ANTİVİRALLER EN SON PDF

ANTİVİRAL İLAÇLAR DNA VİRUSLARINA RNA VİRUSLARINA HBV ve HCV Antiretroviraller Anti Herpes ilaçlar Anti İnfluenza İlaçları ilaçları HIV İlaçları Asiklovir Amantadin, Rimantadin İnterferonlar Gansiklovir Zanamivir Lamuvidin Foskarnet...

ANTİVİRAL İLAÇLAR DNA VİRUSLARINA RNA VİRUSLARINA HBV ve HCV Antiretroviraller Anti Herpes ilaçlar Anti İnfluenza İlaçları ilaçları HIV İlaçları Asiklovir Amantadin, Rimantadin İnterferonlar Gansiklovir Zanamivir Lamuvidin Foskarnet Ribavirin Sidofovir Vidarabin İdoksurudin Trifluridin Fomivirsen İntegraz İnhibitörleri (İNİ) Revers transkriptaz inhibitörleri Proteaz Füzyon inhibitörü inhibitörleri Nukleotid Nükleozidler Nonnükleozidler  ANTİVİRAL İLAÇLAR  Viruslar zorunlu hücreiçi parazittir  Antiviralerdeki en önemli sıkıntı; virüs ile konakçı hücrelerin benzer enzim ve fizyolojik mekanizmalara sahip olmasıdır. Antivirallerin seçici etkinliği; konakçı enzimlerine kıyasla virüs enzimlerinin antivirallere daha duyarlı olmasıdır.  Bir antiviral ilacın spesifitesi veya özgüllüğü; normal hücrelerin fonksiyonlarını etkilemeksizin viral replikasyonun çeşitli dönemlerini inhibe ederek etki göstermesidir  Kİ (Kemoterapötik İndeks)= Virus Replikasyonu inhibe eden ilaç dozu / Konak için toksik ilaç dozu  Yani en iyi ilaç Kİ en düşük olan antiviraldir.  ANTİVİRAL İLAÇLAR  Antiral tedavide önemli nokta; virüs replikasyonunda mutlak gerekli olan ve konakçı için gerekli olmayan veya konakçı için tolere edilebilir toksik etkisi olmayan bir etkiyi tespit etmek gerekir.  Bunun içinde virüs replikasyon dönemlerini (7 dönem) iyi bilmek gerekir. Virus Replikasyon Dönemleri 1.Tutunma 2. Penentrasyon 3. Manto Çıkarma 4.Viral DNA sentezi inh. 5. Nükleik asit sentez inh. 6. Geç Protein sentezi ve işlenmesi inh. 7. Paketleme, Biraraya Gelme ve Salıverme 1. Aşama – Tutunma 1. Tutunmayı önler HSV Dokozonal virusu HSV zarfı ile hücre membranı arasındaki füzyonu inhibe eder. Virus Replikasyon Dönemleri 1. Virusun konak hücreye tutunmas ve adsorbe olması; Dokozonal (HSV), Enfuvirdit (HIV), Palivizumab (RSV) (-) 2. Aşama - Penentrasyon 2. Penentrasyon İnterferon alfa (HBV, HCV) (-) 3. Aşama - Amantadinin Etki Mekanizması – Manto çıkarma veya Kapsidin soyulması 3. Manto çıkarma (uncoating) veya viral kapsidin soyulması Amantadin ve Rimantadinin Etki Mekanizması İnfluenza virusu 4. Aşama –Viral DNA Polimeraz sentezinin inhibisyonu- Anti Herpes İlaçların etki mekanizması 4. Viral DNA polimeraz (VDNA P) ile Viral DNA sentez başlar Erken protein sentezi 4. Antiherpes ilaçlar; viral yada konakçı hücre kinazları ile aktive edilip, VDNA P ı inhibe eden bileşik oluşturur. Örn; Asiklovir trifosfat metaboliti oluşur ve VDNA P ile birleşir. ZİNCİR SONLANMASI (Viral DNA sentezi inhibe olmuş olur).  4. Aşama –Viral DNA Polimeraz sentezinin inhibisyonu- Anti Herpes İlaçların etki mekanizması Asiklovir Gansiklovir monofosfat Pensiklovir Virus spesifiye enzimler (örn; virüs Konak hücre timidin kinaz, UL97) kinazları Asiklovir; HSV Trifluridin; -1 ve HSV -2 Direnç bu gende HSV 1 ile VZV mutasyon ile olur. Sidofovir; Gansiklovir; difosfat HSV , CMV CMV ve HSV a Foskarnet etkilidir. trifosfat Viral DNA polimerazın kompetitif Viral DNA ya birleşme ve Zincir inhibisyonu ve viral DNA sentez sonlanması inhibisyonu 5. Aşama- Nükleik Asit Sentezi İnhibisyonu HIV  NRTİ  NNRTİ HSV  Asiklovir CMV  Foskarnet HBV  Entekavir 6. Aşama – Geç Protein sentezi ve işlenmesi inhibisyonu HIV PROTEAZ İNİHİBİTÖRLERİ 7. Aşama- Paketleme, Biraraya Gelme ve Salıverme  Nöroaminidaz inhibitörleri (oseltamivir, zanamivir) (influenza)  HERPES VİRULAR HSV-1: Herpes simpleks virüs tip 1, herpes enfeksiyonu olarak da ifade edilen ve ağız çevresi, dudak kenarı gibi bölgelerde uçuk olarak bilinen döküntülere yol açan, en sık karşılan herpes virüsüdür. HSV-2: Herpes simpleks virüs, tip 2, aynı HSV-1’de olduğu gibi, genital bölgede uçuk benzeri döküntülü enfeksiyona yol açan diğer herpes enfeksiyonu etkenidir. VZV: Varicella zoster virüsü, suçiçeği (varicella) ve zona enfeksiyonlarından sorumlu herpes virüs ailesine mensup viral etkendir. İlk belirti şiddetili ağrı ve deride duyarlılıktır. CMV: Sitomegalovirüs, enfeksiyoz mononükleoz olarak bilinen, grip benzeri bulgularla seyreden enfeksiyon hastalığının etkenidir ve özellikle bağışıklık sisteminin zayıfladığı bireylerde çeşitli organlarda ciddi fırsatçı enfeksiyonlara yol açabilir. EBV: Ebstein-Barr virüsü, aynı CMV gibi enfeksiyoz mononükleoz enfeksiyonuna yol açabilen, ayrıca bazı lenfoma ve burun-geniz bölgesinde gelişen kanser türlerine neden olabilen bir herpes virüsü türüdür. HHV-6: Human herpes virüs tip 6, altıncı hastalık olarak da bilinen, çocuklarda yüksek ateş, döküntü ve halsizlik ile seyreden roseola infantum enfeksiyonuna yol açan herpes ailesine mensup viral etkendir. HHV-7 ve HHV-8: Human herpes virüs tip 7 ve tip 8, özellikle AIDS tablosu gibi bağışıklık sisteminin zayıfladığı bireylerde Kaposi sarkomu gibi kanser türlerine yol açtığı bilinen herpes virüs ailesinde yer alan viral etkenlerdir. Herpes Viruslarına Etkili İlaçlar  Bu ilaçlar genel olarak bir pürin veya pirimidin analoğudurlar ve DNA polimeraz enzimini inhibe ederler Herpes Viruslarına Etkili İlaçlar Asiklovir Gansiklovir Sistemik Vidarabin İdoksuridin Lokal Trifluridin Herpes Viruslarına Etkili İlaçlar  Asiklovir ◦ Ön ilaçtır. Herpes simplex virusu(HSV) ve varicella-zoster virusu (VZV) karşı etkili guanozin analoğudur. Viral timidin kinaz enzimi veya memeli hücresi kinazları ile aktif metabolit olan asiklovir trifosfat’a çevrilir. Oluşan trifosfat türevi de DNA polimerazı inhibe eder ◦ Herpes viruslarına etki gücü  HSV-1>HSV-2>VZV>Epstein Barr>CMV  CMV ekfeksiyonlarına etkisi yetersizdir ◦ Virusların latent hale gelmesini engellemez ◦ Nörotoksisite ve nefrotoksisite oluşturur  Askiklovir FK; Topikal, oral ve iv yollarla ile verilebilir.Yarı ömrü kısadır. Bu nedenle oral uygulamada birden çok uygulama gerekir ve GİS tahrişi ile baş ağrısı görülebilir. -Renal yolla atılır. Böbrek bozukluğu olanlarda doz azaltılmalıdır. Klinik -Mukokutanöz ve genital herpes lezyonları -Yeni doğan HIV enfeksiyonu için iv yolla verilebilir. AİDS ve organ trasnplantasyonlu hastalar gibi immunosupresif hastalarda kullanılır Toksisite GİS rahatsızlığı Baş ağrısı Ensefalit Paranteral uygulamada; deliryum, tremor, nöbetler, hipotansiyon, nefrotoksisite Direnç Asiklovir gibi ilaçların fosforilasyonunda rol alan Timidin Kinaz ı eksik olan HSV suşları dirençlidir (TK suşları), bu suşlar; famsiklovir, valasiklovir ve gansiklovire çapraz dirençlidir. HSV ve VZV inf. Kullanılan ilaçlar  Valasiklovir - Ön ilaçtır. Oral uygulamadan sonra, KC sonrası asiklovire dönüşür. Plazma düzeyi asiklovirden 3-5 kat daha fazla bir düzeye ulaşır. Etki süresi de asiklovirden uzundur.  Pensiklovir; TK ile trifosfata dönüşerek DNA polimerazı inhibe eder, ancak zincir sonlanmasına neden olmaz.  Famsiklovir - Ön ilaçtır. KC sonrası pensiklovire dönüşür. FK özellikleri asiklovire benzer. İyi tolere edilir. Genital herpes ve herpes zoster için kullanılır.  Dokozonal - Füzyon inhibisyonu yapan bir alifatik alkoldür. Virus girişini önleyerek etkili olur. Topikal kullanılırsa iyileşme süresini kısaltır.  Herpes Viruslarına Etkili İlaçlar  GANSİKLOVİR ◦ Bir guanin analoğudur. CMV ve HSV nin DNA polimerazını inhibe eder ve zincir sonlanmasına neden olur. ◦ Timidin kinazı eksik HSV suşları dirençlidir ◦ FK; Genelde iv kullanılır. Oral BY %10 dan azdır. Göz ve SSS iyi penentre olur. Kreatin kllirensi ile doğrudan renal yolla elemine olur. ◦ Gansiklovirin ön ilacı olan Valgansiklovir in oral BY yüksektir, bu nedenle son-organ CMV hastalığında gansiklovirin iv formlarının kullanımını azaltmıştır. ◦ Klinik: İmmunsuopresifli hastalarda CMV retiniti ve diğer CMV inf. profilaksisi ve tedavisinde kullanılır. Yani sadece CMV de kullanılır. ◦ Toksisite: Lökopeni, trombositopeni, mukozit, hepatik disfonksiyon ve nöbetlerdir. Ayrıca zidovudin gibi miyolosupresif ilaçla birlikte kullanılırsa, şiddetli nötropeni yapar  SİDOFOVİR - Fosforilasyon viral TK gerektirmediği için, asiklovir ve gansiklovire dirençli suşlara karşı kullanılabilinir - HSV, CMV ile adeno virüs ve papilloma virusun DNA polimerazını inhibe eder. - FK: iv yolla uygulanır ve renal eleminasyona uğrar. Doz kreatin klirensine uygun ayarlanmalı ve bol hidrasyon yapılmalıdır. - Nefrotoksik özelliği major olarak ön plandadır. Bu özelliği doz kısıtlamaya neden olur. Nefrotoksiste; Probenisid ile ön tedavi aktif tubuler sekresyonu ile bloke edilebilir. AG, amfotersin B gb antibiyotikler ile nefrotoksisitesi artar. - Klinik: Asiklovire dirençli Mukokutanöz HSV ve genital siğillerde kullanılır.  Herpes Viruslarına Etkili İlaçlar FOSKARNET Na -Antiviral etkisi için Fosforilasyona gerek olmayan, bir fosfonaformat türevidir. Viral RNA polimeraz, DNA polimeraz ve ve HIV revers transkriptazı inhibe eder. - Direnç DNA polimerazdaki nokta ile ilgilidir. FK; İV olarak verilir, SSS dahil dokulara iyi penentre olur, kreatinin klirensi ile orantılı elemine olur. Klinik CMV retiniti ve CMV tedavisi ve profilaksisinde kullanılır. TK ı eksik olan asiklovire dirençli suşlarda herpes DNA polimerazı inhibe eder ve AIDS hastalarında da böyle dirençli herpes inf. baskılar. Ayrıca gansiklovire dirençli suşlara karşı da etklilidir Toksisite Nefrotoksisite (%30 insidans), elektrolit dengesizlikleri (hipokalsemi), GÜS ülserasyonu ve SSS etkileri (baş ağrısı, halüsinasyonlar, nöbetler) görülebilir. Ancak; Antiviraller arasında tek myelosupresyon yapmayan dır. Antiretroviraller  Foskarnet Sodyum ◦ Bir pürin veya pirimidin analoğu yada ön-ilaç değildir. Pirofosfat analoğudur ◦ Hem viral DNA polimeraz hem de revers transkriptaz enzimini inhibe eder ◦ Diğer antivirallerden farklı olarak myelosupresif etkisi yoktur ◦ Pirofosfat analoğu için kıkırdak ve kemiklerde birikir. Kemiklerin kalsiyum ve fosfat metabolizmasını bozar.Yan etki olarak hipo-hiperkalsemi, hipo- hiperfosfatemi, hipomagnezemi ve hipokalemi oluşturur Herpes Viruslarına Etkili İlaçlar  Vidarabin -Adenin analoğudur. - HSV, VZV ve CMV karşı etkisi vardır. Ancak hızla metabolize olmasından ve belirgin toksik etkilerinden (GİS, tremor, konvulziyon, hepatik disfonksiyon) dolayı sistemik kullanımı sınırlıdır. - Herpes keratiti için topikal kullanılır. - Ancak genital lezyonlara etkisi yoktur.  Fomivirsen; CMV nin mRNA sına bağlanarak erken protein sentezini inhibe eder. CMV retinitinin tedavisinde intravitrial injekte ederek kullanılır. Diğer anti – CMV ilaçlar arasında çapraz direnç yoktur.  Toksisite: İrit, vitreit, intraoküler basınçta artışa neden olur. Herpes Viruslarına Etkili İlaçlar  İdoksuridin / Trifluridin ◦ Herpes simpleksin oluşturduğu göz enfeksiyonlarında ((HSV -1) keratitinde) gözde merhem ve solüsyon şeklinde lokal olarak uygulanırlar. Çünkü sistemik uygulanamayacak kadar toksiktir. ANTİ-İNFLUENZA AJANLAR  A-AMANTADİN ve RİMANTADİN  Virus replikasyonunda erken basamağı inhibe ederler ve protein M2ye bağlanarak ‘plato çıkarması’basamağını bloke ederler.  Klinik: influenza A profikalsisinde kullanılır. Toksisite; GİS irritasyonu, sersemleme, ataksi ve bulanık konuşma yapabilir.  Rimantadinin etkinliği amantadinden fazla değildir ancak, yarı ömrü amantadinden daha uzundur ve böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerektirmez. Influenza Viruslarına Etkililer  Amantadin ◦ Sadece İnfluenza A’ya karşı etkilidir ◦ Esas olarak proflakside faydalıdır. Hastalık başladıktan sonra verilirse, yalnızca semptomları hafifletir. Ayrıca influenza dirençli suşlarında artış vardır. Amantadinin Etki Mekanizması Amantadinin Etki Mekanizması Amantadinin Etki Mekanizması Amantadinin Etki Mekanizması Amantadinin Etki Mekanizması Influenza Viruslarına Etkililer  Amantadin ◦ Yan etkileri; Antikolinerjik ve dopaminerjik etki gösterir  Antikolinerjik olması nedeniyle; idrar retansiyonu ve konstipasyon oluşturabilir  Parkinson tedavisinde kullanılır B-OSELTAMİVİR ve ZANAMİVİR - İnfluenza A ve B tarafından oluşturulan, nörominidazların inhibitörleridir. - Virion kümeleşmesini ve yayılmasını önleyerek etkili olurlar. Direnç seyrektir. - Klinik ve toksisite; oral kullanılan ve bağırsak ile KC de aktif hale gelen ön ilaçtır. Her iki ilaçta influenza belirtilerinin ortadan kalkma süresini kısaltırlar. Belirtiler başladıktan 24 saat içinde kullanıldığında daha etkilidirler. Profilaktif olarak da oseltamivir influenza insidansını anlamlı şekilde azaltır. Oseltamivir GİS rahatsızlığına ve zanamavir ise öksürük ve boğazda rahatsızlığa neden olabilir.  VİRAL HEPATİT DE KULLANILAN İLAÇLAR  Hepatit B viriusu (HBV) ve hepatit C viruslarının (HCV) neden olduğu infeksiyonların tedavisinde kullanılan ilaçlar; (IFN-α), lamivudin, ribavirin, adefovir ve entekavir. IF İnterferonlar  , ,  olmak üzere üç tanedir  İnterferon konakçıya spesifiktir. Virüsler için selektif değildirler ◦ En geniş spektrumlu antivirallerdir  En fazla interferon üretimine neden olan mikroorganizmalar çift iplikli RNA (reovirus) viruslarıdır  IFN-α  Mekanizma; konak hücrelerin yüzeyindeki janus kinaz (JAKS) aktivitesini arttırırlar, böylece antiviral protein sentezine neden olarak etki gösterirler. Bu enzimler de sinyal transdüktörleri ve transkripsiyon aktivatörlerini (STATS) fosforile ederek antiviral proteinlerin oluşmasını sağlar.  IFN-α; seçici antiviral etkisi; konokçı ribonükleazları aktive eder ve bu ribonükleazlarda viral mRNA yı parçalar.  FK; im ve sc injeksiyondan emilimili yavaştır. Günde 1 veya haftada 3 kez verilir. PEG formülasyonları ise hafta 1 kez verilir.  Klinik; kronik HBV de ya tek başına veya lamivudin ile birlikte kullanılır. Ribavirin ile birlikte verildiğinde akut HCV infeksiyonunun kronik HCV ye ilerlemesi azalır. Ayrıca kaposi sarkoma, papillamatozis, genital siğiller içinde topikal kullanılır. Ayrıca herpes zosterin kanser hastalarında yayılmasını da önler ve renal transplantasyon sonrasında CMV dağılmasını azaltır.  Toksisite; GİS tahriş, derin yorgunluk, miyalji, alopesi, geri dönüşümlü işitme kaybı, tiroid disfonksiyonu, mental konfüzyon ve şiddetli depresyon yer alır. İnterferon  Hiçbir enzimi inhibe etmez. Üç enzimi stimüle ederler ◦ Protein kinaz ◦ Oligoisoadenilat sentetaz ◦ Fosfodiesteraz  İnterferon Kullanılış Endikasyonları IF Hairy-cell lösemi IF Multipl Skleroz IF Kronik Granülomatöz Hastalık İnterferon  Yan Etkileri ◦ Ateş, titreme myalji gibi gripal yan etkiler ◦ Myelosupresyon  İnterferonlar insan kaynaklı olmasına rağmen myelosupresyon yapar ADEFOVİR DİPİVOKSİL  Mekanizma; HBV –DNA polimerazı kompetitif olarak inhibe eder. Ve viral DNA ya birleşmesinin ardından zincirin sonlanmasına neden olur. Lamivudin ile çapraz direnç yoktur. Lamivudine dirençli HBV ye karşı etkilidir.  FK; BY yüksektir. Besinlerden etkilenmez. Böbrek yoluyla elemine edilir. Böbrek disfonksiyonunda dozun azaltılması gerekir.  Adefovir HBV replikasyonunu baskılar, KC fibrozisini iyileştirir, ancak tedavi kesildikten sonra serum HBV DNA tekrar ortaya çıkar  Toksisite; nefrotoksisite; dozu sınırlayıcıdır. Laktik asidoz ve steatoz ile birlikte şiddetli hepatomegalide oluşabilir. LAMİVUDİN  Nükleozid HIV revers transkiriptaz inhibitörü olan bu ilaç kronik HIV infeksiyonunda kullanılır.  Hepatit de Hücre içi Yarı ömrü, HIV dekinden daha uzun olduğu için HIV de kullanılan dozundan daha düşük dozlarda kullanılabilir. Ancak HIV ile birlikte pankreatit tablosu yapabilir.  Monoterapi olarak kullanılıdığında; HBV replikasyonunu hızla baskılar ve toksik değildir  HBV DNA tespit edilebilir düzeye geldiğinde, İNF- α ve adefovir ile tedaviye devam edilmelidir. ENTEKAVİR  HBV DNA yı inhibe eden bir guanozindir.  FK; oral BY iyidir. Hücre içi yarı ömrü> 12 saattir.  Klinik; lamivudine benzerdir ve lamivudin ile çapraz direnç vardır.  İlaç baş ağrısı, sersemleme, yorgunluk ve mide bulantısına neden olur.  RİBAVİRİN  İnfluenza A ve B, parainfluenza, RSV (hastalığın başında kullanılır sekresyon varsa tıkaç yapar kullanılmaz), paramiksovirusla, HCV ve HIV in de olduğu geniş bir aralıktaki DNA ve RNA viruslarının replikayonunu inhibe eder.  Mekanizma; kesin antiviral mekanizası bilinmemektedir. Ancak guanizin trifosfat oluşumunu inhibe ederek etkili olur. Ayrıca viral mRNA capping i önler ve RNA bağımlı RNA polimerazı bloke eder.  FK; oral yolla etkilidir. Ayrıca iv ve aerosol (infeksiyonun başında kullanılır, yoksa sekresyonlar varsa tıkaç yapabilir) uygulamaları da vardır. Böbrek disfonksiyonlu kişilerde doz azaltılmalıdır.  Klinik; Kompanse KC hastalığı olan kronik HCV infeksiyonlarında IFN-α ile kombine kullanılır. Monoterapi etkili değildir.  Erken dönem Ribavirinin iv yolla kullanımı, viral hemorajik ateşlerde mortaliteyi azaltır. RSV de yararı yoktur.  Toksisite; doza bağımlı hemolitik anemiye neden olabilir. Teratojeniktir ve hamilelerde kontraendikedir.  Ribavirin ◦ Respiratuar Sinsisyal Virus enfeksiyonlarında kullanılır  RSV enfeksiyonunda aerosal şeklinde kullanılır. Aerosol partikülleri, solunum yollarında virüsle birleşip çöküntü oluşturabileceğinden, mekanik solunuma gerek duyan hastalarda kullanılmaları kontrendikedir ANTİ- HIV İLAÇLAR ANTİ- HIV İLAÇLAR  HIV’e etkili primer ilaçlar 1. viral revers transkriptazın antimetabolit inhibitörleri ve 2. aspartat proteaz inhibitörleridir. Antiretroviraller  Etki mekanizmalarına göre iki gruba ayrılırlar ◦ Revers transkriptaz inhibitörleri  Bu enzim HIV replikasyonunda erken dönemde gereklidir  Akut enfeksiyonda etkilidirler, kronik enfeksiyonu etkilemezler ◦ Proteaz inhibitörleri  Virusun yaşam siklusunun ileri dönemlerinde rol oynayan aspartat proteinaz enzimini inhibe ederler  Hem akut hem de kronik enfeksiyona etkilidirler  Antiretroviraller AZT Sakinavir Akut Virüsün yaşam siklusu Kronik  HIV tedavisine başlagıçta mümkünse belirtiler ortaya çıkmadan önce 3 ya da daha fazla anti retroviral ilaçla başlanmasıdır.  Bu kombinasyonda RTİ+Pİ yer alır.  Yüksek düzeyde aktif antiretroviral terapi (HAART); hastalığı ilerleten viral RNA yükündeki artışı yavaşlatabilir ya da geri çevirebilir.  HAART terapi; AIDS hastalarında CD4 hücrelerindeki azalmayı yavaşlatır veya tersine çevirir ve fırsatçı infeksiyon insidansını azaltır. Antiretroviraller- HAART AZT + Sakinavir NÜKLEOZİD- REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ (NRTİ) NRTİ  Retroviruslar, RNA’larını dsDNA ya dönüştürmek için, viruslar tarafından kodlanan RNA bağımlı DNA polimeraza (revers transkriptaz) ihtiyaç duyarlar. NRTİ DNA polimerazı bloke ederek ve DNA zinciri sonlandırıcıları olarak görev yapar.  NRTİ konak hücrelerin kinazları tarafından trifosfatlara çevrilerek etki gösteren ön ilaçlardır.  NRTİ tek başına kullanıldığında pol genindeki mutasyonlar nedeniyle hızla direnç ortaya çıkar. Çapraz direnç te oluşur ancak tam değildir. Antiretroviraller  Zidovudin (Azidotimidin = AZT) ◦ Virusla enfekte hücrelerin içinde timidin kinaz ve nükleozid difosfat kinaz enzimleri tarafından trifosfat türevine çevrilir. Bu türev ise; revers transkriptaz enzimini inhibe edip viral DNA sentezini durdurur ◦ Kan-beyin engelini en fazla geçen anti-retroviraldir Antiretroviraller  Zidovudin ◦ HIV’li kanla temas etmiş kişilerde; enfeksiyonun bulaşmasını önlemek için;  Teması izleyen 2 saat içinde başlayarak 4 haftalık tedavi hastalığı % 80 önlemektedir  AIDS’li anneden doğan bebeğe 6 hafta zidovudin uygulanması, hastalığı % 66 önlemektedir NRTİ  Zidovudin(ZDV)= Azidotimidin (AZT) - Oral yolla etkilidir ve SSS dahil çoğu dokuya geçer. - Hem renal hem de glukuronid ile KC metabolizması yoluyla elemine edilir. - Üremik hastalar ve sirozlu hastalarda dozun azaltılması gerekir. - Toksisite; ZDV nin primer toksisitesi; anemiye ve nötropeniye yol açan ve transfüzyonlar gerektirebilen KI supresyonudur. - GIS rahatsızlıkları, trombositopeni, baş ağrısı, miyalji, akut kolestatik hepatit, ajitasyon ve insomnia da oluşabilir. - Azol antifungaller ve proteaz inhibitörleri ZDV plazma düzeyini arttırır ve rifampin ise ZDV klirensini arttırır. NRTİ  Abakavir - Oral BY iyidir. Bazan ölümcül hipersentivite reaksiyonları HIV hastalarının%5 inde görülür.  Didanozin (ddI) - Oral BY besinler ve şelasyon yapanlar tarafından azalır. Böbrekten elemine olur ve böbrek disfonksiyonlu kişilerde doz azaltılmalıdır. Toksisite: Pankreatit doz sınırlıdır ve alkolik ile hipertrigliseridemisi olanlarda daha sık görülür. Periferik nöropati, diyare, hepatik disfonksiyonlar, hiperürisemi ve SSS etkileri gelişebilir. NRTİ  Emtrisitabin (FTC) - Oral BY yüksektir. Renal yolla elemine olur ve Uzun yarılanma ömrü vardır. Bu nedenle günde 1 kez kullanılabilinir. - İlacın oral solüsyonunda propilen glikol olduğu için, ilaç hamilehastalar, küçük çocuklar ve hepatik ya da renal disfonksiyon olan hastalarda kontrindikedir. - Toksisite; asteni, GİS rahatsızlık, baş ağrısı, avuç içleri ve ayak tabanları da hiperpigmentasyon. NRTİ  Lamivudin (3TC) - Oral BY %80 dir. Neredeyse tamamı böbrekten metabolize olur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapmak gerekir. - HIV için HAART rejimlerinde kullanılmasına ek olarak, hepatit B enfeksiyonlarında da etkilidir. - Toksisite; yan etkileri hafiftir, ancak GİS, baş ağrısı, insomnia ve yorgunluk yapabilir. NRTİ  Stavudin (d4T) - Oral BY yüksektir. SSS dahil çoğu dokuya geçer. - Böbrek Yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır. - Periferik nöropati doz sınırlıdır ve didanozin ya da zalsitabinin birlikte verilmesiyle şiddetlenir. Hepatik steatoz ile birlikte laktik asidoz diğer NRTİ lerden daha sık görülür. Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NtRTİ) NtRTİ’ler de NRTİ’ler gibi HIV virüsünde bulunan revers transkriptaz enziminin katalitik bölgesi ile etkileşen ilaçlardır. Prototipi tenofovirdir. Tenofovir (TDF) HIV enfeksiyonlarının tedavisi için sıkça kullanılan ilaçlardan biridir. TDF, 2008’den itibaren kronik hepatit B enfeksiyonlarının tedavisi için de onaylanmıştır - Oral BY %25-40 arasındadır. Hücre içi yarı ömrü 60 saatten fazladır. İlaç renal eleminasyona uğrar. - Tenofovir, asiklovir ve gansiklovirin renal atılımını bozabilir. - Toksisite: GİS, baş ağrısı, seyrek akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir. NRTİ  Zalsitabin (ddC) - Oral BY yüksektir. - Böbrek Yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekir ve nefrotoksik ilaçlar nefrtoksik etkisini arttırır. - Doz sınırlayıcı periferik nöropati (ddC)nin MAJOR yan etkisidir. - Pankreatit, özofagiyel ülserasyon, stomatit ve artraljiler de oluşabilir. Antiretroviraller  Foskarnet Sodyum ◦ Bir pürin veya pirimidin analoğu yada ön-ilaç değildir. Pirofosfat analoğudur ◦ Hem viral DNA polimeraz hem de revers transkriptaz enzimini inhibe eder ◦ Diğer antivirallerden farklı olarak myelosupresif etkisi yoktur ◦ Pirofosfat analoğu için kıkırdak ve kemiklerde birikir. Kemiklerin kalsiyum ve fosfat metabolizmasını bozar.Yan etki olarak hipo-hiperkalsemi, hipo- hiperfosfatemi, hipomagnezemi ve hipokalemi oluşturur NRTİ’ler ve Laktik asidoz  Laktik asidemi ve steatoz ile birlikte şiddetli hepatomegaliye neden olabilir. Risk faktörleri arasında obezite, KC disfonksiyonlu kişilerdir. KC fonk. Testleri yüksek olanlarda NRTİ tedavisi durdurulmalıdır. NON-NÜKLEOZİD REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ (NNRTİ)  NNRTİ ler revers transkriptaz üzerinde, NRTi lerden farklı yere bağlanırlar. Çapraz direnç aralarında yoktur.  NNRTİ aktifleşemeleri için fosforilasyon gerektirmez ve nükleozid trifosfatlarla yarışmazlar  NNRTİ ler monoterapi şeklinde kullanıldığı için, pol genindeki mutasyonlara bağlı direnç çok sık oluşur. NNRTİ  Delavirdin -CYP3A4 ve CYP2D6 ile metabolize edildiğinden dolayı, ilaç etkileşimleri Majör problemdir. - ddI, nelfinavir, fenitoin, rifampin, antiasitler tarafından kandaki düzeyleri azalır. Aksine - Azol antifungaller ve makrolidler tarafından kan düzeyleri arttırılır. - %20 hastada deri döküntüleri oluşur. Teratojenik etkiler görülebilir. NNRTİ  Efavirenz - Yarı ömrü uzun olduğu için günde 1 kez verilebilir - Yağlı besinler oral BY arttırabilir - KC CYP enzimlerince metabolize edilir. İlaç etkileşimine açıktır. - Toksisite; SSS disfonksiyonu, deri döküntüsü, plazma kolesterol seviyelerinde artış. - İlaçtan hamilelikte uzak durulmalıdır. Çünkü fatal anomaliler görülebilir  Nevirapin (NVP) - Oral By iyidir SSS dahi doku penentrasyonu iyidir - Yarı ömrü 24 satten fazladır - İlaç kombinasyonları içinde kullanılır, annelere doğum başlangıcında ve yeni doğana verildiğinde HIV in vertikal transmisyonunu önler - Özellikle kadınların %15-20 sinde döküntü ve stevens jhonson sendromu ve hayatı tehdit eden epidermal nekroliz de bildirilmiştir. - Rifampin ile kan düzeyleri azalır, makrolid ve simetidin gibi enzim inhibe ediciler ile kan düzeyleri artar. PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ (Pİ)  Proteaz enzimi, virus proliferasyonunda en son aşamayı oluşturur, bu ilaçlar bu enzimi inhibe ederek etkili olur.  RTİ ile kombine tarzda AIDS tedavisinde etkilidirler. AIDS de ; AZT+SAKİNAVİR en fazla kullanılan kombinasyondur.  Tüm Pİ, CYP3A4 substratı ve inhibitörüdürler. Özellikle de; ritonavir en belirgin inhibitör etkiye sahiptir.  Birçok ilaç ile etkileşime neden olurlar  Ritonavir destekli Pİ ilaçlar;  Atazanavir (ATV/r)  Darunavir (DRV/r)  Lopinavir (LPV/r)  İndinavir (IDV/r)  Sakinavir (SQV/r)  Ampirenavir (APV, VX-478)  Fosampirenavir (f-APV).  Pİ  Atazanavir - Günde tek doz verilebilen yeni ilaçlardandır - Emilimi için asidik ortam gerektirir, bu nedenle antasitle arasında en az 12 saat olmalıdır - İlaç BOS ve seminal sıvılara penetre olur ve biliyer eliminasyona uğrar - Toksisite: GİS, periferik nöropati, deri döküntüsü, hiperbilirubinemi yer alır. - Yüksek dozlarda QTc aralığı uzayabilir - Çoğu PI tersine dislipidemiler, yağ redistiribisyonu ile ilişkili görünmemektedir. Ancak CYP3A4 ve CYP2C9 un potent bir inhibitörüdür.  Pİ  Amprenavir ve fos-amprenavir - Amprenavir propilen glikol içerir ve bu nedenle çocuklarda ve hamilelerde kullanılmamalıdır. - Fosamprenavir oral BY üstün bir ön ilaçtır. - Amprenavir; CYP3A4 ün hem indükleyicisi hem de inhibe edicisidir. - Toksisite: GİS, parestezi (kaşıntı-yanma), döküntü meydana gelir. Özellikle döküntü ilacın bırakılmasına neden olacak şiddete gelebilir  Pİ  İndinavir - İnsülin direnci diğer Pİ lardan daha sık olabilir  Lopinavir  Nelfinavir; ilaç hamilelikte güvenlik olarak Pİ ler arasında en iyidir  Ritonavir -Ritonavirin Subterapötik dozları, diğer Pİ lerin CYP3A4 aracılı metabolizmasını inhibe eder. Bu nedenle diğer Pİ ler ile kombinasyona katılır ve diğer Pİ lerin daha düşük dozda verilmesine neden olur Antiretroviraller- Pİ  Sakinavir ◦ HIV proteaz inhibitörüdür. Bu enzim virus proliferasyonunda en son aşamayı oluşturur ◦ Periferde yağ dokusu azalması ve gövdede yağ toplanması (santral adipozite) Pİ Sakinavir -Oral BY düşüktür, ancak yeni preparatları ritonavir ile birlikte günde tek doz şeklindedir. Bu formülasyon ile GİS yan etkiler azalmış ve etkinliği arttırılmıştır. Pİ- Karbonhidrat ve lipid metabolizmasına etkiler  HAART ilaç kombinasyonlarında, Pİ lerin kullanılması KH ve lipid metabolizmasında bozukluklara yol açmıştır.  Gelişen sendrom; insülin direnci ve hiperglisemi ya da hiperlipidemi ile birlikte vücut yağ dağılımında değişiklik şeklindedir.  Bufalo högücü, jinekomasti, trunkal obesite, periferik lipodistrofi olabilir  İnsidans %30-50 dir. Ortalam başlangıç süresi 1 yıllık tedavidir. FÜZYON İNHİBİTÖRÜ  Enfuvirtid - Viral glikoproteininn gp41 alt birimine bağlanarak viral ve hücresel mebranların füzyonunu (kaynaşması) önler. - Diğer anti-HIV ilaçlarla çapraz direnç yoktur - Daha önce ilaç tedavisi almış hastalarda, tedaviye karşın HIV-1 replikasyonu devam ediyorsa, diğer antiHIV ajanlarla birlikte subkutan yolla kullanılır. - Bakteriyel pnömoni insidansında artış bildirilmiştir - İnjeksiyon bölgesinde hipersensitivite oluşabilir İntegraz İnhibitörleri (İNİ)  Raltegravir (RAL)  Elvitegravir (EVG). Özetle; HIV Tedavisinde 2 ya da daha fazla sınıftan en az 2 tercihen 3 ilaçlı kombinasyonlar kullanılmalı! Antiretroviral tedavide WHO tarafından önerilen birinci ve ikinci basamak olmak üzere iki tane rejim bulunmaktadır  Birinci Basamak Rejimlerinde Kullanılan NRTİ’ler; Lamivudin (3TC), emtrisitabin (FTC), zidovudin (AZT), tenofovir disoproksil fumarat (TDF), abakavir (ABC) ve stavudin (d4T).  Birinci Basamak Rejimlerinde Kullanılan NNRTİ’ler; Nevirapin (NVP) ve efavirenz (EFV). Standart Birinci Basamak Rejimi  İkinci basamak rejimde kullanılan ilaçların kombinasyonu Pİ Tenofovir+Emtrisitabin Rejimi 1. “ 2. (raltegravir) Diğer NRTİ ler; Lamuvidin, abakavir, zidavudin+ NVP/EFV Antiviraller  Rifampin ◦ Poks virüslerinin hücre içinde kümelenmesini engeller  Poks virüsleri DNA virüsüdür. Sitoplazmada çoğalan tek DNA virüsüdür (DNA virüsleri nukleusta çoğalır) ◦ Hem antibiyotik, hem antiviral olan tek ilaçtır  Methisazon ◦ Smallpox enfeksiyonlarında kullanılır TEŞEKKÜRLER  PROF. DR. HARUN ALP