Anticoagulants PDF

UE CV-Pharmacologie CV Binôme 73 : Los Quiproquos Dr Lagoutte-Renosi 24/10/24 11h-12h ANTICOAGULANTS ET THROMBOLYTIQUES...

UE CV-Pharmacologie CV Binôme 73 : Los Quiproquos Dr Lagoutte-Renosi 24/10/24 11h-12h ANTICOAGULANTS ET THROMBOLYTIQUES I. Inhibiteurs de la coagulation (Médicaments rencontrés très fréquemment) => Ce ne sont pas les mêmes cibles que les anti-agrégants plaquettaires 1.- Héparines (HNF et HBPM) 2.- Antagonistes de la vitamine K (AVK) : encore prescrits pour des prothèses valvulaires par exemple (risque hémorragique +++) 3.- Anticoagulants Oraux Directs (AOD) (de + en + utilisés) 1) Héparines (HNF/HBPM) et dérivés : Les héparines sont des mucopolysaccharides d’origine naturelle (extraction de porc) : elles sont constituées d’un enchaînement de sucres d’origine naturelle. Leur activité anticoagulante dépend de la longueur de leur chaîne polysaccharidique. Elles peuvent être administrées soit par IV soit par Sous Cutané (SC) car sinon, elles sont détruites par l’acidité de l’estomac. On distingue : - Héparine Non fractionnée (= HNF) : Chaîne polysaccharidique de haut poids moléculaire (>5400 Daltons) très longue chaîne, administrée par voie IV. o Héparine calcique = CALCIPARINE - Héparine de Bas Poids Moléculaire (= HBPM) : Chaîne beaucoup plus courte donc elles n’ont pas les mêmes propriétés pharmacocinétiques… o Enoxaparine sodique = LOVENOX o Tinzaparine sodique = INNOHEP o Nadroparine calcique = FRAXIPARINE, FRAXODI o Daltéparine sodique = FRAGMINE - Autres/Dérivés : ils sont rangés ici car leur administration se fait seulement en IV, ils sont utilisés en cas de contre-indication des autres héparines. o Argatroban = ARGANOVA (IV) : Inhibiteur direct de thrombine (seulement en IV) o Danaparoïde = ORGARAN : héparinoides o Fondaparinux = ARIXTRA : pentasaccharide de synthèse (5 sucres) Administration IV (HNF +) ou Sous-cutanée (SC) (HBPM +), pas de per os, on va donc switcher dès que possible vers un dérivé administrable en per os, sinon, il y aura une dégradation des sucres au niveau de l’estomac. Hh 1/14  a) Mécanisme d’action : Les héparines agissent sur l’antithrombine (AT sur le schéma) : Inhibiteurs du facteur IIa ou Xa (des facteurs de coagulation) => PAS d’action DIRECTE sur les facteurs de coagulation, le principe est de potentialiser l’effet de l’antithrombine. Liaison du motif pentasaccharide à l’antithrombine = augmentation de l’effet inhibiteur de l’AT x1000 sur les facteurs de coagulation Xa et IIa selon la longueur de l’héparine. Pour HNF (chaîne longue) : on va inhiber de manière indifférenciée l’activité anti-IIA et anti-Xa. Pour HBPM (chaîne plus courte) : on va potentialiser l’effet inhibiteur sur Xa (majoritaire) et IIa (minoritaire) mais on aura une activité anti- Xa majoritaire. Dans un contexte physiopathologique on mesurera alors l’activité anti-Xa : (act. Anti-Xa >> act. Anti-IIa) Pour fondaparinux (chaîne encore plus courte) : activité Anti-Xa exclusive, pas d’activité sur le facteur IIa. En résumé : augmentation de l’effet inhibiteur selon la longueur de l’héparine, en augmentant l’activité de l’AT sur les facteurs de coagulation Xa et IIa. IIa Thrombine : transforme le fibrinogène en fibrine et créer donc un réseau de fibrine très solide lors de la deuxième étape de coagulation. b) Indications : Prévention et traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) : - Utilisation en préventif et en curatif - Héparinoïdes : utilisation en cas d’effets indésirables, d’intolérance aux héparines - Danaparoïde et antithrombines injectables indiqués dans la prévention et le traitement des MTEV si TIH ou antécédents de TIH (pas dit oralement, mais écris sur le diapo) Hh 2/14  c) Pharmacocinétique et suivi biologique HNF HBPM/fondaparinux PK - Temps de demi-vie courte : souvent 3 - Temps de demi-vie plus long donc inj/j ou IV continue (PSE = pousse uniquement 1 inj/j (tinzaparine ou seringue électrique) fondaparinux) voir 2 inj/j (enoxaparine) - Elimination inhabituelle : par fixation sur - Élimination par fixation sur cellules cellules endothéliales et macrophages endothéliales et macrophages MAIS AUSSI (pas d’élimination rénale et hépatique élimination rénale (attention donc à - Il n’y a pas de passage trans- l’insuffisance rénale) placentaire/placentaire, il est utilisable - Il n’y a pas de passage trans-placentaire/ en cas de grossesse. placentaire, il est utilisable en cas de grossesse. Efficacité 1x/j : TCA* : le patient doit avoir 2 à 3 fois le Activité anti-Xa 4h après inj -> uniquement si risque temps témoin (à T+4h si inj en SC et hémorragique, obésité ou inefficacité : 0,5 à 1 U/ml n’importe quand si IV) Voir Héparinémie (+ spécifique pour voir l’efficacité) : 0,3 à 0,6 U/ml Tolérance Surveillance de la fonction rénale par créatinine pour voir si le rein fonctionne bien et calcul de la clairance pour HBPM et fondaparinux. Numération plaquettaire (= taux de plaquettes) préthérapeutique si possible, puis 2x/sem pendant les 3 premières semaines puis une fois/semaine SAUF fondaparinux, argatroban, danaparoïde car il n’y a pas de risque d’apparition d’effets indésirables graves (vu juste après) *TCA = (examen) temps de céphaline avec activateur. C’est un dosage biologique qui permet de suivre l’efficacité des HNF en mesurant le temps de coagulation. On obtient un ratio en comparant les temps de coagulation des malades et des individus sains (30sec). Plus ce ratio est grand et plus c’est efficace. On veut une coagulation 2 à 3 fois plus lente que celle d’un individu normal. Les héparines et ses dérivés entraînent l’allongement du TCA + ↓ AT d) Effets Indésirables (dans les deux cas) - Risques hémorragiques - Réaction au point d’injection avec apparition d’hématome - Thrombopénie induite par l’héparine = TIH : grave : diminution du taux de plaquettes Type 1 : PRÉCOCE, BÉNIGNE et MODÉRÉE : lyse plaquettaire toxique fréquente Type 2 : SÉVÈRE, effet indésirable IMMUNO-ALLERGIQUE : formation d’un complexe Ac (anti-PF4) avec l’héparine => risque thrombotique majeur car les complexes anti-PF4-héparine vont former des mini- thrombus. Généralement 5 à 14 jours après le début de traitement : surveillance étroite du patient avec numération des plaquettes Diagnostic d’une TIH : Baisse plaquettaire < 100 000 G/L ou diminution supérieure à 30-50% de la numération plaquettaire initiale. Score 4T : si > 4 (questions en fonction des signes cliniques, physiques,...) : arrêt immédiat et à vie de l’héparine et switch vers argatroban ou danaparoïde (car eux n'entraînent pas de réaction Hh 3/14  immuno-allergique) + écho-doppler des membres inférieurs et recherche anticorps anti-PF4 pour confirmer diagnostic + contre indication à vie de toutes les héparines et jamais de réintroduction. La plupart du temps on utilise les HBPM Prévention : risque 10x moindre avec HBPM, contre-indication des héparines, donc relai AVK à faire C’est pour ça qu’on surveille les plaquettes, REIN - Ostéoporose dans TTT au long cours (>6 mois) mais arrive peu car on fait souvent un relai héparine → AVK - Lésions cutanées - Antidote disponible en cas de surdosage : Sulfate de protamine pour HNF +++ mais marche moins avec les HBPM. Le tableau n’est pas à savoir, il est là pour nous montrer qu'on a des protocoles e) Contre-indication et interactions - Situations à risques hémorragiques - ATCD TIH 2 à vie ! - Si clairance créatinine