permettent le passage de PM\ **spécificité** Hydrophile Site de reconnaissance et fixation : spécifique du ligand Domaine transmembranaire -\> **hydrophobe** Domaine intracellulaire -\> **transmission du signal** **[Conséquence de l'activation :]**  La molécule rouge se fixe sur le récepteur, mais ne rentre jamais dans la cellule car c'est un récepteur extra cellulaire. Lorsque la molécule rouge se fixe, ça active un signal intracellulaire. **[Classification :]** **Récepteurs membranaires :** -récepteurs canaux ioniques (permet le passage sélectif d'ions) -récepteurs enzymes (tyrosine kinase ou phosphatase, guanylate, cyclase) -récepteur liés aux protéines G (7 domaines transmembranaires) **Récepteurs intracellulaires :** -récepteurs nucléaires 3.4 Les différentes activités des ligands Ligand : toute molécule capable de se fixer à un récepteur ou à une autre cible Ex : si récepteur agoniste, antagoniste  L'agoniste : -se fixe au récepteur -activation du récepteur : mise en jeu des voies de signalisation -effet biologique Agoniste : -agoniste endogène ou physiologique -agoniste naturel (présent dans la nature) ou de synthèse (molécule développe par l'humain pour ressembler le plus possible aux agonistes endogènes) L'agoniste naturel ou de synthèse est produit pour faire le même chose que les agonistes endogènes **Agoniste naturel ou de synthèse** [Agoniste entier :] Amplitude effet biologique =amplitude agoniste endogène [Agoniste partiel :] Amplitude effet biologique \ ouverture du canal ionique **Au niveau des muscles** Activation nAchR →augmentation Na+ -\>dépolarisation →potentiel d'action sarcolemnal →canaux Cav1.1 stimulés →RY1 stimulés →augmentation Ca+ →troponine C activées →contraction des muscles squelettiques **Au niveau des neurones** Activation nAchR → augmentation Na+ et Ca+ → dépolarisation → potentiel d'action axonal →ouverture des canaux Cav2.2 →augmentation Ca+ -\> exocytose des neuromédiateurs **Indications thérapeutiques** ❖Sevrage tabagique **Nicotine** -- NICORETTE® Gomme à mâcher, dispositif transdermique ❖En chirurgie **Les curares** : antagonistes des récepteurs nicotiniques neuromusculaires →relâchement des muscles squelettiques pendant interventions chirurgicales **[Récepteurs ionotropiques glutamatergiques excitateurs ]** Le **glutamate (Glu)**= 1er NT excitateur Il se lie à 2 familles de récepteurs : Les **récepteurs ionotropique :** uniquement post-synaptique Les **récepteurs métabotropiques** (RCPG) Largement distribués dans tout le SNC  Savoir juste NMDA pour le nom en entier 4 sous-unités 3 domaines transmembranaires **Indications thérapeutiques** ❖Epilepsie (réduction de l'hyper-excitabilité neuronale) **Topiramate** -- EPITOMAX® antagoniste des récepteurs AMPA et kaïnates D'autres anti-épileptiques diminuent la transmission glutamatergique mais en n'agissant pas directement sur les récepteurs **[Récepteurs canaux ioniques dits inhibiteurs ]** La glycine peut moduler positivement les récepteurs ionotropiques glutamergiques excitateurs mais c'est aussi un ligand dans les récepteurs ioniques dits inhibiteurs **[Récepteurs GABA-A inhibiteurs ]** **GABA : Acide γ-Amino Butyrique** Principal neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central (30% des synapses du cerveau) Surtout dans interneurones courts = Régulation des autres neurones 2 familles de récepteurs : **GABA-A** (récepteurs canaux anioniques) -\> récepteurs canaux ioniques inhibiteurs **GABA-B** (RCPG) - Un ligand peut avoir plusieurs récepteurs Récepteur ionotropique (associé à un canal Cl-) Structure hétéropentamérique (plusieurs sous-unités) Chaque sous-unité comprend 4 hélices TM Extrémité N et C terminales extracellulaires Canal chlore bordé par les secondes hélices des 5 sous-unités 19 sous-unités clonées : α1 à α6, β1 à β4, γ1 à γ3, ε, π, ρ1 à ρ3, θ 3 groupes : GABA-A1 à GABA-A6 5 sous unités 4 domaines transmembranaires Au niveau des neurones, localisation post-synaptique Structure la mieux caractérisée : 2α-2β-1γ Prédominant dans le cerveau : 2α12β2γ2 Le plus fréquent : GABA-A1 Activé par le GABA, fixation entre α et β On distingue principalement 3 groupes : Récepteurs **GABA-A1 à GABA-A6** Récepteurs **GABA-A0** Récepteurs **GABA-A0ρ = GABA-A rho = GABA-C** Activation = entrée Cl- = hyperpolarisation de la cellule → Diminution potentiel d'action **Indications thérapeutiques** ❖En psychiatrie Anxiété : **benzodiazépines** (Diazépam -- VALIUM®) ❖En Neurologie Traitement des crises d'épilepsie : benzodiazépines ❖En anesthésiologie De nombreux anesthésiques généraux sont des potentialisateurs des récepteurs GABA-A Chloroforme, éther, sévoflurane, propofol 2.Les récepteurs couplés aux protéines G **[Généralités]** -structure à 7 domaines transmembranaire (7TM) -sont la cible d'environ 30% des médicaments -1ers clonages en 1986 -estimation du nombre entre 780 et 860 RCPGs -identification des récepteurs orphelins -\> développement de la pharmacologie inverse -un médiateur peut stimuler plusieurs récepteurs (RCPG ou non) **[Protéines transmembranaires ]** **[3 composants distincts ]** -le récepteur -la protéine G -l'effectuer  **[Activation par des agonistes divers ]** **Agents sensoriels :** photon, odeur, goûts **Protéines :** TSH, LH, FSH, thrombine **Neuromédiateurs** : acetylcholine, dopamine, sérotonine, histamine, (Nor)adrénaline **Médiateurs lipidiques** : LT, PG, PC, thromboxane **Neurpepetides** : endorphines, endothélines 180 ligands endogènes bien caractérisés **[Structure ]**  Rc de nature polypeptidique -\> glycoprotéine transmembranaire 280-1200 aa **Extrémité N-ter** -\> EC, sites de glycosylation, fixation messager Partie transmembranaire -\> **7 hélices TM** (hélices 20-22 résidus aa), puits (20 A°) **Extrémité C-ter** -\> IC, sites de phosphorylation (Ser, Thr), en contact avec protéine G (transfert et amplification signal) Boucles EC de petites tailles et IC de taille variable **[Activation du récepteur ]** Site de **liaison du médiateur** Les 7 hélices transmembranaires forment un puits étroit et profond de 20A° Au fond du puit : poche hydrophobe délimitée par les hélices 3,4,5 et 6 contenants les résidus impliqués dans l'interaction avec les ligands **Existe plusieurs familles de RCPG (fonction analogie structure primaire et sites interaction** Liaison agoniste -\> disposition hélices transmembranaires modifiée permettant interaction du récepteur avec protéine G **[Activation du récepteur -- interaction protéine G trimérique]**  Cytoplasmique, face interne de la membrane plasmique Hétérotrimérique (3 sous unité alpha, beta, gamme) - **Alpha** : spécificité, site de liaison GDP/GTP, activité GTPasique (hydrolyse le GTP en GDP) - **Bêta, gamma** : indissociables Sélectivité couplage dépend structure du récepteur **[Cycle fonctionnel des protéines G ]** Au repos : trimère αβγ avec liaison GDP-α Liaison agoniste sur RCPG→activation protéine G ↘affinité α pour GDP et ↗ affinité pour GTP ➔Echange GDP→GTP Occupation α par GTP→dissociation de α et βγ La forme libre α peut interagir avec des effecteurs ou **2nd messager** Très rapidement activité GTPasique de su α hydrolyse GTP en GDP→reformation du trimère αβγ **[Effecteur second messager ]**  **En fonction sous-type de protéine G** \- 20 sous-unités α, 5 β et 13 γ \- sous type basée sur les différentes sous-unités α   Les agonistes des RCPG par l'intermédiaire des protéines G ont le potentiel de stimuler toutes les voies de signalisation intracellulaires, y compris celles aboutissant à la régulation de la transcription des gènes **[Quelques exemples ]** **Adrénaline :** Tous sont des RCPG (alpha1, alpha2, beta1, beta2) Stimulation récepteur... couplé Gs -\> activation fonction cardiaque Ex : aténolol (antagoniste) -\> hypertension artérielle **Acétylcholine :** **Rc muscarinique : RCPG** (M1, M2, M3, M4, M5) Œil : stimulation récepteur muscarinique M3 couplé Gq - Augmentation de l'écoulement humeur aqueuse (diminution de la pression intraoculaire) Ex : isopto-pilocarpine (agoniste) -\> glaucome Rc nicotiniques = Rc canaux ioniques **Dopamine :** Tous sont des RCPG (D1, D2, D3, D4, D5) Stimulation récepteur D2 couplé Gi -\> stimulation du contrôle moteur Ex : ropinirole (agoniste) -\> maladie de Parkinson 3.Les récepteurs enzymes **Protéine trans-membranaire accostant sur la même protéine :** -la **fonction réceptrice** (liaison du médiateur) -la **fonction effectrice** (activité enzymatique) **Protéines douées d'activité enzymatique** \- Activité **guanylate cyclase (ou guanylyl cyclase)** \- Activité **tyrosine kinase (ou tyrosyl kinase)** \- Activité **tyrosine phosphatase (ou tyrosyl phosphatase)** **Dimérisation du récepteur représente état actif** **Les médicaments développés cibles à la fois la fonction réceptrice et effectrice** 3.1 les récepteurs tyrosines kinases **[Fonction des kinases ]** Transfert une fonction du radical phosphorique de l'ATP sur une protéine - **Phosphorylation des protéines** = modification post-traductionnelle  Modifications structurales - Modifications **fonctionnelles** -activation ou inhibition activité enzymatique -changement localisation cellulaire -association autres protéines Phosphorylation : acide phosphorique peut estérifier une fonction d'un radical Phosphorylation : acide phosphorique peut estérifier une fonction d'un radical d'un acide aminé : -alcool d'une sériée (Ser) ou d'une thréonine (Thr) -phénol d'une tyrosine (Tyr)  Taux de phosphorylation Ser/Thr/Tyr = 1000/ 100/ 1 Cependant, rôle prépondérant phospho-Tyr -\> nombreux facteurs de croissance **[Les récepteurs à activité tyrosine-kinase -généralités ]** 27 familles de protéines kinases (2000 kinases) ≈ 2% des gènes dans génomes eucaryotes 90 protéines tyrosine kinase (dans génome humain) \- 32 cytoplasmiques \- 58 récepteurs membranaires 20 familles dont 7 principales : \- récepteur facteur de croissance des plaquettes (PDGF) \- récepteur facteur de croissance des fibroblastes (FGF) \- récepteur facteur de croissance des hépatocytes (HGF) \- récepteur facteur de croissance des nerfs (NGF) \- récepteur insuline et Insuline-like (INSR) **[Les récepteurs à activité tyrosine-kinase -- cascade d'activation ]** Récepteur activité= capable de phosphoryler **[Les récepteurs à activité tyrosine-kinase -- récepteur au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)]** VEGF : facteur de croissance de l'endothélium vasculaire impliqué dans l'angiogenèse  Dans différents types de cancer, activation de la voie du VEGF -\> angiogenèse +++ pour néovascularisation des cellules tumorales Traitement avec Ac monoclonal humanisé anti-VEGF **Bevacizumab -- Avastin** En 1ère intention pour carcinome métastasique du colon ou du rectum  3.2 les récepteurs tyrosines phosphatases 3.3 les récepteurs guanylates cyclases **[Les récepteurs à activité guanylate cyclase]** Catalysent directement la production, dans le cytosol, de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) qui agit comme un petit médiateur intracellulaire Cibles du GMPc = protéines kinase G Dégradation rapide du GMPc en GMP par phosphodiéstérase  **[Les récepteurs à activité guanylate cyclase cytosolique ]** **Activation :** -intermédiaires de synthèse des eicosanoïdes -dérivés contentant le monoxyde d'azote (NO) **Structure :** **Effets du NO :** -relaxation des fibres lisses vasculaires -bronchodilatation -relâchement des fibres de l'estomac -erection  **Applications thérapeutiques :** - Précurseurs NO Traitement angine de poitrine - Les inhibiteurs de PDE : Traitement de l'impuissance masculine 4.Les récepteurs intracellulaires 1.Récepteurs cytoplasmiques ou nucléaires  Super famille de protéines se liant au promoteur de gènes pour **augmenter** ou **réprimer** leur transcription = **facteurs de transcription** 48 membres chez l'homme, environ 50% récepteurs orphelins Participent au contrôle de différentes processus cellulaires et régulent une variété de fonctions biologiques (métabolisme, croissance, développement, reproduction) **[Structure ]**  **Domaine A/B :** hypervariable, continent domaine d'activation de la transcription AF-1 (fixation de co-activateurs), sites de phosphorylation **Domaine C :** le plus conservé, permet liaison à l'ADN via motifs en doigts de zinc **Domaine D :** région charnière peu conservée, permet la flexibilité de la protéine, signal de localisation nucléaire, co-répresseurs **Domaine E :** liaison au ligand +AF-2 (co-activateurs), interaction avec protéines hsp, dimérisation **Domaine F** : pas toujours présent (pas du tout conservé), rôle non connu **[Interaction avec l'ADN ]** Les éléments de réponse aux hormones (HRE) sont situés dans la **région promotrice des gènes** ou dans les **séquences enhancer** qui peuvent être localisées à plusieurs kb des promoteurs **[Classification ]** Classe I  Récepteurs des stéroïdes incluant : minéralocorticoïdes, glucocorticoïdes, œstrogènes, androgènes et progestérone En l'absence de ligand, ils sont lies à un **complexe protéique** incluant protéines de choc thermique (HSP) = séquestration dans cytoplasme **Liaison du ligand -\> dissociation complexe protéiques + homodérisation du récepteur -\> passage dans noyau -\> répression ou activation de gènes** Classe II hétérodimères RXR Comprend Rc du peroxisome proliferator receptor (PPAR) ; de l'acide rétoinoïque, de l'hormone thyroïdienne T3, de la vitamine D... Principalement retenu dans le noyau En l'absence de ligand, complexe avec des co-répresseurs -\> répression transcription **Liaison du ligand -\> dissociation des co-répresseurs + recrutement de co-activateur -\> initiation transcription** Classe III récepteurs orphelins dimériques et classe IV récepteurs orphelins monomériques  Principalement des **récepteurs orphelins** = dont le ligand inconnu A l'exception des RXR qui fixe acide rétoinoïque 9-cis et de HFN-4 qui fixe Acyl-CoA thioesters Deux classifications : - En fonction dimère vs monomère - En fonction domaine de fixation à l'ADN **[Interaction avec l'ADN ]** Reconnaissance de différentes séquences consensus de 6pb en fonction des récepteurs **[Activation de la transcription ]** Les récepteurs nucléaires modifient la **vitesse de formation du complexe de pré-initiation de la transcription** soit directement soit indirectement via des co-régulateurs  2 modes d'action : -interaction récepteur/ ADN (sur HRE) -\> activation = **transactivation** -\> inhibition = transrépression si HRE négatif (nHRE) -Inhibition ou synergie avec autres FT (AP1, NFkB) (indépendant fixation ADN) 2 types de réponses : Réponse « **primaire** » -\> « rapide » (environ 30 min) Réponse « **secondaire** » -\> tardive (12 à 48h)  **[Indication thérapeutique ]** Utilisation d'agonistes et d'antagonistes de longue date Glucocorticoïdes de synthèse - Anti-inflammatoire, immunodépresseurs, anti-allergiques Contraceptifs hormonaux Cancers hormono-dépendants : -Cancer de la prostate -\> traitement anti-androgènes -Cancer du sein, ovaire, endomètres -\> traitement anti-œstrogènes L'objectifs thérapeutique est de bloquer l'activation et le fonctionnement des récepteurs = **hormonothérapie** III\. Mécanismes d'action sur la signalisation inioque 1.Principe de la signalisation ionique  Dans les cellules eucaryotes, distribution inégale des ions de part et d'autre de la membrane plasmique   -son dysfonctionnement engendre des pathologies -les substances capables d'interférer avec les systèmes ioniques sont utilisées comme médicaments pour traiter ces pathologies -les cas de non-spécificité ionique de ces médicaments engendre des effets secondaires parfois redoutables pour le patient 2.Action sur les pompes Transmembranaires Face cytosolique, domaine catalytique (su alpha) avec site de liaison de l'ATP **Couplage hydrolyse ATP -- transport ionique** Phosphorylation de la sous unité-alpha Changement de conformation **Transport actif contre le gradient de concentration** 2.1 Pompe a Na+/K+ ATPase (digitaliques) Système de transport de plusieurs éléments : le 2K+ rentre et 3Na+ sortent c'est un antiport  -electrogenique -régulée par -thérapeutiques : glucosides cardiotoniques (digitaliques) (DIGOXINE) -1/3 énergie consommée par cellules animales (\>cellules nerveuses) -maintient gradient transmembranaire en ions Na+ et K+ -excitabilité cellulaire (neurones, cellules cardiaques, cellules pancréatiques...) -activation par \[Na+\]IC et \[K+\]EC par phosphorylations IC **Excitabilité cellulaire et redistribution des ions Na+ et K+** Son mécanisme moléculaire de transport exige trois étapes : -fixation des ions a haute affinité -transfert des ions au travers de la membrane -réduction affinité qui permet la libération des ions Vitesse de transport considérable : 10\^4 ions/s soit 2000 cycles de pompes **Échanges ioniques au niveau des cellules cardiaques**  1.2Pompes à protons (anti-sécrétoires) 1.3Pompe Ca2+ ATPase 3.Action sur les transporteurs 3.1Echangeur Na+/H+ (diurétiques) 3.2 Échangeur Na+/Ca2+ -souvent formes de plusieurs sous-unités protéiques (+/- plusieurs... -possèdent un ou plusieurs sites de fixation spécifiques du substrat -pas de modification du soluté transporté (... Les transporteurs qui assurent un **transport facilité** fonctionnent avec l'aide du gradient ionique + potentiel de membrane = **gradient électrochimique** Ce sont les systèmes de **co-transport** dans lesquels le transfert d'un soluté dépend tu transfert simultané d'un second soluté Quand les deux solutés vont dans la même direction, c'est un **symport** ; quand ils vont en direction opposée, c'est un **antiport** **L'échangeur Na+/ Ca2+ (NCX)** 3 isoformes (NCX1... NCX3)  Isoforme fait rentrer le sodium (dans le sens du gradient de concentration) et on fait sortir du calcium (contre le gradient de concentration) 1 Ca2+ sort et 3Na+ rentre - Electrogénique Fonctionnement -Entrée de 3Na+ et sortie de 1Ca2+ -Synergie avec : -la Ca2+ ATPase -la Na+/ K+ ATPase Échangeur Na+/ Ca2+ de la membrane plasmique assure un échange bidirectionnel d'ions Na+ et Ca2+ = maintien homéostasie IC du Ca2+ Mode habituel -\> sortie **d'un ion Ca2+** contre l'entrée des **3 ions Na+** - S'il y a un problème il peut utiliser le mode inverse Mode inverse (\[Na+\] intracellulaire augmente) -\> transfert en sens opposé Mode de fonctionnement décrit =**niveau cardiaque** Dans d'autres tissus (fibre musculaire lisse, neurones, segment externe des cônes) la stoechiométrie de l'échange peut être différente **Échanges ioniques au niveau des cellules cardiaques** 4.Les canaux ioniques Structure creuse a l'intérieur de la membrane plasmique avec 2 états ouvert ou fermé Définition : Macromolécules protéiques transmembranaires Transportent ions, dans le sens gradient de concentration Unidirectionnel  Rôle physiologique : Microgénérateurs d'électricité biologique Système nerveux signalisation Muscle contraction Cœur contrôle du rythme cardiaque Métabolisme contrôle sécrétion d'insuline Rôle dans les cellules ne générant pas de bioéléctrcité Épithélium transport trans-épithélial Peau différenciation des kératinocytes Fonction cellulaire contrôle du cycle cellulaire Propriétés des canaux ioniques : -extrême rapidité de transport et débit important (10\^7 ions/s) -très grande selectivité (souvent un seul ion) -une ouverture et une fermeture contrôlée \*canaux voltage-dépendants activés par une stimulation électrique \*canaux activés par une stimulation chimique 2^nd^ messager intracellulaire (IP3, GMPc, Ca2+...) Métabolites intracellulaires (ATP) \*canaux activés par phosphorylation dépendante d'un 2^nd^ messager (PKA) \*canaux activés par fixation d'un ligand (Glu, Ach, GABA) = récepteurs canaux ioniques \*canaux sous dépendance d'un stimulus physique (thermique, mécanique) Ouverture des canaux : Na+ ou Ca2+ -\> dépolarisation Cl- -\> hyperpolarisation 4.2 Canaux calciques voltage-dépendants Composés de 4 sous-unités -1 sous-unité principale = **α1** 4 domaines homologues formés de 6 domaines... S3 responsable de cinétiques d'activation S6 responsable des cinétiques S4 chargée + est sensible au courant Anse extracellulaire entre S5 et S6 responsable de la sélectivité ionique -3 sous unités auxiliaires = **α2δ, β et γ** dont les principales fonctions sont de moduler l'expression membranaire l'expression membranaire α1 **Composés de 4 sous unités** **Classification** **1.Selon la nature de la sous-unité α** Cav1.x (α 1C, 1D, 1F) (L) Cav2.x(α 1A, 1B, 1E) (P/Q, N, R) Cav3.x (α 1G, 1H, 1I) (T) **2.Selon des critères électrophysiologiques** -à seuil d'activation élevé (\> -30 mV) : HVA (« high voltage activated ») Canaux de type L, P/Q, N, R -à seuil d'activation bas (\< -40 mV) : LVA (« low voltage activated ») Canaux de type T 3.Selon des critères pharmacologiques -sensibilité à des toxines -sensibilité aux dihydropyridines  **Échanges ioniques au niveau des cellules cardiaques**  **Propriétés pharmacologiques des digitaliques** **-cœur** -directs : isotrope (contractibilité) + ; Tonotrope (distensibilité) -indirects : chronotrope (fréquence) - ; dromotrope (vitesse de conduction) - ; bathmotrope (excitabilité) + - Fenêtre thérapeutique petite, a un dosage marche très bien mais a un autre peut provoquer des effets indésirables **-cellules rénales** Effet natriurétique + diurétique **Indications thérapeutiques** -troubles du rythme Supra-ventriculaire -fibrillation auriculaire et flutter auriculaire (trouble du rythme Supra-ventriculaire responsable d'une tachycardie régulière)