Farmacologia - Aula 5 PDF

Farmacologia Aula 5 Farmacologia do Sistema Nervoso Central Introdução à Neurofarmacologia Ansiolíticos e Hipnóticos Antipsicóticos Antidepressivos Anticonvulsivantes Sara Carmo-Silva, 2024 Si...

Farmacologia Aula 5 Farmacologia do Sistema Nervoso Central Introdução à Neurofarmacologia Ansiolíticos e Hipnóticos Antipsicóticos Antidepressivos Anticonvulsivantes Sara Carmo-Silva, 2024 Sistema Nervoso O sistema nervoso é um sistema pequeno e complexo que consiste numa complexa rede de células neuronais (ou neurónios) e ainda células da glia (para suporte e isolamento). O sistema é dividido de acordo com os seus componentes anatómicos, bem como as suas características funcionais. O cérebro e a medula espinhal são denominados de sistema nervoso central, e os ramos nervosos que se originam nessas estruturas são denominados de sistema nervoso periférico. Sara Carmo-Silva, 2024 Sistema Nervoso O sistema nervoso é um sistema pequeno e complexo que consiste numa complexa rede de células neuronais (ou neurónios) e ainda células da glia (para suporte e isolamento). O sistema é dividido de acordo com os seus componentes anatómicos, bem como as suas características funcionais. O cérebro e a medula espinhal são denominados de sistema nervoso central, e os ramos nervosos que se originam nessas estruturas são denominados de sistema nervoso periférico. Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Sistema Nervoso Central Funções: Receção de informação Impulsos nervosos Integração e processamento (sinapses mediadas por neurotransmissores) Formulação de respostas Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Sistema Nervoso Periférico Sistema nervoso somático: Sensitivo Motor Sistema Nervoso Autónomo: Sistema simpático Sistema parassimpático Sistema nervoso entérico SNS é responsável por movimentos musculares voluntários. Composto por: Raízes dorsais: Conduzem informações sensitivas Fibras aferentes Raízes ventrais: Conduzem informações motoras O SNA monitoriza e controla as funções dos órgãos internos. Fibras eferentes Gânglios da raiz dorsal: localização dos neurónios É composto pelo sistema nervoso parassimpático e sensitivos (corpos celulares) simpático. As fibras nervosas do SNA originam-se no SNC e Interneurónios fazem sinapse com gânglios na periferia. Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Unidade Funcional do Sistema Nervoso Neurónio é a unidade funcional do sistema nervoso. Constituído por: Corpo celular envolto de dendrites de comprimento variável e axónio (prolongamento do corpo celular, pode ser revestido ou não por bainha de mielina). Grande diversidade morfológica →alguns tipos de neurónios não têm axónios. O agrupamento de corpos celulares constitui núcleos (SNC) ou gânglios (SNC e SNP). Função: processamento (SNC) e condução de informação (SNP). De modo geral, os neurónios são responsáveis pela comunicação que consiste em circuitos neuronais formados por neurónios sinapticamente conectados – transmissão sináptica por intermédio de potenciais de acção entre a célula pré e pós sináptica. Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Constituição do Tecido Nervoso A neuroglia, também conhecida como células da glia, são as células mais abundantes no SNC. Têm múltiplas funções e fornecem um ambiente adequado para a atividade dos neurónios Ao contrário dos neurónios, a neuroglia mantém a capacidade de divisão celular. Células ependimárias - pequenos espaços subaracnoides, levando a cabo uma função tipo epitelial. Astrócitos - nutrientes aos neurónios e induzem a formação de junções apertadas, determinante na BBB. Microglia – células imunológicas do cérebro. Oligodendrócitos e Células de Schwann – mielina - aumentam a velocidade de condução. Células satélite - alinhamento dos corpos celulares dos neurónios no SNP. Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Constituição do Tecido Nervoso Imagem com os 4 tipos diferentes de células da glia no SNC: Células ependimárias (rosa claro), astrócitos (verde), células microgliais (vermelho) e oligodendrócitos (azul claro; funcionalmente semelhante às células de Schwann no SNP) Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão 1.No corpo celular formam-se vesículas preenchidas com neurotransmissores e as mesmas são transportadas até e armazenadas no botão pré-sinático. 2.O potencial de ação chega através do axónio. 3.Abertura dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem. 4.As vesículas são estimuladas. 5.As vesículas do neurotransmissor fundem-se com as membranas sinápticas e libertam o conteúdo do neurotransmissor na fenda sináptica. 6.O recetor pós-sináptico liga-se ao transmissor e abre-se. 7.O transmissor não ligado é destruído, reciclado ou difundido para fora da fenda. Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Sinapse No SNC, uma sinapse corresponde à parte estrutural de um neurónio que envia um sinal elétrico ou químico para outro neurónio ou para uma célula-alvo. Numa sinapse: Um neurónio transmissor do sinal (neurónio pré-sináptico) O neurónio alvo (o neurónio pós-sináptico) As 2 membranas criam uma fenda sináptica onde se realiza o processo de sinalização (neurotransmissão) Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Sinapse Sinapses por localização Axo-secretora: axónio para um vaso sanguíneo Axo-axónica: axónio para outro axónio Axo-dendrítica: axónio para uma dendrite Axo-extracelular: axónio sem conexão Axo-somática: axónio para um corpo celular Dendro-dendrítica: dendrite para outra dendrite Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Sinapse Sinapses elétricas: Sinapses químicas: 2 neurónios fisicamente interligados por junções Lacuna entre 2 neurónios onde a informação passa quimicamente sob a forma de neurotransmissores comunicantes que permitem a passagem direta do Sinapse química mais comum: sinal elétrico Junção neuromuscular Formada pelo contacto entre um neurónio motor e uma fibra muscular Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Sinapse Sinapse excitatória (PPSEs): PPSs que ↑ a probabilidade de ocorrer um potencial de ação pós- sináptico Sinapse inibitória (PPSIs): PSPs que ↓ a probabilidade de ocorrer um potencial de ação pós- sináptico Uma resposta pós-sináptica ser PPSE ou PPSI depende de: Tipo de neurotransmissor Tipo de canal acoplado ao recetor Concentração dos iões que se encontram permanentemente dentro e fora da célula. Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Sinapse Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissores > 500 neurotransmissores diferentes foram identificados no ser humano. >100 no cérebro. Os neurotransmissores são: Proteínas armazenadas nas vesículas sinápticas Mensageiros químicos que transmitem sinais de um neurónio para uma célula-alvo Dependem da ligação a um recetor Agrupados junto da membrana celular do axónio terminal (pré sináptico) Libertados na fenda sináptica como resultado do limiar de potencial de ação no neurónio pré-sináptico Excitatórios ou inibitórios Colinérgicos Aminoácidos Acetilcolina Glutamato; Glicina; GABA Monoaminas Serotonina; Histamina Dopamina; Norepinefrina; Epinefrina (catecolaminas) Gases solúveis NO; CO Opióides endógenos Dinorfinas; Endorfinas; Encefalinas Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissores Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissores Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissores e doença Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão - acetilcolina Um neurotransmissor em várias sinapses, nervos e placas motoras nos músculos. Tem efeitos maioritariamente excitatórios, mas também pode ter efeitos inibitórios. Secreção e absorção de acetilcolina (ACh): 1: A acetilcolina formada forma colina e acetil CoA 2: A enzima acetilcolinesterase rapidamente decompões a ACh na sinapse 3. A colina é transportada para o axónio terminal para produzir mais ACh Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão - acetilcolina Recetores colinérgicos muscarínicos: Todos os 5 tipos (M1, M2, M3, M4 e M5) são recetores acoplados à proteína G → aumento dos níveis intracelulares de cálcio, o que leva a: Secreção glandular nas glândulas exócrinas Relaxamento do músculo liso vascular ↓ Frequência cardíaca e contractilidade Recetores colinérgicos nicotínicos: Ionotrópicos: atuam nos recetores dos canais iónicos (por exemplo, canais de cálcio): O recetor é ativado → o canal de iões abre → um influxo de Na+ → despolarização na membrana pós-sináptica Potencial de ação em fibras musculares → o músculo contrai Localizado na junção neuromuscular → contração do músculo esquelético Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão - acetilcolina Recetores colinérgicos muscarínicos: Todos os 5 tipos (M1, M2, M3, M4 e M5) são recetores acoplados à proteína G → aumento dos níveis intracelulares de cálcio, o que leva a: Secreção glandular nas glândulas exócrinas Relaxamento do músculo liso vascular ↓ Frequência cardíaca e contractilidade M2 (presente no músculo cardíaco) → abertura de canais de K+ M1, M3 e M5 → activam a Fosfolipase C M4 → inibem a adenilciclase Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão - acetilcolina Junção neuromuscular – interface entre o terminal sináptico de uma fibra nervosa e o músculo (fibra muscular) Miastenia Gravis Recetores colinérgicos nicotínicos: Ionotrópicos: atuam nos recetores dos canais iónicos (por exemplo, canais de cálcio): O recetor é ativado → o canal de iões abre → um influxo de Na+ → despolarização na membrana pós- sináptica Potencial de ação em fibras musculares → o músculo contrai Localizado na junção neuromuscular → contração do músculo esquelético Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão - glutamato Excitatório Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão - Glutamato Recetores ionotrópicos: NMDA – recetores dependentes de ligando e de voltagem AMPA – recetores dependentes de ligando Responsáveis pela plasticidade sináptica – rapidez na resposta Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão – Serotonina 5-Hidroxitriptamina (5-HT)/serotonina A maioria dos neurónios produtores de serotonina está localizada nos núcleos da rafe no tronco cerebral. Tem ação maioritariamente inibitória. Envolvida no humor, sono e inibição da dor A atividade da 5-HT é terminada pelo transportador de serotonina → recaptação de 5-HT nos terminais nervosos serotoninérgicos A 5-HT pode ser recarregada nas vesículas pelo transportador de monoamina vesicular (VMAT, pela sigla em inglês) 2 ou metabolizada pela monoamina oxidase (MAO), que possui 2 isoformas: A MAO-A metaboliza a tiramina, NE, dopamina e 5-HT. A MAO-B metaboliza preferencialmente a dopamina. Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão – Serotonina Efetor de sinalização Mensageiros Recetor Localização Função (da ligação de 5-HT) secundários Ansiedade Agressão Núcleos da rafe Apetite 5-HT1A Córtex cerebral Inibe AC ↓ AMPc Humor Hipocampo Comportamento sexual Termorregulação Conhecimento Aprendizagem Córtex cerebral Humor 5-HT2A Músculo liso Ativa o PLC ↑ IP₃, DAG, Ca²⁺ Agregação de plaquetas Plaquetas Contração do músculo liso Orgasmo/ejaculação Plexo Coróide Ativa o PLC 5-HT2C Gânglios basais Exibe atividade ↑ IP₃, DAG, Ca²⁺ Apetite Hipotálamo basal/constitutiva Hipocampo Dor (via estimulação de Canal iónico controlado Trato solitário receptores nocicetivos 5-HT3 por ligante → influxo de — Área postrema sensitivos) Na⁺, Ca²⁺ Trato GI Emese Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão – Catecolaminas/Monoaminas Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão – Catecolaminas/Monoaminas Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão – Dopamina Dopamina liga-se aos recetores adrenérgicos e ainda aos recetores de dopamina D1, D2, D3, D4 ou D5. Recetores D são acoplados à proteína G. Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão – Dopamina Dopamina liga-se aos recetores adrenérgicos e ainda aos recetores de dopamina D1, D2, D3, D4 ou D5. Recetores D são acoplados à proteína G. Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Neurotransmissão - GABA Ácido aminobutrírico – GABA Neurotransmissor inibitório mais importante no SNC → 1/3 das sinapses Inibe a sinalização de outros neurotransmissores Atua pelos recetores GABAA e GABAB GABA A – Ionotrópico – ligando - + comum - inibitório GABAB – Acoplado à proteína G Sara Carmo-Silva, 2024 [email protected] Fármacos com ação no SNC Anti-inflamatórios Reduzem quadros inflamatórios, podendo ou não ter Antipsicóticos propriedades analgésicas. Induzem sono, diminuem a atividade psíquica e motora. Estabilizadores de humor. Anticonvulsivantes Prevenção e tratamento imediato de crises Sedativos-Hipnóticos convulsivas. São medicamentos indutores do sono ou sedação (ansiolítico) quando utilizados em doses menores, promovendo uma diminuição da ansiedade. Antidepressivos São medicamentos utilizados para tratar Tratamento dos distúrbios degenerativos do SNC doenças depressivas, diminuindo o risco Medicação utilizada nos distúrbios motores da Doença de suicídio. de Parkinson Os efeitos colaterais são secura na boca, Medicação utilizada na doença de Alzheimer tremor, insônia ou sonolência, inquietação, tontura, manifestações cardíacas, convulsões. Analgésicos São medicamentos que reduzem ou aliviam a dor. Incluem opioides, anti-inflamatórios e anestésicos. Podem ser estimulantes ou depressores de funções cerebrais. Estimulantes – estimulam sistemas excitatórios ou inibem sistemas inibitórios. Depressores – estimulam sistemas inibitórios (maioritariamente). Sara Carmo-Silva, 2024 Ansiedade e perturbações do sono Ansiedade Aumento da atividade do sistema nervoso simpático: Aumento da frequência cardíaca Aumento da pressão arterial Suor e tremores Secura da boca (atividade parassimpática suprimida). Neurotransmissores: GABA liga-se aos receptores GABAA Aumento do fluxo de Cl⁻ para dentro da célula → Hiperpolarização da membrana pós- sináptica. Inibição do tráfego de impulsos → Redução da ansiedade e da vigília. Alta densidade de neurónios GABAérgicos e receptores GABAA (ex.: amígdala). Estimulação elétrica da amígdala → libertação de GABA → inibição da transferência de impulsos → redução da ansiedade. Perturbações do sono O sono é controlado por várias áreas do cérebro, principalmente o tronco cerebral. Estimulação destas áreas pode induzir o sono; lesões nas mesmas áreas podem inibir o sono. Neurotransmissores: Acetilcolina, noradrenalina, serotonina (5-HT) desempenham um papel importante na indução do sono. GABA é necessário para a indução e manutenção do sono. Sara Carmo-Silva, 2024 Sedativos-Hipnóticos Um sedativo eficaz (ansiolítico) deve reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante. A depressão do SNC causada por um sedativo deve ser mínima, mas suficiente para garantir a eficácia terapêutica. Um fármaco hipnótico deve induzir sonolência e promover o início e a manutenção do sono. Os efeitos hipnóticos causam uma depressão mais profunda do SNC do que os sedativos, o que pode ser alcançado com o aumento da dose. A depressão do SNC é dependente da dose para a maioria dos sedativo-hipnóticos. Incluem benzodiazepinas (BZDs), barbitúricos e outros hipnóticos. Barbitúricos Benzodiazepinas Hipnóticos mais recentes Sara Carmo-Silva, 2024 Sedativos-Hipnóticos Barbitúricos e álcool apresentam uma relação linear entre a dose e a depressão do SNC, podendo levar a anestesia geral e, em doses elevadas, a coma ou morte. Benzodiazepinas e hipnóticos mais recentes requerem uma dose mais elevada para causar depressão mais profunda do SNC. Classe de Fármacos Exemplos Utilização Principal Benzodiazepinas Triazolam, Alprazolam Sedativo-hipnótico Barbitúricos Glutetimida, Meprobamato Raramente utilizados Fármacos recentes (não- Zolpidem, Zaleplon, Distúrbios do sono benzodiazepínicos) Eszopiclona Agonista de recetores de Ramelteona Hipnótico melatonina Ansiolítico (sem efeitos Ansiolítico de início lento Buspirona sedativos convencionais) Difenidramina, Hidroxizina, Anti-histamínicos sedativos Sedação, auxiliares de sono Prometazina Sara Carmo-Silva, 2024  Mecanismo de ação: Benzodiazepinas GABA é um neurotransmissor inibitório. A ação das benzodiazepinas é de promoção da ação do GABA, Benzodiazepinas - São depressoras do SNC. ligando-se ao seu recetor e promovendo uma depressão global do SNC. Sedativo/Ansiolítico Diminui a excitação Reduz a atividade Promove a calma Hipnótico: Induzem sonolência e promovem o início e a manutenção do sono ↓ sono REM (altura associada aos sonhos) Ansiolíticos/Sedativos: Benzodiazepinas com um início de efeito lento e uma meia-vida longa são usadas para tratar a ansiedade. Exemplos incluem diazepam e oxazepam. Hipnóticos: Fármacos que são rapidamente absorvidos e distribuídos no SNC, proporcionando um efeito rápido, são mais adequados para problemas de sono. Exemplos incluem nitrazepam, flunitrazepam e midazolam. As benzodiazepinas que atuam como hipnóticos têm um maior potencial para abuso devido ao seu efeito rápido. Lorazepam é um exemplo de benzodiazepina que pode ser utilizada tanto para a ansiedade quanto para a insónia, exemplificando a sobreposição entre as suas funções terapêuticas. Sara Carmo-Silva, 2024 Benzodiazepinas São relativamente seguros porque apresentam um “efeito teto”. A utilização prolongada destes medicamentos não está tipicamente recomendada, uma vez que os doentes podem desenvolver uma dependência fisiológica e psicológica. Farmacocinética: Absorção e Distribuição: Benzodiazepinas são lipofílicas, absorvidas quase completamente pelo intestino e são rapidamente distribuídas pelo SNC e corpo. Metabolização: As benzodiazepinas são metabolizadas no fígado, e a maior parte dos seus metabolitos são farmacologicamente ativos. A semi-vida do agente principal e dos seus metabolites varia. (20 a 100 horas para o diazepam e de 36 a 200 horas para alguns de seus metabolitos) Excreção: Na urina como glucoronidos e metabolitos oxidados. Com doses administradas uma vez ao dia, a maioria das benzodiazepinas tende a acumular-se no organismo. Devido a essa característica e à longa semi-vida, são adequadas para uso a curto prazo, evitando potenciais efeitos adversos associados ao uso prolongado. Sara Carmo-Silva, 2024 Benzodiazepinas Efeitos adversos Cardiovasculares: hipotensão Musculoesqueléticos: fraqueza muscular Neurológicos/psiquiátricos Amnésia Não devem ser combinados com outros Sonolência supressores do SNC, como analgésicos e Tonturas Sedação álcool Euforia Ataxia Respiratórios: depressão respiratória Dermatológicos: rash Geniturinários: dificuldade na micção Desenvolvimento da Tolerância A tolerância às benzodiazepinas desenvolve-se gradualmente durante o tratamento para problemas de sono. No entanto, o tratamento para a ansiedade não requer aumento de dose para manter o efeito terapêutico. Dependência Psicológica e Física Tanto a dependência psicológica quanto a física podem ocorrer após 2 a 4 semanas de utilização em doses terapêuticas. A interrupção do tratamento após uso continuado pode resultar em sintomas de abstinência, como ansiedade, inquietação, problemas de sono e irritabilidade. Sintomas de Abstinência e Interrupção do Tratamento A interrupção do tratamento após utilização prolongado de doses elevadas deve ser gradual. Os sintomas de abstinência são mais intensos após a interrupção de fármacos com meia-vida curta, mas podem durar mais tempo para fármacos com meia-vida longa. Sara Carmo-Silva, 2024 Barbutúricos e outros sedativos-hipnóticos Sara Carmo-Silva, 2024 Antipsicóticos Os antipsicóticos, também conhecidos como neurolépticos, são utilizados no tratamento de perturbações psicóticas. As psicoses são doenças psiquiátricas acompanhadas de alterações comportamentais graves, caracterizadas por violência e alucinações (esquizofrenia, doença bipolar, etc). Psicoses podem ser causadas por a alterações no funcionamento do sistema dopaminérgico: Aumento da síntese de dopamina; Excesso de dopamina no SNC; Estimulação excessiva dos receptores dopaminérgicos. Hiperativação dos recetores 5-HT2A corticais nos neurónios piramidais glutamatérgicos → ↑ libertação de glutamato na área ventral tegmental → sobreativação da via mesolímbica → ↑ libertação de dopamina no estriado Doses elevadas de psicoestimulantes também podem causar psicose. Sara Carmo-Silva, 2024 Antipsicóticos Os antipsicóticos utilizam-se, portanto, no tratamento da esquizofrenia e outras psicoses. São antagonistas dos receptores dopaminérgicos e impedem a estimulação excessiva dos neurónios dopaminérgicos, principalmente no recetor D2. Farmacocinética: Absorção: Bem absorvidos, atravessam facilmente a barreira hematoencefálica Distribuição: São altamente solúveis e apresentam um elevado volume de distribuição. Semi-vida longa: desde 2 horas (clorpromazina) até 55 horas (pimozida) (VO). O decanoato de haloperidol administrado por via IM tem semi-vida de 3 Semanas Podem ser utilizados na formulação de injetável de ação prolongada (a cada 2-4 semanas) Metabolização: Utilizam uma ou todas as vias CYP2D6, 3A4 e 1A2. A administração de outros medicamentos que sejam substrato destas vias podem provocar sintomas de overdose. Necessitam de 1 a 2 semanas até o efeito ser total. Eliminação: excretados na urina e nas fezes Sara Carmo-Silva, 2024 Antipsicóticos Baixa potência: Menor afinidade pelos recetores de dopamina; por isso, são necessárias doses mais elevadas Maior incidência de efeitos colaterais anticolinérgicos e anti-histamínicos Menor incidência de EPS e da síndrome maligna dos neurolépticos Exemplos: Clorpromazina (Thorazine) Tioridazina (anteriormente conhecido Efeitos adversos como Mellaril, o produto desta marca Sedação foi retirado do mercado mundialmente Hipotensão em 2005 porque causava arritmias Efeitos anticolinérgicos: cardíacas graves. No entanto, ainda Xerostomia (boca seca) estão disponíveis nos EUA versões Tonturas genéricas.) Visão turva Taquicardia Alucinações Problemas oftalmológicos: Retinite pigmentosa (rara) Agravamento do glaucoma Sara Carmo-Silva, 2024 Antipsicóticos – regimes de tratamento Elevada potência: Requerem doses mais baixas para efeito terapêutico Baixa atividade nos recetores histamínicos e muscarínicos Efeitos adversos Mínima associação com os seguintes efeitos Alto risco de efeitos extrapiramidais adversos: (EPS): Sedação Distonia aguda: espasmos Aumento de peso musculares rápidos (1ºs 4 dias de Atividade anticolinérgica tratamento ou aumento de dose) Alto risco de efeitos colaterais Bradicinésia: lentidão dos extrapiramidais: movimentos (parkinsonismo) Distonia Acatisia: inquietação intensa Bradicinésia Aumento de peso Acatisia Elevação das enzimas hepaticas Exemplos: Síndrome maligna de neurolépticos Flufenazina (Prolixina) Haloperidol (Haldol) Loxapina (Loxitane) Perfenazina (genérico) Pimozida (Orap) Tiotixeno (Navane) Trifluoperazina (Stelazina) Sara Carmo-Silva, 2024 Antipsicóticos – efeitos adversos comuns Sintomas “Anti-HAM”: Anti-histamínicos (Anti-H): Sedação Crises epiléticas Tonturas Xerostomia Anti-alfa-adrenérgicos (Anti-A): Hipotensão ortostática Arritmias Disfunção sexual Anti-muscarínicos (Anti-M): Xerostomia Taquicardia Retenção urinária Visão turva Obstipação Discinesia tardia: Movimentos involuntários, hipercinéticos Afeta a boca, língua, tronco Desfiguração irreversível da face Aparece após anos de uso, geralmente permanente Síndrome maligna dos neurolépticos (reação grave): Hipertermia (febre muito alta) Confusão Rigidez muscular Diaforese (suor excessivo) Taquicardia Hiperprolactinemia (aumento dos níveis de prolactina): Galactorreia (produção de leite) em homens e mulheres Sara Carmo-Silva, 2024 Antipsicóticos Interações farmacológicas Os antiácidos ↓ a absorção de flufenazina e Contraindicações trifluoperazina Lista de Beers: lista de medicamentos potencialmente Deve ser evitada a utilização de antipsicóticos inadequados em idosos juntamente com qualquer agente Foi originalmente publicada em 1991 e é prolongador do QT (antidepressivos como atualizada regularmente inibidores seletivos da recaptação de Todos os antipsicóticos estão listados na lista serotonina; antiarrítmicos; antibióticos). de Beers. Os indutores da CYP3A4 interagem com a Alerta geral “Black-box” da FDA: Todos os pimozida: antipsicóticos aumentam o risco de morte em idosos Carbamazepina com psicose relacionada com a demência. Interação medicamento-alimento com SNC: o sumo de toranja Indivíduos em coma ou com depressão do Os inibidores da CYP1A2 interagem com o SNC tiotixeno e a trifluoperazina. Utilização concomitante de hipnóticos em Os inibidores da CYP2D6 interagem com a alta dose perfenazina e a clorpromazina. Doença de Parkinson Cardiovasculares: Arritmias Síndrome do QT longo congénito Hematológicas: Discrasias sanguíneas Medula óssea suprimida Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos A depressão é um dos distúrbios psiquiátricos mais comuns, após ansiedade e problemas de sono. A sua incidência aumentou nos últimos 10 anos, especialmente em formas leves a moderadas. A idade de início tem diminuído, especialmente em pacientes com doença bipolar, agora muitas vezes abaixo dos 18 anos. A depressão é frequentemente crónica e recorrente, podendo levar ao suicídio. Sentimento geral de pessimismo e apatia. Baixa autoestima, culpa, sensação de inadequação. Redução da capacidade de tomar decisões devido à falta de motivação. Atividade mental e física lenta. Distúrbios de sono e redução do apetite são comuns. Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos A Teoria monoaminérgica propõe que a depressão é causada por um défice de neurotransmissores monoaminérgicos, como a noradrenalina e a serotonina (5-HT), em certas áreas do SNC. Nem todos os fármacos que aumentam as monoaminas são eficazes no tratamento da depressão. Alguns antidepressivos atuam de forma eficaz sem aumentar diretamente os níveis de noradrenalina ou serotonina. Os fármacos mais usados são aqueles que aumentam a noradrenalina e a serotonina (5-HT) nas sinapses do SNC.Exemplos: Antidepressivos tricíclicos (TCAs) e inibidores da MAO. Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos Inibidores da Recaptação de Serotonina 1ª linha de tratamento para depressão Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs): Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) Antagonistas e inibidores de recaptação de serotonina (SARIs) Agonista parcial do recetor 5-HT1A Efeitos fisiológicos: Os sintomas físicos podem melhorar nas primeiras 1- 2 semanas (energia, sono, apetite). Os sintomas afetivos melhoram após os sintomas físicos (humor, concentração, autoestima). Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos Inibidores da Recaptação de Serotonina Farmacocinética Absorção: SSRIs e SNRIs são bem absorvidos no trato gastrointestinal (GI), com pouca alteração pela alimentação. A toma com refeições pode reduzir os efeitos colaterais, como as náuseas. Os níveis plasmáticos máximos são geralmente atingidos em poucas horas. Distribuição: A maioria dos antidepressivos é lipofílica, com ampla distribuição no corpo, incluindo o cérebro. Alguns fármacos, como a duloxetina e a vortioxetina, têm uma elevada ligação às proteínas plasmáticas (até 98%-99%). Metabolismo: A metabolização ocorre principalmente nas vias hepáticas pelas enzimas CYP450 (CYP2D6, CYP3A4 e CYP2C19), o que torna essas vias importantes para as interações medicamentosas. A fluoxetina tem um metabolito ativo com ação antidepressiva, enquanto outros SSRIs produzem metabolitos menos ativos. SNRIs e outros antidepressivos apresentam grande variação individual na metabolização, exigindo ajustes de dose em alguns pacientes. Excreção: A maioria dos antidepressivos é excretada pela urina e fezes, após metabolização hepática. Nos SNRIs, como a venlafaxina, a função renal desempenha um papel importante na excreção, sendo necessários ajustes de dose em pacientes com doença renal crónica (DRC). Meia-vida: As meias-vidas variam amplamente: de curta (7 horas para trazodona) a longa (66 horas para vortioxetina e até 5 dias para fluoxetina após uso prolongado). Medicamentos com meia-vida longa, como a fluoxetina e a vortioxetina, permitem uma administração mais espaçada e menos risco de sintomas de abstinência. Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos Inibidores da Recaptação de Serotonina Efeitos adversos comuns Disfunção sexual (diminuição da libido, dificuldade em atingir o orgasmo) Náuseas e desconforto gastrointestinal Insónia ou sonolência Cefaleias Aumento da ansiedade (no início do tratamento) Síndrome serotoninérgica (raro, mas grave, quando combinado com outros fármacos Contraindicações serotoninérgicos) Todos os SSRIs estão contraindicados em indivíduos sob tratamento com IMAOs para a depressão. A combinação destes fármacos pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica. Apresentam um risco adicional de depressão do SNC e comprometimento psicomotor Uma vez que podem induzir mania, os SSRIs/SNRIs/SARIs/SMS não estão recomendados em doentes com depressão bipolar (exceto a fluoxetina). SNRIs: Contraindicada a associação com IMAOs A duloxetina está contraindicada nos doentes com glaucoma de ângulo fechado. Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos Inibidores da Recaptação de Serotonina Interações medicamentosas SSRIs/SNRIs: Metabolizados por enzimas CYP450 (CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, etc.). SSRIs como fluoxetina e paroxetina: Inibem a CYP2D6, aumentando os níveis de outros fármacos metabolizados por essa via. Interações com: β-bloqueadores, tamoxifeno, antiarrítmicos, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos (TCAs) e opioides (codeína, tramadol), podendo causar síndrome serotoninérgica ou aumentar os efeitos adversos. CYP3A4: Inibidores como cetoconazol ou sumo de toranja aumentam os níveis de SSRIs, potenciando efeitos adversos. Duloxetina (SNRI): Inibe moderadamente a CYP2D6, aumentando os níveis de fármacos como metoprolol e tioridazina (risco de prolongamento do intervalo QT). Trazodona (SARI): Potencializa a sedação quando combinado com outros depressores do SNC, como opioides, benzodiazepinas e álcool. Não devem ser combinados com outros supressores do SNC, como analgésicos, opioides, benzodiazepinas e álcool Sara Carmo-Silva, 2024 IMAOS Os IMAOs (Inibidores da Monoamina Oxidase) são uma classe de antidepressivos que atuam inibindo a enzima monoamina oxidase, responsável por degradar neurotransmissores como a serotonina, noradrenalina e dopamina no sistema nervoso central. Mecanismo de Ação: Os IMAOs bloqueiam a atividade da monoamina oxidase, o que leva a um aumento dos níveis destes neurotransmissores nas sinapses, ajudando a melhorar o humor e aliviar os sintomas de depressão. Indicações: São usados no tratamento de depressão resistente e, ocasionalmente, em transtornos de ansiedade e Parkinson Tipos de IMAOs: Irreversíveis: Ligam-se permanentemente à enzima (ex.: fenelzina, tranilcipromina). Reversíveis: Ligam-se temporariamente (ex.: moclobemida). Efeitos Adversos: Interações alimentares: Os IMAOs podem interagir com alimentos ricos em tiramina (como queijos envelhecidos, vinho tinto, carnes curadas), levando a uma crise hipertensiva (aumento perigoso da pressão arterial). Interações medicamentosas: Podem interagir com outros medicamentos que afetam a serotonina, causando a perigosa síndrome serotoninérgica. Utilização Clínica Atual: Devido às restrições dietéticas e ao risco de interações perigosas, os IMAOs são menos usados atualmente, sendo reservados para casos de depressão grave e resistente a outros tratamentos. Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos tricíclicos (ADTs) Estes medicamentos antidepressivos são assim nomeados devido à sua estrutura química característica com 3 anéis. Utilizados principalmente na depressão, uma perturbação do humor unipolar, caracterizada por humor deprimido persistente, perda de interesse e sintomas somáticos durante ≥ 2 semanas Representam um tratamento de 2ª linha para a depressão, após os inibidores seletivos da recaptação de serotonina Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos tricíclicos (ADTs) Farmacocinética Absorção: rápida absorção oral Distribuição: A presença de propriedades lipofílicas permite uma ampla distribuição, inclusive no cérebro. Ligação extensa à albumina plasmática Semi-vida: média de 24 horas (portanto, a toma é geralmente uma vez por dia) Metabolismo: Sofrem metabolismo de 1ª passagem Metabolizados no fígado via N-desmetilação e hidroxilação do anel Excretados por via renal Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos tricíclicos (ADTs) Efeitos adversos Sedação (devido ao bloqueio de recetores Contraindicações histamínicos) Hipersensibilidade ao fármaco Efeitos anticolinérgicos: Glaucoma de ângulo fechado Xerostomia (boca seca) Próstata de tamanho aumentado Visão turva Retenção urinária Obstipação Doença cardíaca Retenção urinária Insuficiência hepática Hipotensão ortostática (devido ao bloqueio Perturbações da tiroide de recetores alfa-adrenérgicos) Taquicardia e arritmias cardíacas Ganho de peso Disfunção sexual Risco elevado de toxicidade em caso de Interações medicamentosas sobredosagem, com complicações como Potenciam a ação dos fármacos simpaticomiméticos arritmias, convulsões e morte. e do álcool Não devem ser utilizados concomitantemente com IMAOs e requerem um período de washout de 14 dias (pode ocorrer a síndrome serotoninérgica) Agentes antipsicóticos podem aumentar a concentração dos ADTs. Fortes indutores da CYP2D6: ↓ Níveis de ADT Fortes inibidores da CYP2D6: ↑ Níveis de ADT Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos SSRIs ADTs - Efeitos adversos mais graves e variados devido à ação em vários recetores: - Efeitos adversos mais leves e específicos: Sedação Disfunção sexual Boca seca (xerostomia) Perfil de Efeitos Adversos Náuseas Obstipação Insónia Hipotensão ortostática Cefaleias Ganho de peso Efeitos anticolinérgicos intensos (visão turva, retenção urinária) - Baixa segurança em sobredosagem - Alta segurança em sobredosagem Segurança Alto risco de arritmias, convulsões, e morte Menor risco de toxicidade fatal em overdose - Inibição da recaptação de serotonina (5-HT) - Inibição seletiva da recaptação de e noradrenalina (NA) serotonina (5-HT) nas sinapses, aumentando Afetam também outros recetores Mecanismo de Ação os níveis de serotonina no cérebro (muscarínicos, histamínicos, alfa- - Mais seletivo adrenérgicos), contribuindo para os efeitos colaterais amplos - Melhor tolerabilidade - Pior tolerabilidade Tolerabilidade e Adesão ao Efeitos colaterais mais leves facilitam a Efeitos colaterais graves reduzem a adesão Tratamento adesão ao tratamento ao tratamento, especialmente a longo prazo - Primeira linha de tratamento para: - Segunda linha de tratamento para Depressão depressão (usados quando SSRIs falham) Indicações Clínicas Ansiedade Também utilizados para dor neuropática e TOC (transtorno obsessivo-compulsivo) profilaxia da enxaqueca Transtornos alimentares Sara Carmo-Silva, 2024 Antidepressivos Overdose SSRI/SNRI Overdose ADTs Geralmente, uma overdose de SSRI/SNRI/fármacos Características clínicas: similares pode causar sinais e sintomas de excitação Cardiovascular: neuromuscular e estimulação autonómica. Hipotensão Sinais: Taquicardia Clónus Arritmias Agitação Prolongamento do intervalo QT Diaforese Sistema nervoso central: Tremores Síncope Hiperreflexia Crise epilética Hipertermia Coma Tratamento: Toxicidade anticolinérgica (por exemplo, rubor, dilatação Cuidados de suporte: pupilar, ↑ temperatura) Interromper fármacos serotoninérgicos. 3 Cs indicativos de toxicidade: Podem ser necessárias benzodiazepinas Convulsões para a agitação grave. Cardiotoxicidade A intubação pode ser necessária para Coma proteger a via aérea. Tratamento: Arrefecimento nos doentes com hipertermia Cuidados de suporte com tratamento atempado de Indivíduos com sintomas refratários podem ser alterações da via aérea, respiração e circulação (ABC) tratados com ciproheptadina. Desintoxicação com carvão ativado até 2 horas após a ingestão Infusão IV de bicarbonato de sódio na presença de acidose metabólica Sara Carmo-Silva, 2024 Síndrome serotoninérgica Um efeito adverso potencialmente fatal Geralmente causada por > 1 medicamento com ação no recetor de serotonina Foi primeiramente descrita como uma reação entre os SSRIs e os IMAOs Combinação de fármacos SSRIs/SNRIs/outros antidepressivos serotoninérgicos: Tratamento da enxaqueca: triptanos e ergots Antidepressivos: ADTs, IMAOs, antipsicóticos Anticonvulsivantes: carbamazepina, ácido valpróico Ansiolítico: buspirona Analgésicos opioides: tramadol, metadona, codeína Medicamento de venda livre utilizado na tosse: dextrometorfano Suplementos de ervanária para a depressão: Erva de São João, 5-HTP Antibiótico: linezolida Relaxante muscular: ciclobenzaprina Drogas: cocaína, metanfetaminas Os sintomas resultam da estimulação do SNC, cardiovascular e GI: Rigidez muscular severa Midríase Mioclonias Hiperreflexia Hipertermia Crises epiléticas Taquicardia Pressão arterial instável Diarreia Sara Carmo-Silva, 2024