Cephalosporins - PDF

Antibiotiques à structure bêtalactame (bêtalactamines) Sous-chapitre 2 : les céphalosporines 1 GROUPE DES CÉPHALOSPORINES A partir de la moisissure Céphalosporium acrémonium on a isolé trois céphalosporines *céphalosporine P (1951), *céphalosporine N (=pénicilline) *céphalosporine C : ABRAHAM...

Antibiotiques à structure bêtalactame (bêtalactamines) Sous-chapitre 2 : les céphalosporines 1 GROUPE DES CÉPHALOSPORINES A partir de la moisissure Céphalosporium acrémonium on a isolé trois céphalosporines *céphalosporine P (1951), *céphalosporine N (=pénicilline) *céphalosporine C : ABRAHAM & NOWTON (1961, Oxford) 2 Structure de la céphalosporine C acide d-aminoadipique Amide de l’acide d-aminoadipique et de l’acide 7-aminocéphalosporanique comportant un cycle azétidine 2-one (I) et un cycle 1,3-dihydrothiazine (II) ayant un côté commun. 3 Structure générale dérivée de 3-céphème 4 Structure générale dérivée de 3-céphème 5 Spectre antimicrobien et activité de la céphalosporine C • plus étendu que pénicilline G, s’étend aux gram (-) • activité sur les staphylocoques pénicillino-résistants trop faible pour être mise en application clinique: • pratiquement inactive par voir orale, nécessitant l’administration parentérale. 6 Intérêts des céphalosporines d’hémisynthèse • étendre le spectre bactérien (activité vis-à-vis des entérobactéries), abaisser les CMI; • améliorer les caractéristiques pharmacocinétiques; • augmenter la stabilité vis-à-vis des bêtalactamases • accéder à des dérivés actifs par la voir orale. 7 Schéma des diverses modifications structurales H H R1 C Nouveau radical R1 (propriétésantibactériennes) O N 7 H N O X R 1 2 C O 3 N O * CH C  R O 7 H 1 N 4 O R1 N -substitué H N NH2 H 3 N CH2 OCOCH 3 H * CH C 2 3 COOH Céphalosporine C H X 2 COOR 7 H H 1 4 H N N S O Estérification du carboxyle (absorption orale) R1 H H H 4 R2 COOH Nouveau radical R2 (propriétés pharmacocinétiques) O R1 *C C N 7 7 O -aminé N H H H N OCH3 O N -alkoxyiminé 8 Relations structure-activité 9 Caractéristiques physico-chimiques • Proches de celles des Péni. Qques particularités dues 3-acétoxyméthyle et double liaison en 3. – Cycle b-lactame: plus résistant que pour les Péni., mais peut être ouvert par les réactifs nucléophiles et électrophiles. – La pénicillinase est sans action. – La céphalosporinase ouvre le cycle b-lactame 10 Caractéristiques physico-chimiques – Carboxyle: acide plus fort que celui des Péni., capables de donner des sels et de se lactoniser avec le groupe hydroxyméthyle fixé sur le carbone 3. – Groupe acétoxyméthyle en 3: acétate d’un acide , b-insaturé (type allylique), très réactif. 11 Caractéristiques physico-chimiques – Hydrolyse H H R C N O H N O CH2 OH COOCH3 estérase H R C H S N H O S H O N CH2 OCOCH 3 COOCH3 + R C N O H O H S N CH2 H in vivo O C O 12 Classification Selon les critères suivants • Étendue du spectre bactérien. • Stabilité vis-à-vis des bêtalactamases • Activité antimicrobienne intrinsèque exprimée par la CMI en particulier vis-à-vis des entérobactéries. • Contre le staphylocoque, les céphalosporines sont moins actives que les Péni. Méticilline-oxacilline). 13 Classification Cinq générations • Céphalosporines de première génération (C1G) • Céphalosporines de deuxième génération (C2G) • Céphalosporines de troisième génération (C3G) • Céphalosporines de quatrième génération (C4G) • Céphalosporines de cinquième génération (C5G) 14  Céphalosporines de première génération (C1G)  hydrolysées par les céphalosporinases de nombreux germes.  qques molécules : intérêt en thérapeutique  autres molécules : effets indésirables peu compatibles avec une moindre efficacité.  Trois sous groupes. 15  Céphalosporines de première génération (C1G)  C1G du 1er groupe : groupe acétoxyméthyle en 3  présentent un groupe acétoxyméthyle sur la chaîne latérale  sont utilisés par voie parentérale. R • Cefalotine KEFLIN® • Cefapyrine CEFALOJECT® - CH2-C≡N • Cefacétrile CELOSPOR® 16  C1G du 2ème groupe : Hétérocycles en 3  le groupe acétoxyméthyle en R3 a été remplacé par un certain nombre d’hétérocycles divers de type : Cefaloridine CEPORINE® R Thienyl-2-CH2- Pyridinium-1yl-CH2- en 3 17  C1G du 2ème groupe : Hétérocycles en 3  le groupe acétoxyméthyle en R3 a été remplacé par un certain nombre d’hétérocycles divers de type : Cefazoline CEFACIDAL® R R =Tétrazole-1-yl-CH2 5-méthyl thiadiazol-2-yl18 thiométhyl C1G du 3ème groupe : α-Aminocéphalosporine  un substituant amine (-NH2) a été introduit sur le carbone a,  le groupe acétoxyméthyle a été remplacé par des groups divers de type méthyle et chlore. R méthyl phényle Céfalexine FEFORAL® p-OH-phényle Céfadroxil ORACEFAL® 19 3ème groupe : α-Aminocéphalosporine  un substituant amine (-NH2) a été introduit sur le carbone a,  le groupe acétoxyméthyle a été remplacé par des groups divers de type méthyle et chlore. R = phényle 20 Spectre antibactérien des C1G  résistance accrue vis-à-vis de la pénicillinase du staphylocoque  activité sur certains bacilles à gram négatifs parmi les entérobactéries non productrices de bêtalactamases.  activité plus faible que la Péni. G sur les Streptocoques et le Pneumocoque 21  Céphalosporines de deuxième génération (C2G) Elles sont de structures variées et présentent une meilleure activité sur les souches sensibles. Elles sont toutes caractérisées par une meilleure résistance à l’hydrolyse par les bêtalactamases secrétées par les bactéries Résistance accrue vis-à-vis des céphalosporinases 22 Activités thérapeutiques C2G • moins efficaces que C1G sur cocci (+) • plus actives que C1G sur cocci (-) – en particulier gonocoque pénicillino-résistant. • actives sur bacilles gram (-) – dont entérobactéries résistantes aux C1G (Enterobacter, Citrobacter, Proteus, Providentia) 23  Céphalosporine -hydroxylée  Hétérocycle en 3 (1-méthyl-5-méthylthio-tétrazole)  détermine les caractères physico-chimiques  responsable des effets indésirables dont les troubles de la coagulation. 24  Céphalosporine -alcoxy-iminée (alpha-méthoxy-imino-céphalosporine) CUROXIME*  Le groupe ester carbonique est remplacé par un groupe ester carbamique en 3  Céfuroxime-axétil per os 25  Céphalosporine -alcoxy-iminée Groupement alpha-alcoxy-iminée assure • l’encombrement du noyau bêtalactame par groupement -alcoxyiminé de type méthoxyimino empêche l’approche des b-lactamases. • ce groupement assure une bonne stabilité de la molécule sur les bêtalactamases et déplace le spectre d’activité vers les germes gram (-). 26  Céphamycine 27  Céphamycine • Introduction d’un groupement méthoxyle (OCH3) en 7 crée un encombrement stérique empêchant l’approche des b-lactamases. • Le groupement carbamoyloxyméthylène CH2O-CO-NH2 en 3 est peu métabolisé et présente un groupe thiophène sur la chaîne latérale. 28 Relations structure-activité C2G – chaîne acylaminée en 7 : • hydroxyle en  du céfamandole empêche l’approche de l’enzyme • alcoxyiminé protège de l’hydrolyse le blactame. – méthoxyle en 7 (céphamycine) protège le cycle de l’attaque des bêtalactamases par encombrement stérique. 29  Céphalosporines de troisième génération (C3G)  action plus puissante sur germes gram (-)  pharmacocinétique favorable  bonne diffusion dans sites inaccessibles par C1G et C2G ; LCR (méningites)  demi-vie plasmatique allongée  administration parentérale et per os 30 Spectre antibactérien des C3G • Accentuation des effets des C2G. • Meilleure activité sur les souches sensibles, avec des CMI plus faibles que C1G et C2G. • Résistance accrue à l’inactivation par les céphalosporinases; • Très bonne activité sur les entérobactéries même sécrétrices de bêtalactamases. 31 • Activité contre le staphylocoque n’est pas supérieure aux C1G et C2G; moins active que les Péni. du groupe méticilline-oxacilline . • Haemophilus producteur de bêtalactamase est constamment sensible. • Milieu hospitalier présence de souches productrices de bêtalactamases à spectre élargi (BLSE) hydrolysant la plupart des C3G. – Céfotaxime (BLSE de type céfotaximase) – Ceftazidime (BLSE de type ceftazidimase) 32  Groupe -sulfo-céphalosporine • Elle présente une stabilité vis-à-vis des bêtalactamases due à la liaison « H » entre le sulfonyle et le NH en position 7 et la liaison amide. • Il est actif contre Pseudomonas aeruginosa. • La structure en zwittérion favorise le passage à travers la paroi bactérienne. • Sel de sodium (SO3Na) 33  Groupe -sulfocéphalosporine [sel de sodium, (SO3Na)] cefsulodine PYOCEFAL 34  Groupe uréido-céphalosporine La céfopérazone CEFOBIS* a une structure rappelant celle de la pipéracilline (uréido pénicilline) : elle est active contre Pseudomonas aeruginosa. 35  Groupe : 2-aminothiazolyl-céphalosporine céfotiam PANSPORINE* 3 4 N H H N H2C H diméthylaminoéthyle CH3 S C H2N 2 5 S O 1 2-amino-thiazole N O N 3 S CH3 N CH2 N H COOH N N tétrazole thiométhyle  L’activité antibactérienne du céfotiam PANSPORINE* est due au noyau 2-amino-thiazole responsable de la forte affinité vis-à-vis des PLP.  Céfotiam-exétil 36  Groupe imino-propionique-céphalosporine et introduction d’un reste 2-aminothiazole  Remplacement du groupe méthoxy-imino par un groupe iminopropionique Céfuroxime CUROXIME* / Ceftazidime FORTUM*) - accroit l’activité anti-pseudomonas  Introduction d’un 2-amino-thiazole (forte affinité vis-à-vis des PLP) et bonne diffusion tissulaire et cellulaire  Structure de type zwitterion favorise une bonne diffusion tissulaire (infection profonde) et une pénétration dans les germes gram (-) 37 38  Groupe imino-oxacétique-céphalosporine et introduction d’un reste 2-aminothiazole • remplacement par un reste imino-oxacétique • meilleure stabilité en milieu acide – administration voie orale – résistance aux bêtalactamases par le reste imino-oxacétique. 39  Groupe imino-oxacétique-céphalosporine et introduction d’un reste 2-aminothiazole 40 Cas d’une prodrogue Estérification du céfpodoxime par isopropoxycarbonyloxyéthanol permet une administration par voie orale , in vivo le céfpodoxime est libérée; 41 Céphalosporines de quatrième génération (C4G) • Cefpirome CEFROM*, céfépime AXEPIM, structure de « swittérion » permet: – une meilleure pénétration à travers les porines de la paroi bactérienne. L’afflux massif en antibiotiques augmente leur probabilité d’accéder à leur cible, par saturation des PLP; – leur spectre très large leur confère également une activité sur la majorité des bactéries anaérobies gram (+) et les entérobactéries. 42  Cefpirome CEFROM* H O H2N S C  C N N H O N 2 H S 2-amino-thiazole 3 N COO- O CH3 cyclopentano-1-méthylpyridinium  Céfépime AXEPIM* H O  C N H2N S 1-méthylpyrrolium H3C N H O S 2-amino-thiazole H C N 2 N+ 3 N N+ COO- O CH3 43 Cefpirome CEFROM* et céfépime AXEPIM* stabilité vis-à-vis des bêtalactamases, activité sur staphylocoque, méti-S, streptocoques, Pseudomonas aeruginosa ainsi que sur la plupart des entérobactéries avec des CMI basses (E. coli, salmonella, Shigella, Proteus mirabilis et vulgaris, Providencia Sertia Morganella et Haemophylus) 44 Emplois thérapeutiques céfépime, cefpirome • Infections respiratoires, pyélonéphrites, septicémies, pneumonies, infections urinaires et biliaires. • Réservé aux traitements des infections hospitalières. 45  Céphalosporines de cinquième génération (C5G) ceftaroline ZINFORO®  Conserve l'activité des céphalosporines des générations précédentes en ayant une activité à large spectre contre les bactéries Gram négatif  Remarquable activité contre le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) avec son cycle 1,3 thiazole et les bactéries Gram positif, 46 Ceftaroline ZINFORO® 47 48