Etiología y patogénesis de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada PDF

Hasta la fecha* Reimpresión oficial de UpToDate® www.uptodate.com © 2023 UpToDate, Inc. y/o sus afiliados. todos los derechos reservados. Etiología y patogénesis de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada Autores: Ronald J Wong, BAVinod, K Bhutani, MD, FAAP Editores de la sección: Steven A A...

Hasta la fecha* Reimpresión oficial de UpToDate® www.uptodate.com © 2023 UpToDate, Inc. y/o sus afiliados. todos los derechos reservados. Etiología y patogénesis de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada Autores: Ronald J Wong, BAVinod, K Bhutani, MD, FAAP Editores de la sección: Steven A Abrams, MDElizabeth, B Rand, MD Editor adjunto: Laurie Wilkie, MD, MS Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisión por pares se completa. Revisión de la literatura actualizada hasta marzo de 2023. | Este tema se actualizó por última vez: 27 de septiembre de 2022. Introducción Casi todos los recién nacidos desarrollan niveles elevados de bilirrubina (es decir, bilirrubina total en suero o plasma [TSB] >1 mg/dL [17 micromol/L], que es el límite superior de la normalidad para los adultos). A medida que aumentan los niveles de bilirrubina, el recién nacido puede desarrollar ictericia visible. Los recién nacidos con hiperbilirrubinemia grave (definida como TSB >25 mg/dL [428 micromol/L] en recién nacidos prematuros a término y tardíos [edad gestacional ≥35 semanas]) están en riesgo de desarrollar neurotoxicidad inducida por la bilirrubina. Otras cuestiones relacionadas se discuten por separado: ● Factores de riesgo, manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas de la hiperbilirrubinemia neonatal (ver "Factores de riesgo, manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada"). ● Detección de hiperbilirrubinemia en recién nacidos prematuros a término y tardíos (ver "Detección de hiperbilirrubinemia en recién nacidos prematuros a término y tardíos"). ● Manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal (ver "Gestión inicial de la hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos prematuros a término y tardíos" y "Escalificación de la atención para recién nacidos prematuros a término y tardíos con hiperbilirrubinemia no conjugada"). ● Hiperbilirrubinemia en bebés prematuros (GA <35 semanas) (ver "Hiperbilirrubinemia no conjugada en bebés prematuros <35 semanas de gestación"). ● Hiperbilirrubinemia conjugada (directa) en recién nacidos (ver "Causas de la colestasis en recién nacidos y bebés pequeños"). Definiciones ● La hiperbilirrubinemia neonatal benigna es un aumento transitorio y normal de los niveles de bilirrubina que ocurre en casi todos los recién nacidos. También se le ha llamado ictericia "fisiológica". ● La hiperbilirrubinemia neonatal grave se define como una bilirrubina sérica o plasmática total (TSB) >25 mg/dL (428 micromol/L). Se asocia con un mayor riesgo de desarrollar neurotoxicidad inducida por la bilirrubina. ● La hiperbilirrubinemia neonatal extrema se define como una TSB >30 mg/dL (513 micromol/L). Se asocia con un mayor riesgo de desarrollar disfunción neurológica inducida por la bilirrubina (BIND). ● Los trastornos neurológicos inducidos por la bilirrubina (BIND) son el resultado de un daño cerebral selectivo de la bilirrubina libre (no unida) que cruza la barrera hematoencefálica y se une al tejido cerebral. El espectro de lesiones neurotóxicas, incluida la disfunción sutil y la encefalopatía aguda y crónica por bilirrubina (ABE y CBE, respectivamente), se conoce colectivamente como BIND. Las manifestaciones de BIND, ABE y CBE se describen por separado. (Ver "Factores de riesgo, manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada", sección sobre "Consecuencias de la hiperbilirrubinemia grave"). METABOLISMO DE BILIRRUBINA El conocimiento de los pasos básicos en el metabolismo de la bilirrubina es esencial para la comprensión de la patogénesis de la hiperbilirrubinemia neonatal. El metabolismo de la bilirrubina se revisa brevemente aquí y se discute en detalle por separado ( figura 1). (Ver "Tmetabolismo de la abilirrubina"). Producción de bilirrubina: la bilirrubina es un producto del catabolismo del heme. En los recién nacidos, se produce aproximadamente del 80 al 90 por ciento de la bilirrubina durante la descomposición de la hemoglobina de los glóbulos rojos o de la eritropoyesis ineficaz. El 10 a 20 por ciento restante se deriva de la descomposición de otras proteínas que contienen heme, como los citocromos y la catalasa. Las mediciones de la producción de monóxido de carbono (CO), como los niveles de CO (ETCO) o carboxihemoglobina (COHb), ambos corregidos para el CO ambiental (ETCOc y COHbc, respectivamente), se pueden utilizar como índices de producción de bilirrubina in vivo La bilirrubina se produce en dos pasos ( ● figura 1). La enzima heme oxigenasa (HO), ubicada en todas las células nucleadas, cataliza la descomposición del heme, lo que resulta en la formación de cantidades equimolares de hierro, CO y biliverdidina. ●Labiliverdina se convierte rápidamente en bilirrubina por la enzima biliridina reductasa. (Ver "Exámenes de detección de hiperbilirrubinemia en recién nacidos prematuros a término y tardíos", sección sobre "Determinar el seguimiento y la necesidad de evaluación y/o tratamiento adicional"). Aclaramiento y excreción de bilirrubina - El aclaramiento y excreción de bilirrubina : se producen en los siguientes pasos posteriores ( figura 1): ● Absorción hepática: la bilirrubina circulante unida a la albúmina se transporta al hígado. La bilirrubina luego se disocia de la albúmina y es tomada por los hepatocitos, donde se procesa para su excreción. ● Conjugación: en los hepatocitos, la enzima uridina difosconureato glucuronosiltransferasa (UGT1A1) cataliza la conjugación de la bilirrubina con el ácido glucurónico, produciendo diglucurónidos de bilirrubina y, en menor grado, monogluconoides de bilirrubina. ● Ecreción biliar: la bilirrubina conjugada, que es más soluble en agua que la bilirrubina no conjugada, se secreta en la bilis en un proceso activo que depende de los transportadores de los canales, y luego se excreta en el tracto digestivo ( ● figura 2). Circulación enteroheptática: la bilirrubina conjugada secretada no puede ser reabsorbida por las células epiteliales intestinales. En el adulto, se reduce a urobilin por las enzimas bacterianas intestinales. Sin embargo, al nacer, el intestino de un bebé es estéril y, posteriormente, los bebés tienen muchas menos bacterias en el intestino, por lo que muy poca, si es que hay alguna, bilirrubina conjugada se reduce a urobilin. En el bebé, la beta-glucuronidasa en la mucosa intestinal desconjuga la bilirrubina conjugada. La bilirrubina no conjugada se puede reabsorber a través de la pared intestinal y reciclar en la circulación, un proceso conocido como la circulación enterohepática de la bilirrubina. HIPERBILIRBINEMIA NEONATAL BENIGNA La hiperbilirrubinemia neonatal benigna (también conocida anteriormente como "ictericia fisiológica") da como resultado una bilirrubinemia no conjugada (de reacción indirecta) que ocurre en casi todos los recién nacidos [1]. Es un fenómeno de transición normal causado por la rotación de los glóbulos rojos fetales, la inmadurez del hígado del recién nacido para metabolizar (conjugar) la bilirrubina de manera eficiente y el : aumento de la circulación enterohepática. Los niveles normales de bilirrubina total en el suero o plasma (TSB) en adultos son <1 mg/dL, mientras que los recién nacidos a término suelen tener niveles de TSB que alcanzan su punto máximo en una mediana de aproximadamente 8 a 9 mg/dl porque: ● Los recién nacidos tienen más glóbulos rojos (hematocrito entre el 50 y el 60 por ciento), y los glóbulos rojos fetales tienen una esperanza de vida más corta (aproximadamente 85 días) que los de los adultos. Después del nacimiento hay un aumento de la rotación de glóbulos rojos fetales, lo que resulta en la producción de más bilirrubina. ●Elaclaramiento de la bilarubina (conjugación y excreción) disminuye en los recién nacidos, principalmente debido a la deficiencia de la enzima hepática uridina difosconureto glucuronosiltransferasa (UGT1A1). La actividad de UGT1A1 en bebés a término a los siete días de edad es aproximadamente el 1 por ciento de la del hígado adulto y no alcanza los niveles de adultos hasta las 14 semanas de edad [2,3]. ● Hay un aumento en la circulación enterohepática de la bilirrubina a medida que aumenta la cantidad de bilirrubina no conjugada debido a la limitada conversión bacteriana de la bilirrubina conjugada en urobilina, lo que permite un aumento de la desconjugación por beta-glucuronidasa en la mucosa intestinal ( figura 1). Esto aumenta aún más la carga de bilirrubina en el bebé. (Ver "Aclaración y excreción de la afilia" más arriba.) NIVELES MÁXIMOS DE TSB Y TIEMPO DE RESOLUCIÓN La bilirrubina total total en suero o plasma (TSB) y el tiempo de resolución varían según la edad gestacional (GA), la dieta y la etnia/ade ascendencia de un bebé, probablemente debido a las diferencias en la absorción hepática, el aclaramiento y la excreción [4-6]. Otros factores importantes que afectan a la trayectoria de la hiperbilirrubinemia neonatal incluyen las condiciones hemolíticas subyacentes (por ejemplo, enfermedad hemolítica aloinmune, deficiencia de glucosa-6-fosfato : deshidrogenasa) y la vulnerabilidad individual (por ejemplo, enfermedad aguda). (Ver "Factores de riesgo, manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada", sección sobre "Factores de riesgo"). Los recién nacidos que no siguen el aumento natural, la meseta y la disminución de la TSB tienen más probabilidades de requerir intervención. (Ver "Gestión inicial de la hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos prematuros y tardíos"). ● Peak TSB: los niveles de TSB alcanzan su punto máximo entre 48 y 96 horas de edad, aunque en los recién nacidos de ascendencia asiática oriental, el pico suele ocurrir entre las 72 y las 120 horas de edad. Los valores máximos medios de TSB suelen oscilar entre 8 y 14 mg/dL (120 a 239 micromol/L). El percentil 95 es de aproximadamente 18 mg/dL (308 micromol/L) [7]. ● Tiempo de resolución: la ictericia visible se resuelve dentro de las primeras una o dos semanas después del nacimiento. La ictericia clínica generalmente se resuelve en una semana en los bebés blancos y negros alimentados con fórmula, y para el décimo día en los bebés de Asia Oriental. La ictericia se resuelve en tres semanas en aproximadamente el 65 por ciento de los recién nacidos exclusivamente amamantados, aunque aproximadamente uno de cada cinco todavía tiene ictericia a las cuatro semanas de edad [8]. La persistencia de la hiperbilirrubinemia más allá de una o dos semanas de edad generalmente se considera hiperbilirrubinemia/ictericia prolongada y estos bebés requieren una evaluación de sus niveles de bilirrubina directa o conjugada para descartar la ictericia colestática [9]. (Ver "Enfoque para la evaluación de la colestasis en recién nacidos y bebés pequeños"). ● nomogramas de diferentes poblaciones: los estudios que utilizan dispositivos de bilirrubina transcutánea han desarrollado nomogramas para definir el rango de valores normales específicos por hora y los percentiles 75 y 95 según la edad postnatal [10-14]. Muchos de los estudios disponibles se realizaron en poblaciones que incluían predominantemente recién nacidos blancos amamantados. Sin embargo, hay datos disponibles en diferentes grupos y regiones raciales y étnicos del mundo [10-23]. Todos demuestran una progresión : por hora a niveles máximos a las edades de 3 a 5 días y una meseta transitoria que posteriormente es seguida por una disminución. (Ver "Detección de hiperbilirrubinemia en recién nacidos prematuros y prematuros", sección sobre "Nomogramas en diferentes poblaciones"). ● Impacto de los polimorfismos genéticos: las diferencias en los niveles máximos de TSB y el tiempo necesario para la resolución pueden resultar en parte de la variabilidad genética en la capacidad de conjugación hepática de la bilirrubina [1]. Como ejemplo, los polimorfismos en el gen UGT1A1, debido a las diferencias en el número de repeticiones de timina-adenina (TA) o "caja TATA" en la región promotora del gen, varían entre individuos de ascendencia de Asia Oriental, África y Europa [24]. Estos polimorfismos se correlacionan con disminuciones en la actividad de la enzima UGT1A1, lo que resulta en un aumento de los niveles de TSB y una mayor duración para la resolución. (Ver "Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la sobreproducción de bilirrubina", sección sobre "Defecto genético"). Otra causa de variación resulta de una variante genética común en el gen UGT1A1 en Gly71Arg (conocido como polimorfismo UGT1A1*6) que ocurre comúnmente en individuos de ascendencia asiática oriental. Este polimorfismo se asocia con un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal grave (en aproximadamente un 20 por ciento) [25,26]. También se han identificado otros polimorfismos UGT1A1 (UGT1A1*9, UGT1A1*16, UGT1A1*27 y UG1A1*28), pero se necesita más trabajo para dilucidar completamente el impacto de estas mutaciones en el riesgo de un bebé de desarrollar hiperbilirrubinemia grave. CAUSAS DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL NO CONJUGADA SIGNIFICATIVA Descripción general - La hiperbilirrubinemia puede ser causada por condiciones patológicas subyacentes específicas o por exageraciones de los mecanismos responsables de la ictericia "ictericia fisiológica" neonatal normal ( figura 1). La : identificación de una causa patológica subyacente de la hiperbilirrubinemia neonatal es útil para determinar si se necesitan intervenciones terapéuticas y el momento de la intervención para prevenir la hiperbilirrubinemia grave [27]. (Ver "Gestión inicial de la hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos prematuros y tardíos"). Cualquier aumento en la carga de bilirrubina que resulte en una hiperbilirrubinemia significativa se debe a uno o ambos, a un aumento en la producción de bilirrubina o a una disminución en el aclaramiento de bilirrubina ( figura 3). Aumento de la producción: la causa más común de la hiperbilirrubinemia no conjugada clínicamente significativa es el aumento de la producción de bilirrubina debido a procesos de enfermedad hemolítica, como [24,25,28-33]: ● Hemólisis mediada por Isoinmune (por ejemplo, incompatibilidad ABO o Rh[D]) [34]. (Ver "Enfermedad hemolítica aloinmune del recién nacido: diagnóstico y manejo postnatal"). ● Defectos hereditarios en la membrana de los glóbulos rojos (por ejemplo, esferocitosis hereditaria y elipsocitosis). (Ver "Esféricocitosis hereditaria" y "Elipsocitosis hereditaria y trastornos relacionados"). ● Defectos enzimáticos de los eritrocitos (por ejemplo, deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa [G6PD] [35], deficiencia de piruvato quinasa y porfiria eritropoyética congénita). (Ver "Diagnóstico y manejo de la deficiencia de glucosa6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)" y "Deficiencia de quinasa de pirivato" y "Porfiria eritropoyética congénita"). ● Sepsis: el mecanismo no se conoce; sin embargo, una teoría sugiere que el aumento del estrés oxidativo debido a la sepsis daña los glóbulos rojos neonatales [28]. (Ver "Características clínica, evaluación y diagnóstico de la sepsis en recién nacidos prematuros y tardíos"). ● Otras causas de aumento de la producción de bilirrubina debido al aumento de la descomposición de los glóbulos rojos incluyen la policitemia o el secuestro de sangre dentro de un espacio cerrado, como en los cefalematomas. (Ver : "Plipopandemia neonatal"). ● Los bebés macrosómicos de madres diabéticas (IDM) han aumentado la producción de bilirrubina debido a la policitemia o a la eritropoyesis ineficaz. (Ver "Nivotes de mujeres con diabetes"). Disminución del aclaramiento: los defectos heredados en el gen que codifica la enzima UGT1A1, que cataliza la conjugación de la bilirrubina con el ácido glucurónico, disminuyen la conjugación de la bilirrubina. Esto reduce el aclaramiento de bilirrubina hepática y aumenta los niveles totales de bilirrubina sérica o plasmática (TSB) [36]. Estos trastornos incluyen los tipos I y II del síndrome de Crigler-Najjar y el síndrome de Gilbert. Estos síndromes se resumen brevemente a continuación y se discuten en detalle por separado. (Ver "Síndrome de Crigler-Najjar" y "Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la sobreproducción de bilirrubina"). Síndrome de Crigler-Najjar: hay dos variantes del síndrome de Crigler-Najjar. (Ver "Síndrome de Crigler-Najjar"). ● Síndrome de Crigler-Najjar tipo I (CN-I) - Esta es la forma más grave de trastornos UGT1A1 heredados. La actividad de UGT1A1 está esencialmente ausente, y la hiperbilirrubinemia grave se desarrolla en los primeros dos o tres días después del nacimiento. Se requiere fototerapia de por vida para evitar el desarrollo de una disfunción neurológica inducida por la bilirrubina (BIND) a menos que se realice un trasplante de hígado. El modo de herencia es autosómico recesivo. ● Síndrome de Crigler-Najjar tipo II (CN-II) - CN-II es menos grave que el CN-I. La actividad UGT1A1 es baja pero detectable. Aunque algunos niños afectados desarrollan ictericia grave, la hiperbilirrubinemia a menudo responde al tratamiento con fenobarbital. El CN-II generalmente se hereda de manera autosómica recesiva, aunque la transmisión autosómica dominante ocurre en algunos casos. Síndrome de Gilbert: el síndrome de Gilbert es el trastorno hereditario más común de la glucuronidación de bilirrubina debido a mutaciones en el gen UG1A1. En pacientes blancos y negros, es el resultado de una mutación en la región promotora : del gen UGT1A1 [37]. La mutación causa una producción reducida de UGT1A1, lo que lleva a una hiperbilirrubinemia no conjugada. En la población de Asia oriental, el síndrome de Gilbert es el resultado de una mutación sensata en el área de codificación del gen UGT1A1 [25,38]. La ictericia por la leche materna durante la segunda semana después del nacimiento puede deberse a la manifestación neonatal concurrente del síndrome de Gilbert. (Ver "ictericia de leche materna" a continuación.) En los Estados Unidos, el 9 por ciento de la población es homocigota y el 42 por ciento heterocigota para la mutación de Gilbert [39]. Los recién nacidos que son homocigotos por la mutación génica tienen una mayor incidencia de desarrollar hiperbilirrubinemia durante los dos primeros días después del nacimiento que los bebés sin la mutación o los que son heterocigotos [40]. Se han observado hallazgos similares en otras partes del mundo, especialmente en los países de Asia Oriental [26,41]. También hay evidencia de que el aumento de la hemólisis contribuye a la hiperbilirrubinemia neonatal, además de la reducción de la conjugación de la bilirrubina [42]. Sin embargo, los datos de la serie de casos han informado de que el genotipo de Gilbert por sí solo no es suficiente para aumentar la incidencia de hiperbilirrubinemia [43,44]. Más bien, el genotipo de Gilbert solo parece volverse clínicamente relevante cuando los recién nacidos afectados han aumentado la producción de bilirrubina o han mejorado la circulación enterohepática de la bilirrubina [45,46]. En particular, la combinación de un genotipo de Gilbert con una afección subyacente que aumenta la producción de TSB, como la deficiencia de G6PD, se asocia con una hiperbilirrubinemia grave o significativa [33,45,47]. (Ver "Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la sobreproducción de bilirrubina"). Polimorfismo OATP-2 - Además de los polimorfismos de la UGT1A1 discutidos anteriormente, un estudio de recién nacidos taiwaneses informó que aquellos con una variante polimórfica de la proteína transportadora de aniones orgánicos OATP-2 (también conocida como OATP-C o transportador de aniones orgánicos portadores de soluto 1B1 [SL Además, la combinación del polimorfismo OATP-2 con una mutación del gen UGT1A1 aumentó este riesgo. Otras causas de disminución del aclaramiento: otras causas de disminución del : aclaramiento de la bilirrubina incluyen la diabetes materna [49], el hipotiroidismo congénito, la galactosemia y el panhipopituitarismo, aunque en las dos últimas condiciones, los bebés suelen presentar hiperbilirrubinemia conjugada elevada. Estos trastornos generalmente se identifican mediante programas de detección metabólica; sin embargo, los bebés pueden desarrollar ictericia grave y prolongada antes de que los resultados de la detección estén disponibles. (Ver "Características clínicas y detección del hipotiroidismo congénito" y "Galactosemia: características clínicas y diagnóstico"). Aumento de la circulación enterohepática de la bilirrubina - Las causas de la hiperbilirrubinemia debido al aumento de la circulación enterohepática de la bilirrubina incluyen el deterioro de la motilidad intestinal causado por la obstrucción funcional o anatómica y posiblemente la ictericia de la leche materna, pero los mecanismos subyacentes de esta última no se han Ictericia de la leche materna: la ictericia de la leche materna se define como la persistencia de la hiperbilirrubinemia neonatal benigna más allá de las primeras dos a tres semanas de edad. Por lo general, se presenta después de los primeros tres a cinco días de vida, alcanza su punto máximo dentro de las dos semanas posteriores al nacimiento y disminuye progresivamente a niveles normales durante 3 a 12 semanas [8,50]. La ictericia de la leche materna debe distinguirse de la ictericia por fracaso de la lactancia materna (la lactancia), esta última se debe a una ingesta subóptima de líquidos y calorías durante los primeros siete días de vida. (Ver "Ingesta inadecuada de leche" a continuación.) En los bebés con ictericia que reciben exclusivamente leche materna, los niveles de TSB >5 mg/dL (86 micromol/L) a menudo persisten durante varias semanas después del parto [8]. Aunque la hiperbilirrubinemia es generalmente leve y normalmente no requiere intervención, debe controlarse para asegurarse de que permanezca en forma no conjugada y no aumente. Si los niveles de TSB comienzan a aumentar o hay un componente significativo de la bilirrubina conjugada, se debe realizar una evaluación de otras causas de hiperbilirrubinemia. En el caso de la bilirrubina conjugada elevada, es necesario considerar las causas de la colestasis. Si después de la evaluación la : ingesta de leche humana es el único factor viable que queda, la alimentación con leche humana puede continuar si el TSB permanece en una zona segura con la expectativa de resolución antes de las 12 semanas de edad [51]. (Ver "Exámenes de hiperbilirrubinemia en recién nacidos prematuros y prematuros a término" y "Causas de la colestasis en recién nacidos y bebés" y "Enfoque a la evaluación de la colestasis en recién nacidos y bebés".) El mecanismo subyacente de la "ictericia de la leche materna" no se conoce del todo. La leche humana contiene altas concentraciones de beta-glucuronidasa, que cataliza la hidrólisis del ácido beta-D-glucurónico [52]. Por el contrario, hay cantidades insignificantes de beta-glucuronidasa en la fórmula infantil, y los bebés alimentados con fórmula tienen niveles más bajos de bilirrubina que los que reciben leche humana [53,54]. Para los bebés alimentados con leche materna, se cree que la pérdida de ácido beta-D-glucurónico debido al aumento de la degradación promueve un aumento en la absorción intestinal de bilirrubina no conjugada [52] ( figura 1). Los inhibidores de la beta-glucuronidasa, como la caseína hidrolizada enzimáticamente o el ácido Laspártico, que está contenido en la fórmula de hidrólisis de caseína, se han utilizado de forma profiláctica en recién nacidos amamantados [55]. Sin embargo, la hiperbilirrubinemia prolongada no conjugada asociada con la leche humana es benigna, y no parece haber ningún beneficio para el uso de estos agentes [56]. Como resultado, no recomendamos estos agentes para tratar la ictericia de la leche materna. Otro posible mecanismo subyacente es la mutación polimórfica del gen UGT1A1. En un estudio japonés de 170 recién nacidos con ictericia en la leche materna, la mitad de los bebés eran homocigotos para el genotipo UGT1A1*6 [57]. Estos bebés tenían niveles más altos de TSB que los bebés con otros polimorfismos. El genotipo UGT1A1*6 no se detectó en los bebés de control. Sin embargo, se necesitan más estudios en otras áreas del mundo para determinar si existe una relación causal entre la variación genética del gen UGTG1A1 y la ictericia en la leche materna. Por lo tanto, actualmente no se deben utilizar pruebas genéticas en la evaluación de la ictericia relacionada con la leche materna. Íleo u obstrucción intestinal: el íleo o las causas anatómicas de obstrucción : intestinal aumentan la circulación enterohepática de la bilirrubina y dan lugar a hiperbilirrubinemia. Los niveles de TSB son con frecuencia más altos con el intestino delgado que con las obstrucciones del intestino grueso. Por ejemplo, la hiperbilirrubinemia ocurre en el 10 al 25 por ciento de los bebés con estenosis pilórica cuando comienzan los vómitos. (Ver "Estenosis pilórica hipertrófica infantile", sección sobre "Asociaciones clínicas"). Ingesta inadecuada de leche: las dificultades de lactancia materna son comunes durante la primera semana después del nacimiento. Estas dificultades pueden conducir a una ingesta inadecuada de líquidos y calorías, lo que resulta en hipovolemia y una pérdida de peso significativa. Esto da como resultado hiperbilirrubinemia (ictericia) y, en algunos casos, hipernatremia (sodio sérico >150 mEq/L). La ingesta inadecuada también causa una eliminación más lenta de la bilirrubina y aumenta la circulación enterohepática de la bilirrubina que contribuye a un nivel elevado de TSB. (Véase "Problemas comunes de la lactancia materna y el destete", sección sobre "Ingesta inadecuada de leche" e "Iniciación de la lactancia materna", sección sobre "Evaluación de la ingesta"). Las complicaciones de la lactancia materna (por ejemplo, congestión, pezones agrietados y fatiga) agravadas por factores neonatales (por ejemplo, succión ineficaz), pueden contribuir a una lactancia materna ineficaz si no se abordan adecuadamente antes del alta hospitalaria. (Ver "Problemas comunes de la lactancia materna y el destete"). Los bebés prematuros tardíos (definidos como edad gestacional [GA] entre 34 y 36 semanas y 6 días) tienen más probabilidades de experimentar dificultades para establecer una lactancia materna exitosa que los bebés a término. Los bebés prematuros tardíos pueden no vaciar completamente el pecho debido al aumento de la somnolencia, la fatiga y/o la dificultad para mantener un pestillo porque su coordinación bucocal y los mecanismos de deglución no están completamente maduros. Como resultado, se garantiza un apoyo adicional y un seguimiento cercano para este grupo de bebés y sus madres. (Ver "Lactancia materna del bebé prematuro", sección sobre "Lactantes prematuros tardía"). : El establecimiento de una lactancia materna exitosa, uno de los pilares de la prevención de la hiperbilirrubinemia, es un desafío debido a la reducción de la duración de la estancia posparto para los recién nacidos y sus madres. La educación, el apoyo y la atención postnatal deben proporcionarse a la diáda del bebé-madre durante la hospitalización del parto y después del alta, y se discute con mayor detalle por separado. (Ver "Lactancia materna: Educación y apoyo de los padres" e "Inicio de la lactancia materna"). ENLACES DE LAS DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD Los enlaces a la sociedad y a las directrices patrocinadas por el gobierno de países y regiones seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Ver "Los enlaces de las directrices de la sociedad: ictericia neonatal"). INFORMACIÓN PARA PACIENTES UpToDate ofrece dos tipos de materiales de educación para el paciente, "Lo básico" y "Más allá de lo básico". Las piezas básicas de educación para el paciente están escritas en un lenguaje sencillo, en el nivel de lectura de 5o a 6o grado, y responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un paciente podría tener sobre una condición determinada. Estos artículos son los mejores para los pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles de leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación para el paciente son más largas, más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos en el nivel de lectura de 10o a 12o grado y son los mejores para los pacientes que quieren información en profundidad y se sienten cómodos con algo de jerga médica. Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes. (También puede localizar artículos de educación del paciente sobre una variedad de temas buscando en "información del paciente" y la(s) palabra(s) clave(s) de : interés). ● Más allá de los temas básicos (ver "Educación del paciente: ictericia en recién nacidos (Más allá de lo básico)") RESUMEN Y RECOMENDACIONES ● Importancia: casi todos los recién nacidos a término y a corto plazo desarrollan niveles elevados de bilirrubina después del nacimiento. Los bebés con hiperbilirrubinemia grave (definida como bilirrubina sérica total o plasmática [TSB] >25 mg/dL [428 micromol/L]) están en riesgo de desarrollar disfunción neurológica inducida por la bilirrubina (BIND). (Véase "Definiciones" anteriores y "Factores de riesgo, manifestaciones clínicas y complicaciones neurológicas de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada", sección sobre "Consecuencias de la hiperbilirrubinemia grave"). ● Hiperbilirrubinemia benigna - La hiperbilirrubinemia neonatal benigna, anteriormente conocida como "ictericia fisiológica", es un fenómeno de transición normal causado por la rotación de los glóbulos rojos fetales, la inmadurez del hígado del recién nacido para metabolizar de manera eficiente la bilirrubina y el intestino estéril del recién nacido, lo que resulta en una Por lo general, se presenta como una hiperbilirrubinemia leve no conjugada. Los niveles de TSB generalmente alcanzan su punto máximo entre 48 y 96 horas de edad, aunque en los recién nacidos de ascendencia asiática oriental, el pico suele ocurrir entre las 72 y las 120 horas de edad. Los valores máximos medios de TSB suelen oscilar entre 8 y 14 mg/dL (120 a 239 micromol/L). La ictericia visible se resuelve dentro de las primeras una o dos semanas después del nacimiento. (Véase "Hiperbilirrubinemia neonatal benigna" arriba y "Pear los niveles de la TES y el tiempo de resolución" arriba). ● Mecanismo de la hiperbilirrubinemia neonatal: la hiperbilirrubinemia se debe al aumento de la carga de bilirrubina, ya sea debido a un aumento en la producción de bilirrubina o a una disminución en el aclaramiento, o a ambos : ( figura 3). (Ver "Aumento de la producción" anterior y "Disminución del despacho" anterior). ● Causas de la hiperbilirrubinemia clínicamente significativa: para los bebés con hiperbilirrubinemia clínicamente significativa, la identificación de la causa subyacente es útil para determinar la necesidad y el momento de las intervenciones terapéuticas. (Ver "Causas de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada significativa" arriba). Las causas de la hiperbilirrubinemia neonatal significativa no conjugada se pueden clasificar por patogénesis de la siguiente manera: • Aumento de la producción de bilirrubina (ver "Aumento de la producción" más arriba): -Enfermedad hemolítica (ver "Enfermedad hemolítica aloinmune del recién nacido: diagnóstico y manejo postnatal" y "Descripción general de las anemias hemolíticas en niños") - Poliquemia (ver "Policitemia neonatal") - Cefaloematoma (ver "Lecciones de parto neonatales", sección sobre "Cefaloematoma") - Sepsis (ver "Características críticas, evaluación y diagnóstico de la sepsis en neonatos prematuros y tardíos") • Aumento de la circulación enterohepática de bilirrubina (ver "Aumento de la circulación enterohepática de bilirrubina" más arriba): - ictericia por leche materna (ver "ictericia por leche materna" arriba) - Motilidad intestinal deteriorada (eus u obstrucción) • Ingesta inadecuada de leche materna debido a dificultades para amamantar, lo que resulta en hipovolemia y una ingesta calórica inadecuada. (Véase "Problemas comunes de lactancia materna y destete", sección sobre "Ingesta inadecuada de leche"). : El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso. Referencias 1. Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK. Hiperbilirrubinemia neonatal. N Engl J Med 2001; 344:581. 2. Maisels MJ. Hiperbilirrubinemia neonatal. En: Cuidado del recién nacido de alto rie sgo, 5a ed, Klaus MH, Fanaroff AA (Eds), WB Saunders, Filadelfia 2001. p.324. 3. Kawade N, Onishi S. El desarrollo prenatal y postnatal de la actividad de la UDPglucuroniltransferasa hacia la bilirrubina y el efecto del parto prematuro sobre esta actividad en el hígado humano. Biochem J 1981; 196:257. 4. Shibuya A, Itoh T, Tukey RH, Fujiwara R. Impacto de los ácidos grasos en la actividad humana de la UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 y su expresión en la hiperbilirrubinemia neonatal. Ciencia ficción 2013; 3:2903. 5. Fujiwara R, Chen S, Karin M, Tukey RH. 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Estos mecanismos de protección son menos eficientes en neonatos (especialmente bebés prematuros) y en individuos con trastornos hereditarios de la conjugación de la bilirrubina. Como resultado, estos pacientes están en riesgo de neurotoxicidad inducida por la bilirrubina. Adaptado de: Hansen TWR, Bratlid D. Fisiología de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada. En: Cuidado del recién nacido con ictericia, Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF (Eds), McGraw-Hill Companies, Nueva York 2012. : Gráfico 121543 Versión 4.0 Rendimiento de bilirrubines en hepatocitos HEPATOCITO Sinusoide Membrana Ur an io Representación esquemática de los pasos involucrados en el rendimiento de bilirrubina (B) en los hepatocitos: transporte al hígado (principalmente como bilirrubina unida a la albúmina), absorción en la membrana sinusoidal, unión intracelular, conjugación (glucuronidación) y excreción canalicular. La absorción de bilirrubina sinusoidal requiere aniones inorgánicos como el cloruro y se cree que está mediada por proteínas portadoras. Dentro del hepatocito, la bilirrubina se une a las glutatión S-transferasas (GST). La unión al GST reduce el eflujo de la bilirrubina internalizada, aumentando así la absorción neta. Los GST también se unen a los glucuronidos de bilirrubina (BG) antes de la excreción. La bilirrubina también entra en los hepatocitos por difusión pasiva. La glucuronidación de la bilirrubina está mediada por una familia de enzimas, denominadas : uridina difosfoglucuronosiltransferasa (UGT), la más importante de las cuales es la bilirrubina-UGT-1 (UGT1A1). La bilirrubina conjugada se secreta activamente a través de la membrana canalicular biliar del hepatocito contra un gradiente de concentración que puede alcanzar 1:1000. La proteína 2 de resistencia multirresistente canalicular (MRP2) parece ser la más importante para la secreción canalicular de bilirrubina. Una parte de la bilirrubina conjugada se transporta a la sangre sinusoidal a través de la bomba de par de hidrólisis ATP, ABCC3, para someterse a una recaptación a través de OATP1B1 y OATP1B3 por hepatocitos aguas abajo hasta el flujo sanguíneo sinusoidal. UDP: difosfato de uridina; UDPGA: ácido uridina 5'diffosgoglucurónico; ABCC3: subfamilia C número 3 de casetes de unión a ATP; OATP1B1: polipéptido de transporte de aniones orgánico 1B1; OATP1B3: polipéptido de transporte de aniones orgánico 1 : Gráfico 52393 Versión 5.0 Carga de bilirrubina (tasa de aumento de la bilirrubina) en recién nacidos Tasa de aumento de la bilirrubina (carga) Medido en mg/dL/hr Tasa de producción de bilirrubina Aumentado por hemólisis Menos Función hepática (disminuida por la conjugación alterada) Tasa de eliminación de la bilirrubina Función intestinal: - Aumentado al aumentar la frec y el volumen de las heces "Aumentado por la descomposición b ana intestinal de unbound ("libre Bilirrubina (UB) Disminución al aumentar la rec terohepática de la bilir Factores que afectan a la carga de bilirrubina medida por la tasa de aumento de la bilirrubina por hora. Cortesía de Vinod K Bhutani, MD, FAAP. : Gráfico 122901 Versión 1.0 Divulgaciones de colaboradores Ronald J Wong, BANo relación(s) financiera(es) relevante(s) con empresas no elegibles para revelar. Vinod K Bhutani, MD, FAAP¿ No hay relación(es) financiera(es) relevante(es) con empresas no elegibles para divulgar. Steven A Abrams, MDSpeaker's Bureau: Abbott Nutrition [Fhysiología de la nutrición Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas han sido mitiadas. Elizabeth B Rand, MDNo hay relación(es) financiera(es) relevante(es) con empresas no elegibles para revelar. Laurie Wilkie, MD, MSNo relación(es) financiera(es) relevante(s) con empresas no elegibles para divulgar. El grupo editorial revisa las revelaciones de los colaboradores en cuanto a conflictos de intereses. Cuando se encuentran, estos se abordan mediante la investigación de antecedentes a través de un proceso de revisión de varios niveles y a través de los requisitos para que se proporcionen referencias para apoyar el contenido. Se requiere contenido con referencia adecuada de todos los autores y debe cumplir con los estándares de evidencia de UpToDate. : Política de conflicto de intereses