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Ácidos Carboxílicos y Derivados Tema 8 Cristina Díaz Oliva Dpto Química Física Aplicada. Módulo 14-400b [email protected]  Ácidos carboxílicos y derivados  Reacciones de Sustitución nucleófila. ◼ Esterificación de Fischer. ◼ Interconversión de d...

Ácidos Carboxílicos y Derivados Tema 8 Cristina Díaz Oliva Dpto Química Física Aplicada. Módulo 14-400b [email protected]  Ácidos carboxílicos y derivados  Reacciones de Sustitución nucleófila. ◼ Esterificación de Fischer. ◼ Interconversión de derivados de ácido. ◼ Hidrólisis de derivados de ácido.  Nitrilos.  Descarboxilación de 𝛽‒cetoácidos. Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 2  Ácidos Carboxílicos y Derivados  Ácidos Carboxílicos ◼ Grupo Carboxilo (COOH):  Carbonilo (CO) + Hidroxilo (OH).  Plano, hibridación 𝑠𝑝2. 𝛿− mayoritario muy minoritario minoritario 𝛿+ < 𝛿′+ 𝛿+ 𝛿′+ Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 3  Ácidos Carboxílicos y Derivados  Derivados de Ácidos Carboxílicos (Haluro de ácido) (Anhídrido) (Éster) (Amida) Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 4 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA 5 Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada Reacciones de Sustitución Nucleófila Aldehídos y cetonas AdN Ácidos carboxílicos y derivados SN Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 6 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Mecanismo general Paso 1: Adición del nucleófilo al carbonilo y formación del intermedio tetraédrico. Paso 2: Salida del grupo saliente y regeneración del enlace C=O. Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 7 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Esterificación de Fischer ◼ Catalizada por ácidos. El alcohol es un nucleófilo débil. ◼ Reacción reversible. ◼ Con exceso de alcohol o eliminando uno de los productos, el equilibrio se desplaza hacia el éster. ácido alcohol éster  No es el mejor método para obtener ésteres. Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 8 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Esterificación de Fischer. Mecanismo ◼ En condiciones ácidas, el grupo carbonilo se protona, aumentando su electrofilia y activándose para la SN. Paso 1: Protonación Paso 2: Adición del nucleófilo Paso 3: Pérdida de un protón y formación de hidrato del éster un hidrato del éster Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 9 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Esterificación de Fischer. Mecanismo Paso 4: Protonación del hidrato. hidrato del éster Paso 5: Pérdida de agua Paso 6: Deprotonación del carbonilo. éster Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 10 Reacciones de Sustitución Nucleófila  La formación de amidas a partir de ácido y amina está muy impedida por la formación inicial de una sal. ∆  Los derivados de ácidos no se obtienen a partir del ácido.  La mejor opción es la transformación de unos derivados en otros. ◼ Los más reactivos se transforman fácilmente en los menos reactivos, mediante Sustitución Nucleófila. Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 11 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Orden de reactividad Grupo Reactividad Derivado Saliente Basicidad más reactivo menos básico cloruro de ácido anhídrido éster amida menos reactivo carboxilato más básico Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 12 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Interconversión de derivados de ácido cloruro de ácido anhídrido éster amida carboxilato Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 13  OO HH2O 2O RR CC OH OH ++ HCl HCl OO Reacciones OO de R'OH Sustitución Nucleófila R'OH OR' ++ HCl RR CC OR' HCl  Cl de derivados de O RR CC Cl Interconversión O ácido R'NH R'NH 22 ◼ Cloruros de ácido NHR' ++ HCl RR CC NHR' HCl OO O O O OO OO HHH H 22O R'COOH R'COOH O O2HO2O 22H O RRRR RC R RCCC COC OHC OOH OH OH CCOH OH +HCl ++++R'R'+HCl HCl +HCl HCl HCl HCl OOOOOO OO HHOR'OHR'OH OR'OH 2R'OH 2R'OH R'OH O OO OO O RRRCC RR R RCR CC OH C C OHC OR' OR' OR' OR' +OR' +OR' ++HCl ++HCl +HCl +HCl HCl HCl HCl HCl RR RC RR R C ClClCl C CCl CC Cl Cl OOOO OOO OO O R'OH R'OH 2H HR'NH O2R'NH O2R'NH R'NH R'NH R'NH 2 22 2 2RR CC OR' OO RR RCRC RRR R CCC OR' C COH C +++HCl ++NHR' NHR' NHR' OH NHR' NHR' NHR' HCl + ++HCl+HCl HCl HCl HCl HCl HCl RR CC ClCl OOOOO O OOOO O O OO OO R'NH HR'OH R'NH HR'OH 2O OR'COOH 2R'COOH 2R'COOH O R'COOH 2H R'COOH H R'COOH22O OO RR RRRR RCC R CC RCR C C NHR' OH O OH C OR' NHR' C OR' C O O OOH OOHC +C++++ ++ O C C CHCl C R' R' R' HCl HCl HCl R' HCl + HCl R'R'+HCl +++ HCl+ HCl +HCl HCl HCl HCl HCl R R C C ClCl OOO O OO Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 14 R'OH R'COOH R'OH R'COOH R'OH R'NH R'OH R'NH 2 2 OOO O RRR RCCRCO OR'O OR' C OR'C+ R' COR' NHR' NHR' R' +++ HCl +HCl +++HClHCl HCl HCl HCl HCl  Reacciones de Sustitución Nucleófila  Interconversión de derivados de ácido ◼ Cloruro de ácido + ácido carboxílico ⟶ anhídrido ◼ Ej.: cloruro de heptanoilo ácido heptanoico anhídrido heptanoico Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 15 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Interconversión de derivados de ácido ◼ Cloruro de ácido + alcohol ⟶ éster ◼ Ej.: cloruro de 2‒propanol ciclopentanocarboxilato ciclopentanocarbonilo de 2-propilo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 16 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Interconversión de derivados de ácido ◼ Cloruro de ácido + amina ⟶ amida ◼ Ej.: cloruro de piperidina ciclohexilacetilo 1‒ciclohexilacetilpiperidina Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 17 Reacciones de Sustitución O Nucleófila H2O  Interconversión de derivados Rde C OH + RCOOH ácido O OO O OO ◼ Anhídridos de ácidoHO HH R'OH, O 2O HHO+ H222O 2 R RRR CRCC CCOOH OR' OH OH + + +RCOOHHCl RCOOH O O OH + OH + RCOOH+ HCl RCOOH H2O O O R C O C R R'OH ++ + OOROO OC OH + RCOOH OOO HR'OH, H2O2R'OH, R'OH R'NH O H R'OH, H 2 2O HH RR C C OR' OR' + + HCl RCOOH OOO O O +RR RRCR C CC O C OHOH NHR' OR' OH OR' OR'++ ++ ++ RCOOH + RCOOH HCl RCOOH RCOOH RCOOH HCl R'OH, H RRRCCCO ORROOC CCCC ORCl RR Cl + + OOOOC O OR' + RCOOH ORO R'NH R'OH, R'NH R'OH H O2 22 2H Z2H R'OH, R'NH R'NH R'NH +++RCOOH HCl OR OC OO O OC R 2 RR RRRC RRC CCCOR' CONHR' OR' C OH+R+++RCOOH NHR' OR' NHR' NHR' RCOOH HClRCOOH RCOOH C NHR' HCl AlCl3R'NH2 Z R C R O OROOOOOCO NHR' O R C C C R O CCl R HR'OH O O OOO O + RCOOH R'NH H 2H R'COOH OZ 2R'NH 2O2Z O R'NH R'COOH 2Z R RRRRR C R CCCCC OH NHR'OOH OR'+C COH NHR' C +R O +RRCOOH +R' R HCl +HCl+HCl HCl RCOOH HCl AlClAlCl33 3 Z RR C C NHR' O C + R'HCl + HCl AlCl ZZZ OO O R C Cl O O O OOC R R'OH AlCl Z 3Z R'OH R'OH R'NH OO O R'COOH2 RRRZRCCC COR'COR' NHR' C+++R+HCl R OR' HClHCl HCl AlClAlCl 3 3 Z ZR C O C R' + HCl RR RCC CClClCristina Cl Díaz Oliva. Dpto. Química Física OOAplicada O O 18 R'NH R'NH R'NH R'COOH 22 2 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Interconversión de derivados de ácido ◼ Anhídrido de ácido + alcohol ⟶ éster ◼ Ej.: ciclopentanol anhídrido Acetato de ácido acético acético ciclopentanilo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 19 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Interconversión de derivados de ácido ◼ Anhídrido de ácido + amina ⟶ amida ◼ Ej.: anilina acetanilida Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 20  Reacciones de Sustitución O Nucleófila OO HH2O 2HO2O  Interconversión de derivadosRde R RCácido CC OOHOH OH++ +R'OHR'OH R'OH ◼ Ésteres H2O O ROO OC OH + R'OH H2R''OH, O R''OH, R''OH, ++ + - - - R RRCRCCOH OOR'' C OR''+ ++ OR'' +R'OH R'OH R'OH R'OH HH H oror OR'' or R''OH, OR''OR'' OO O + - O ROOOO C OR'' + R'OH O R''OH, H HR''NH R''NH R''NHH2Oor2O2 OR'' 2 2 R RC + ++ R'OH RR RCC C OOR' OR' OR'H+ or -OR'' RRRRCCOR'' CC OH CNHR'' O NHR'' OH NHR'' +++R'OH HCl R'OH R'OH R'OH R''NH2 OR C OR' OR OOOO CO NHR'' + R'OH (1) H(1) R''NH (1) R'OH HO 2LiAlH 2O R''OH, LiAlH H2O44 4R R LiAlH R C OR' O + - RRR CRRRC CH RCHCCHOH NHR'' C 2COH OH 2C 2OR' OH OR'' OHOH +HCl ++ +R'OH HCl ++R'OH R'OH HCl (2) (2)(2)HH (1) O O H22HLiAlH 2OOR'' or 4 R O C Cl ROOH OOCH OH OO 2OH OH R'OH (1)(1) (1) (2) 2R''OH, LiAlH (1)R'NH H4R''MgX 2R''MgX R'OH 2O R''MgX R''NH 2 2 2 O R C O OR' + - R RRR CH RR R CR R2C CCOH CCCOR' C OHOR'' NHR' R'' R'' OR'+ ++HCl NHR'' R'' ++R'OH HCl HCl R'OH (2)(2) H H HO (2)2(2) (1) or O H22H OR'' 2O2R''MgX O R CO R ClC Cl OHO OOR'' RR'' R'' O R''O C (2) (1) 2R'NH R''NH R''MgX (1) R'COOH H2 2O LiAlH R'NH 2 4 R C OR' Cristina Díaz Oliva.2Dpto. RR RR CRCRC Química C CH R'' C NHR'' NHR' R'' Física O2OH C+ + R' NHR' Aplicada +R'OH HCl +HClHCl 21 (2) H2(2)O H2O O O Reacciones de Sustitución Nucleófila  Interconversión de derivados de ácido ◼ Éster + amina ⟶ amida  El nucleófilo debe ser NH3 o amina primaria.  Es necesario un calentamiento prolongado. ¡SORPRESA! El GS es un alcóxido Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 22 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Interconversión de derivados de ácido ◼ Éster + amina ⟶ amida SN2 𝜹‒ 𝜹‒ estado de transición SN estado de transición 𝜹‒ El GS sale en un 𝜹‒ proceso exotérmico Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 23 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Obtención de cloruros de ácido cloruro de tionilo cloruro de oxalilo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 24 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Obtención de cloruros de ácido Mecanismo Paso 1: Ataque del nucleófilo sobre el azufre. Paso 2: Salida del Cl y deprotonación. Formación de un anhídrido clorosulfito reactivo. anhídrido clorosulfito Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 25 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Obtención de cloruros de ácido Mecanismo Paso 3: El anhídrido clorosulfito experimenta una SN por el Cl− para dar el cloruro de ácido. Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 26  Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de derivados de ácido ◼ Se hidrolizan para dar ácidos carboxílicos, tanto en condiciones ácidas como básicas. O ◼ Cloruros de ácido Hy 2anhídridos, O muy reactivos, se hidrolizan incluso en condiciones neutras. R C OH protegerlos EsOnecesario + HCl de la humedad. H2O O R'OH R C OH + RCOOH OO O OOR C OR'O + HCl H2O H2HO H2O H2O OO 2O + RR CC OH H2HCl Cl +R'OH, O HR RRC CCOH OH O +R++HCl OH CHClOH + RCOOH HCl O O R'NH R R CC OH OR'O+ + HCl RCOOH O 2 O OOH R'OH, R+O C NHR' + HCl R'OH R C O R C COROR' OR'OH R'OH R'OH O+R'OH O OR O+ HClC OR' + RCOOH HCl R RRC C C OR' OR' O O OHCl OR' + + HCl H2O O OO O R'NHH2H 2O 2O R C OR' + HClHCl R C R O C C OHR'COOH R + H2HCl O R RCR CNHR' C OH OOH+ + +RCOOH HCl O R RRC CCClClCl R C O O O2O R C OH + + HCl R'NH C R' HCl R'NH2 R C ClO R'NH R'NH R'NH O OOR OC NHR' + RCOOH 2 22 R'OH R C NHR'Cristina +R'NHHCl R'OH R Dpto. 2Oliva. R'OH RRCQuímica CCNHR' NHR' NHR' +O++HCl HCl HCl ROOC OR' +R'OH DíazZ HCl R R CR C NHR' Física Aplicada OR' C COR'R + HCl + + O HCl HCl 27 O O O O OO Z O R O OC OR' + HCl Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de cloruros de ácido Mecanismo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 28 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de anhídridos de ácido Mecanismo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 29 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de ésteres en medio ácido ◼ Reacción opuesta a la esterificación de Fischer. Mecanismo Paso 1: Protonación Paso 2: Adición del nucleófilo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 30 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de ésteres en medio ácido Mecanismo Paso 3: Deprotonación del OH Paso 4: Protonación del OR’ Paso 5: Salida del GS Paso 6: Deprotonación del carbonilo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 31 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de ésteres en medio básico. Saponificación Mecanismo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 32 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de ésteres en medio básico. Saponificación ◼ Ej.: Jabón (sales de ácidos grasos) triglicérido NaOH (exceso) glicerol Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 33 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de amidas en medio ácido Mecanismo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 34 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de amidas en medio ácido Mecanismo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 35 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Hidrólisis de amidas en medio básico Mecanismo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 36 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Transesterificación ◼ Un grupo alcoxi se reemplaza por otro, con catálisis ácida o básica. ◼ El equilibrio se puede desplazar hacia el éster deseado con exceso del alcohol correspondiente. o exceso Mecanismo. Medio Básico  La base es el alcóxido correspondiente al alcohol. Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 37 Reacciones de Sustitución Nucleófila  Transesterificación Mecanismo. Medio Ácido Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 38  NITRILOS 39 Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada  Nitrilos  Son derivados de ácido, aunque no tienen grupo carbonilo.  Se obtienen por deshidratación de amidas y ácidos carboxílicos.  Se hidrolizan a amidas y ácidos carboxílicos, por calentamiento en medio ácido o básico.  En condiciones suaves se hidroliza a amida y en condiciones enérgicas a ácido. Síntesis amida primaria nitrilo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 40  Nitrilos Hidrólisis Básica amida primaria anión carboxilato ◼ Ej.: nicotinonitrilo nicotinamida Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 41  Nitrilos Hidrólisis Básica Mecanismo Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 42  Nitrilos Hidrólisis Ácida ◼ Ej.: calor fenilacetonitrilo ácido fenilacético Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 43 DESCARBOXILACIÓN DE 𝜷‒CETOÁCIDOS 45 Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada Descarboxilación de 𝛽‒cetoácidos ∆ 𝛽‒cetoácido pseudociclo de enol 6 eslabones ceto Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 46  Descarboxilación de 𝛽‒cetoácidos  Ejemplo: Ciclo de Krebs NAD+ NADH/H + (2R,3S)‒isocitrato oxalosuccinato 𝛼‒cetoglutarato Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 47  Ácidos Carboxílicos en la naturaleza Ác. pirúvico Ác. (S)‒láctico Ác. oxálico Ác. cítrico (metabolismo glucosa) (leche cortada) (espinacas) (limones) Ác. (S)‒málico Niacina (sabor amargo) (vitamina B3) Prostaglandina 𝑭𝟐𝜶 (hormona) Ác. abiético Ác. cólico Biotina (resina de pinos) (bilis) (vitamina B8) Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 48  Ésteres en la naturaleza Acetato de bencilo Acetato de isobencilo Butirato de metilo Salicilato de metilo (jazmín) (plátano) (manzana) (aroma de plantas de hoja perenne) Acetato de geranilo (geranio) (feromona sexual del escarabajo hembra) Cinamato de metilo (feromona sexual del macho (trislearina (triglicérido) de de la polilla de la fruta) grasas animales y vegetales) Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 49  Amidas en la naturaleza (proteínas y péptidos) Piperina Cafeína (pimienta negra) Penicilina G (café y te) (antibiótico) Melatonina Lidocaína Aspartamo (hormona reguladora del sueño) (analgésico) (edulcorante) Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 50 SUSTITUCIONES NUCLEÓFILAS BIOLÓGICAS 51 Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada  Catabolismo de Triglicéridos  Triglicéridos: Triésteres del glicerol con tres ácidos carboxílicos de cadena larga (ácidos grasos).  Constituyen la principal reserva energética a largo plazo en los animales. Ácido Esteárico Ácido Oleico glicerol Ácido Linoleico Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 52  Catabolismo de Triglicéridos  Se hidrolizan mediante dos reacciones de sustitución nucleófila secuenciales.  Están catalizadas por la lipasa, cuyo sitio activo contiene residuos de ácido aspártico, histidina y serina (α‒aminoácidos) que actúan conjuntamente. Enzima ≡ Ácido aspártico Histidina Serina ≡ R’ Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 53  Catabolismo de Triglicéridos  Paso 1: Deprotonación del OH de la serina por la histidina. La serina deprotonada se une al grupo carbonilo del triglicérido.  Paso 2: Salida del grupo RO− , catalizada por la histidina protonada, que transfiere un protón, para dar un alcohol neutro. Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 54  Catabolismo de Triglicéridos  Paso 3: Segunda reacción de Sustitución Nucleófila que conduce al ácido graso libre. La histidina deprotona una molécula de agua, que se adiciona al grupo acilo unido a la enzima.  Paso 4: Salida del residuo de serina neutro, liberándose el ácido graso y volviendo la enzima a su forma activa. Ácido graso Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 55  Actividad antibiótica de la penicilina  El anillo de cuatro miembros (con el grupo amida) está muy tensionado y hace que la penicilina sea muy reactiva.  Inactiva la enzima que participa en la síntesis de las paredes celulares de las bacterias, provocando su muerte. Enzima activa Penicilina Enzima inactiva  Las bacterias resistentes secretan penicilinasa, que cataliza la hidrólisis del anillo, dando un producto abierto sin propiedades antibacterianas. Penicilinasa Ácido Penicilinoico Cristina Díaz Oliva. Dpto. Química Física Aplicada 56