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Introduction à la pharmacologie

• La pharmacologie étudie les interactions entre les substances et les systèmes biologiques.
• Elle englobe quatre domaines: la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la pharmacovigilance et les interactions médicamenteuses.
• La pharmacocinétique décrit l’effet de l’organisme sur le médicament.
• La pharmacodynamie décrit l’effet du médicament sur l'organisme.
• La pharmacovigilance analyse les effets indésirables des médicaments.
• Les interactions médicamenteuses modifient l'activité des médicaments.

Communication cellulaire

• La communication cellulaire coordonne les activités des cellules, contrôle la croissance et la division cellulaire et régule le développement.
• Les cellules communiquent via des mécanismes complexes impliquant la transmission de signaux et l’interprétation de ces derniers.
• Les cellules utilisent des molécules de signalisation comme des protéines, des peptides, des acides aminés, des nucléotides, des stéroïdes, des rétinoïdes, des dérivés d'acides gras et des gaz dissous.

Types de communication cellulaire

• Par contact en direct
• Via les jonctions communicantes (gap junction) : les cellules s'échangent de petites molécules par diffusion, sans besoin de sécrétion.
• Par signaux à courte distance (sans sécrétion) : émission de molécules de signalisation par diffusion à travers la membrane plasmique de la cellule émettrice.

Récepteurs membranaires

• Les récepteurs membranaires sont des protéines qui reçoivent des signaux de l'extérieur de la cellule.
• Récepteurs canaux ioniques : permettent le passage sélectif d'ions.
• Récepteurs enzymes : agissent comme des enzymes (tyrosine kinase, phosphatase, guanylate cyclase).
• Récepteurs liés aux protéines G : possèdent sept domaines transmembranaires.

Récepteurs intracellulaires

• Les récepteurs intracellulaires sont des protéines qui reçoivent des signaux à l'intérieur de la cellule.
• Récepteurs nucléaires : se lient à l'ADN et régulent l'expression des gènes (ex : récepteurs des hormones stéroïdes).

Ligands

• Un ligand est une molécule capable de se lier à un récepteur.
• Un agoniste se lie au récepteur et l'active, déclenchant une réponse biologique.
• Un antagoniste se lie au récepteur sans l'activer et empêche la liaison de l'agoniste.

Récepteurs nicotiniques

• Les récepteurs nicotiniques sont des récepteurs canaux ioniques.
• Ils sont activés par l'acétylcholine et la nicotine.
• Jouent un rôle important dans la transmission neuromusculaire et dans le système nerveux central.

Récepteurs glutamatergiques

• Les récepteurs glutamatergiques sont des récepteurs canaux ioniques excitateurs.
• Ils sont activés par le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.
• Récepteurs NMDA sont impliqués dans l'apprentissage et la mémoire.

Récepteurs GABA-A

• Les récepteurs GABA-A sont des récepteurs canaux ioniques inhibiteurs.
• Ils sont activés par le GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central.
• Ils sont impliqués dans la régulation de l'activité neuronale, de l'anxiété, du sommeil et de l'épilepsie.

Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)

• Les RCPG sont des récepteurs membranaires avec 7 domaines transmembranaires.
• Ils sont la cible d'environ 30% des médicaments.
• Ils sont activés par des agonistes variés : agents sensoriels, protéines, neuromédiateurs, médiateurs lipidiques et neuropeptides.
• Ils sont composés de trois composants: le récepteur, la protéine G et l'effecteur.

Protéines G

• Les protéines G sont des protéines transmembranaires trimériques.
• Elles sont composées de trois sous-unités: alpha, bêta et gamma.
• La sous-unité alpha est responsable de la liaison du GDP/GTP et de l'activité GTPasique.

Cycle fonctionnel des protéines G

• Au repos, la protéine G est liée au GDP.
• La liaison d'un agoniste au récepteur active la protéine G.
• L'activation entraîne l'échange du GDP par le GTP.
• La sous-unité alpha dissociée du complexe βγ peut alors activer des effecteurs (seconds messagers).

Deuxième messager

• Les seconds messagers transmettent le signal à l'intérieur de la cellule.
• Exemples de seconds messagers : AMPc, GMPc, IP3, DAG.

Récepteurs enzymes

• Les récepteurs enzymes sont des protéines transmembranaires qui possèdent à la fois une fonction réceptrice et une fonction effectrice (activité enzymatique).
• Récepteurs tyrosine kinases : catalysent la phosphorylation des protéines sur la tyrosine.
• Récepteurs tyrosine phosphatases : catalysent la déphosphorylation des protéines sur la tyrosine.
• Récepteurs guanylate cyclases: catalysent la production de GMPc.

Récepteurs à activité tyrosine-kinase

• Impliqués dans la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaire.
• Exemple : récepteur au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).

Récepteurs à activité guanylate cyclase

• Impliqués dans la relaxation musculaire et la vasodilatation.
• Exemple : récepteurs du monoxyde d'azote (NO).

Récepteurs intracellulaires

• Ce sont des facteurs de transcription qui se lient à l'ADN et régulent l'expression des gènes.
• Ils sont impliqués dans le contrôle de nombreuses fonctions biologiques : métabolisme, croissance, développement, reproduction.
• Ils se lient à des ligands spécifiques : hormones stéroïdes, hormones thyroïdiennes, rétinoïdes, vitamines D.

Structure des récepteurs intracellulaires

• Domaine A/B : contient le domaine d'activation de la transcription AF-1.
• Domaine C : permet la liaison à l'ADN via des motifs en "doigts de zinc".
• Domaine D : région charnière permettant la flexibilité de la protéine.
• Domaine E : liaison au ligand et au domaine AF-2.
• Domaine F : rôle non connu.

Activation de la transcription

• La liaison du ligand au récepteur intracellulaire provoque un changement conformationnel qui active le récepteur.
• Le récepteur active la transcription des gènes en se liant à des éléments de réponse spécifiques dans l'ADN.
• Il peut agir en tant qu'activateur ou en tant que répresseur de la transcription.

Indications thérapeutiques des récepteurs intracellulaires

• Agonistes et antagonistes de ces récepteurs sont utilisés dans le traitement de nombreuses maladies :
  • Glucocorticoïdes : anti-inflammatoires, immunodépresseurs, anti-allergiques.
  • Contraceptifs hormonaux.
  • Cancers hormono-dépendants (ex : cancer de la prostate, cancer du sein).

Canaux Calciques

• Les canaux calciques sont des protéines membranaires qui permettent le passage des ions calcium à travers la membrane cellulaire.
• Ils sont responsables de la propagation du potentiel d'action dans les cellules cardiaques et nerveuses.
• Ils sont composés de quatre sous-unités: α1, α2δ, β et γ.
• La sous-unité α1 est la plus grande et contient le pore du canal.
• Les sous-unités α2δ, β et γ sont auxiliaires et modulent les propriétés du canal.

Structure des Canaux Calciques

• La sous-unité α1 est constituée de six domaines transmembranaires (S1 à S6).
• Le domaine S3 est responsable de la cinétique d'activation du canal.
• Le domaine S6 est responsable de la cinétique d'inactivation du canal.
• L'anse extracellulaire entre les domaines S5 et S6 est responsable de la sélectivité ionique du canal.

Classification des Canaux Calciques

• Les canaux calciques peuvent être classés selon différentes caractéristiques:
  • Nature de la sous-unité α1:
    • Cav1.x (α1C, 1D, 1F) : canaux de type L
    • Cav2.x (α1A, 1B, 1E) : canaux de type P/Q, N et R
    • Cav3.x (α1G, 1H, 1I) : canaux de type T
  • Seuil d'activation:
    • HVA (High Voltage Activated) : canaux de type L, P/Q, N et R
    • LVA (Low Voltage Activated) : canaux de type T
  • Sensibilité aux toxines et aux dihydropyridines:
    • Différents types de canaux calciques présentent des sensibilités différentes à des toxines et aux dihydropyridines.

Rôle des Canaux Calciques dans le Coeur

• Les canaux calciques de type L sont importants pour la contraction du muscle cardiaque.
• Ils permettent l'entrée de calcium dans les cellules cardiaques, ce qui active le processus de contraction.

Les Digitaliques

• Les digitaliques sont des médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque.
• Ils inhibent l'activité de la pompe Na+/K+-ATPase, ce qui augmente la concentration intracellulaire de calcium.
• Ils ont des effets directs et indirects sur le cœur:
  • Direct:
    • Isotrope (contractibilité): augmente la force de contraction
    • Tonotrope (distensibilité): augmente la tension du muscle cardiaque
  • Indirect:
    • Chronotrope (fréquence): diminue la fréquence cardiaque
    • Dromotrope (vitesse de conduction): diminue la vitesse de conduction du potentiel d'action
    • Bathmotrope (excitabilité): augmente l'excitabilité du cœur

Effets des Digitaliques sur les Reins

• Les digitaliques peuvent avoir des effets sur les cellules rénales, entraînant une augmentation de l'excrétion de sodium et d'eau.
• Cet effet natriurétique et diurétique contribue aux propriétés thérapeutiques des digitaliques.

Indications Thérapeutiques des Digitaliques

• Les digitaliques sont utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque, notamment:
  • Troubles du rythme supra-ventriculaire
  • Fibrillation auriculaire et flutter auriculaire