Principios de Medicina Interna, 21e - Asma - PDF

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 287: Asma Elliot Israel INTRODUCCIÓN El asma es una enfermedad caracterizada por...

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 287: Asma Elliot Israel INTRODUCCIÓN El asma es una enfermedad caracterizada por la obstrucción episódica e hiperreactividad de las vías respiratorias, casi siempre acompañadas de inflamación de las vías respiratorias. En la mayoría de los casos, la obstrucción es reversible, pero en un subgrupo de asmáticos un componente de obstrucción puede volverse irreversible. En un alto porcentaje de pacientes, la inflamación de las vías respiratorias es eosinofílica, aunque en algunos puede presentarse con distintos tipos de inflamación de las vías respiratorias y en algunos casos no existe evidencia clara de inflamación. MANIFESTACIONES El asma se manifiesta más a menudo por episodios de disnea, sibilancias y tos, que pueden ocurrir en relación con factores desencadenantes, aunque también pueden iniciar en forma espontánea. Estos síntomas pueden aparecer en combinación o por separado. Otros síntomas posibles incluyen sensación de constricción torácica y producción de moco; pueden desaparecer de forma espontánea o con el tratamiento. En algunos pacientes, las sibilancias y la disnea pueden ser persistentes. Los episodios de broncoespasmo agudo, conocido como exacerbaciones, pueden ser lo bastante graves para requerir atención médica urgente u hospitalización y pueden causar la muerte. EPIDEMIOLOGÍA El asma es la enfermedad crónica más frecuente acompañada de morbilidad y mortalidad significativas, afecta a casi 241 millones de personas en todo el mundo. Los estudios transversales sugieren que 7.9% de la población en Estados Unidos padece asma, en comparación con una prevalencia mundial alrededor de 4.3%. La prevalencia continúa en aumento (era de 7.3% en 2001 en Estados Unidos) y se relaciona con la transición de la vida rural a la urbana. El asma es más prevalente entre los niños (8.4%) que en los adultos (7.7%). En los niños, la prevalencia es más alta entre los varones (índice varones: mujeres, 2:1), con una tendencia hacia una más alta prevalencia en mujeres en la edad adulta. En algunos pacientes, el asma se resuelve conforme llegan a la adultez solo para “recurrir” más tarde en la vida. En Estados Unidos en 2016, 1.8 millones de personas acudieron a la sala de urgencias debido al asma, y 189 000 fueron hospitalizadas. El costo económico total en Estados Unidos en 2007 se calculó en $56 mil millones. En ese país, el asma es más prevalente en personas de raza negra que en las caucásicas, y la raza negra se relaciona con mayor morbilidad por caso. El grupo étnico con la prevalencia más alta en Estados Unidos es la población puertorriqueña. La mortalidad por asma aumentó en todo el mundo en la década de 1960, al parecer en relación con el abuso de agonistas β2 inhalados. El descenso en la mortalidad desde entonces se ha atribuido al aumento en el uso de corticoesteroides inhalados. La mortalidad por asma disminuyó en todo el mundo, de 0.44 por 100 000 personas en 1993 a 0.19 en 2006, pero desde entonces no ha disminuido más la mortalidad. LA VÍA PARA EL DESARROLLO DEL ASMA La vía para el desarrollo del asma es variable. Como se ilustra en la figura 287–1, existe una interrelación entre la susceptibilidad genética (véase más adelante) y la exposición ambiental y los factores endógenos del desarrollo (p. ej., envejecimiento y menopausia [véase “Mecanismos causales y factores de riesgo” y el cuadro 287–1]) que pueden conducir al desarrollo del asma. Las exposiciones continuadas o adicionales y los factores desencadenantes (cuadro 287–2) pueden influir en la progresión de la enfermedad y el grado de compromiso. FIGURA 287–1 Downloaded 2023­3­8 5:23 P Your IP is 181.115.232.138 Vía de desarrollo del asma. Ilustración de cómo la susceptibilidad genética, el desarrollo y la exposición durante la vida interactúan para producir CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel Page 1 / 25 una enfermedad que puede variar en intensidad y cronicidad. La expresión de la enfermedad ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibilityse caracteriza por hiperreactividad de las vías respiratorias con grados variables de inflamación y cambios estructurales de las vías respiratorias acompañados de síntomas de intensidad variable, booksmedicos.org que puede modificarse según la exposición a desencadenantes causantes de deterioro agudo y de síntomas crónicos. AHR, hiperreactividad de las vías adelante) y la exposición ambiental y los factores endógenos del desarrollo (p. ej., envejecimiento y menopausia [véase “Mecanismos causales y factores de riesgo” y el cuadro 287–1]) que pueden conducir al desarrollo del asma. Las exposiciones continuadas o adicionales y los factores desencadenantes (cuadro 287–2) pueden influir en la progresión de la enfermedad y el grado de compromiso. Access Provided by: FIGURA 287–1 Vía de desarrollo del asma. Ilustración de cómo la susceptibilidad genética, el desarrollo y la exposición durante la vida interactúan para producir una enfermedad que puede variar en intensidad y cronicidad. La expresión de la enfermedad se caracteriza por hiperreactividad de las vías respiratorias con grados variables de inflamación y cambios estructurales de las vías respiratorias acompañados de síntomas de intensidad variable, que puede modificarse según la exposición a desencadenantes causantes de deterioro agudo y de síntomas crónicos. AHR, hiperreactividad de las vías respiratorias. CUADRO 287–1 Exposiciones y factores de riesgo relacionados con el desarrollo del asma 1. Exposición a alergenos en aquellos con predisposición a la atopia 2. Exposición laboral 3. Contaminación atmosférica 4. Infecciones (viral y por Mycoplasma) 5. Tabaco 6. Obesidad 7. Dieta 8. Hongos en las micosis respiratorias alérgicas 9. Exposición aguda a irritantes y síndrome de disfunción por hiperreactividad de vías las respiratorias (RADS, reactive airway dysfunction syndrome) 10. Ejercicio muy intenso en atletas de alto rendimiento CUADRO 287–2 Desencadenantes del estrechamiento de las vías respiratorias 1. Alergenos 2. Irritantes 3. Infecciones virales 4. Ejercicio y aire frío y seco 5. Contaminación del aire 6. Fármacos 7. Exposiciones laborales 8. Cambios hormonales 9. Embarazo Downloaded 2023­3­8 5:23 P Your IP is 181.115.232.138 FISIOPATOLOGÍA CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel Page 2 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility MECANISMOS QUE CONDUCEN A LA OBSTRUCCIÓN AGUDA Y CRÓNICA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS booksmedicos.org  8. Cambios hormonales 9. Embarazo Access Provided by: FISIOPATOLOGÍA MECANISMOS QUE CONDUCEN A LA OBSTRUCCIÓN AGUDA Y CRÓNICA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Los procesos biológicos patológicos en las vías respiratorias que conducen a la obstrucción episódica y crónica de las vías respiratorias en el asma se describen más adelante. Sus relaciones patológicas se subrayan en la figura 287–2, que ilustra los cambios patológicos que ocurren en las vías respiratorias de los pacientes con asma. Estos procesos pueden ocurrir de manera individual o simultánea. Puede haber una variación temporal individualizada en estos procesos con base en factores exógenos, descritos más adelante en este capítulo, y también con el proceso del propio envejecimiento. Estos procesos pueden afectar todas las vías respiratorias (pero no el parénquima), aunque puede haber una heterogeneidad espacial significativa, como ya se demostró en estudios de ventilación con gas hiperpolarizado y tomografía computarizada (CT, computed tomography) torácica de alta resolución. FIGURA 287–2 Cambios patológicos que pueden encontrarse en las vías respiratorias asmáticas. Se ilustra un corte transversal de la luz de un bronquio. El lado izquierdo representa la vía respiratoria normal, el derecho una vía respiratoria asmática, en la que se resaltan los cambios patológicos observados en el asma. La luz de la vía respiratoria asmática se reduce por la constricción del músculo liso, la presencia de moco y el engrosamiento de la submucosa debido a edema e infiltración celular. Además, la capacidad de la luz para ampliarse mediante la relajación del músculo liso puede disminuir por el depósito de colágeno. El epitelio sufre alteración y hay evidencia de proliferación vascular y neuronal. Es posible que no todos estos cambios se presenten en un individuo y ciertos pacientes pueden tener vías respiratorias de aspecto normal. Hiperreactividad de las vías respiratorias La hiperreactividad de las vías respiratorias es un rasgo distintivo del asma. Se define como una respuesta de estrechamiento agudo de las vías respiratorias como reacción a sustancias que no inducen estas respuestas en personas sin asma o como una respuesta constricción excesiva a fármacos inhalados, comparada con la que ocurriría en personas no afectadas. Un componente de la hiperreactividad ocurre en el músculo liso mismo de las vías respiratorias, como se demuestra por la respuesta excesiva a sustancias con acción directa en el músculo liso, como la histamina o la metacolina. DownloadedEn muchos 5:23 2023­3­8 pacientes, P Your la hiperreactividad aparente se debe a la activación directa de mecanismos de estrechamiento de las vías IP is 181.115.232.138 respiratorias287: CAPÍTULO como resultado Asma, Elliotde la estimulación de las células inflamatorias (que liberan broncoconstrictores directos y mediadores que causan Israel Page 3 / 25 ©2023 yMcGraw edema Hill. secreción deAll Rights moco Reserved. de las Terms ofoUse vías respiratorias) Privacy Policy estimulación Notice de nervios Accessibility sensitivos que pueden actuar en el músculo liso o en las células inflamatorias. Los fármacos y estímulos físicos que inducen tales respuestas se describen más adelante. booksmedicos.org La hiperreactividad de las vías respiratorias es un rasgo distintivo del asma. Se define como una respuesta de estrechamiento agudo de las vías respiratorias como reacción a sustancias que no inducen estas respuestas en personas sin asma o como una respuesta constricción excesiva a Access Provided by: fármacos inhalados, comparada con la que ocurriría en personas no afectadas. Un componente de la hiperreactividad ocurre en el músculo liso mismo de las vías respiratorias, como se demuestra por la respuesta excesiva a sustancias con acción directa en el músculo liso, como la histamina o la metacolina. En muchos pacientes, la hiperreactividad aparente se debe a la activación directa de mecanismos de estrechamiento de las vías respiratorias como resultado de la estimulación de las células inflamatorias (que liberan broncoconstrictores directos y mediadores que causan edema y secreción de moco de las vías respiratorias) o estimulación de nervios sensitivos que pueden actuar en el músculo liso o en las células inflamatorias. Los fármacos y estímulos físicos que inducen tales respuestas se describen más adelante. También es posible que el aumento evidente de la reactividad de las vías respiratorias en el asma tenga una etiología estructural. En el asma, el grosor de la pared de las vías respiratorias se relaciona con la gravedad y duración de la enfermedad. Este engrosamiento, que puede resultar de una combinación de hipertrofia e hiperplasia del músculo liso; depósito subepitelial del colágeno; edema de la vía respiratoria; e inflamación mucosa, puede generar una tendencia al estrechamiento desproporcionado de las vías respiratorias en respuesta a estímulos que aumentan la tensión muscular de las vías respiratorias. Un objetivo terapéutico principal en el asma es reducir el grado de hiperreactividad de las vías respiratorias. Células inflamatorias Aunque la inflamación de la vía respiratoria puede desencadenarse por la exposición aguda a inhalantes, la mayoría de los pacientes con asma tiene evidencia de inflamación crónica de las vías respiratorias. Lo más frecuente es que esta inflamación sea de naturaleza eosinófila. En algunos pacientes predomina la inflamación neutrofílica, en particular en aquellos con asma más grave. También es más frecuente la presencia de mastocitos. Muchas células inflamatorias se encuentran en estado activo, como se describe más adelante en la sección sobre inflamación. Músculo liso de las vías respiratorias El músculo liso de las vías respiratorias puede contribuir al asma de tres maneras. Primera, puede ser demasiado reactivo a los estímulos, como se indicó antes. Segunda, su hipertrofia e hiperplasia pueden causar engrosamiento de la pared de la vía respiratoria, con consecuencias para la hiperreactividad, como se mencionó. Por último, las células de músculo liso de las vías respiratorias pueden producir quimiocinas y citocinas que favorecen la inflamación y fomentan la supervivencia de las células inflamatorias, en particular los mastocitos. Depósito subepitelial de colágeno y depósito de matriz El engrosamiento de la membrana basal subepitelial ocurre como resultado del depósito de colágeno de tipo reparador y de tenascina, periostina, fibronectina y osteopontina, provenientes sobre todo de los miofibroblastos bajo el epitelio. El depósito de colágeno y matriz vuelve rígida a la vía respiratoria y puede derivar en respuestas exageradas al aumento de tensión circunferencial ejercida por el músculo liso. Este depósito también puede reducir la luz de la vía respiratoria y su capacidad para relajarse, por lo que contribuye a la obstrucción crónica de la vía respiratoria. Epitelio de la vía respiratoria La alteración que sufre del epitelio de las vías respiratorias asume la forma de separación entre las células cilíndricas y las células basales. Existe la hipótesis de que el epitelio dañado forma una unidad trófica con el mesénquima subyacente. Esta unidad produce múltiples factores de crecimiento, que se cree contribuyen a la remodelación de la vía respiratoria, además de múltiples citocinas y mediadores que fomentan la inflamación de la vía respiratoria asmática. Proliferación vascular En un subgrupo de individuos con asma existe un grado significativo de angiogénesis, considerada secundaria a la síntesis de factores angiógenos en presencia de la inflamación de la vía respiratoria. Los mediadores inflamatorios pueden causar fuga de las vénulas capilares, lo que contribuye al edema agudo y crónico de las vías respiratorias. Edema de la vía respiratoria Puede haber edema submucoso como respuesta aguda en el asma y como contribuyente crónico al engrosamiento de la pared de la vía respiratoria. Metaplasia de células caliciformes epiteliales e hipersecreción de moco La inflamación crónica puede inducir el desarrollo y proliferación de células productoras de moco. La producción aumentada de moco reduce la superficie luminal efectiva de la vía respiratoria. Los tapones de moco pueden obstruir las vías respiratorias medianas y pueden extenderse a las Downloaded pequeñas. 2023­3­8 5:23 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel Page 4 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Proliferación neuronal booksmedicos.org Las neurotrofinas, que inducen proliferación neuronal, son producidas por células de músculo liso, epiteliales e inflamatorias. Las señales neuronales Puede haber edema submucoso como respuesta aguda en el asma y como contribuyente crónico al engrosamiento de la pared de la vía respiratoria. Metaplasia de células caliciformes epiteliales e hipersecreción de moco Access Provided by: La inflamación crónica puede inducir el desarrollo y proliferación de células productoras de moco. La producción aumentada de moco reduce la superficie luminal efectiva de la vía respiratoria. Los tapones de moco pueden obstruir las vías respiratorias medianas y pueden extenderse a las pequeñas. Proliferación neuronal Las neurotrofinas, que inducen proliferación neuronal, son producidas por células de músculo liso, epiteliales e inflamatorias. Las señales neuronales regulan el tono del músculo liso y la producción de moco, lo que participa en el broncoespasmo agudo y tal vez en la hipertonía crónica de la vía respiratoria. INFLAMACIÓN DE LA VÍA RESPIRATORIA (INFLAMACIÓN TIPO 2 Y NO TIPO 2) La mayoría de los casos de asma se acompaña de inflamación de las vías respiratorias. Antes, el asma se dividía en variedades atópica y no atópica (o intrínseca). La primera se identificaba como la relacionada con sensibilidad y exposición a alergenos, con producción de IgE y con mayor frecuencia en niños. La segunda se identificaba como la que ocurría en personas con asma de inicio más tardío, con o sin alergias, pero a menudo con eosinofilia. Este paradigma ha sido superado por una nosología que favorece la consideración de que el asma se relaciona con inflamación tipo 2 o diferente al tipo 2. Esta estrategia para la clasificación inmunitaria se basa en la mayor comprensión de los procesos inmunitarios subyacentes y en el desarrollo de estrategias terapéuticas que actúan en la inflamación tipo 2 (véanse las secciones sobre el tratamiento del asma). Inflamación tipo 2 La inflamación tipo 2 es una respuesta inmunitaria que incluye a las ramas innata y adaptativa del sistema inmunitario para generar inmunidad en las superficies mucosas. Se conoce como tipo 2 porque se relaciona con el subgrupo tipo 2 de linfocitos T colaboradores CD4+, que producen las citocinas interleucina (IL) 4, IL­5 e IL­13. Como se muestra en la figura 287–3, estas citocinas pueden tener efectos pleiotrópicos. La IL­4 induce el cambio de isotipo en los linfocitos B hacia la producción de IgE. Mediante su unión con los basófilos y mastocitos, la IgE genera la sensibilidad ambiental a alergenos como resultado de su enlace con la superficie de estos mastocitos y basófilos. Los productos liberados de estas células incluyen citocinas tipo 2, además de activadores directos de la constricción del músculo liso y el edema. La IL­5 tiene una función crítica en la regulación de los eosinófilos. Controla la formación, atracción y supervivencia de estas células. La IL­13 induce hiperreactividad de las vías respiratorias, hipersecreción de moco y metaplasia de las células caliciformes. Aunque la exposición de personas alérgicas a un alergeno puede inducir una cascada de activación de inflamación tipo 2, ahora se comprende (fig. 287–3) que los estímulos no alérgicos pueden inducir la producción de citocinas tipo 2, en particular por la estimulación de células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2, innate lymphoid cells). Estas células pueden producir IL­5 e IL­13. Las ILC2 pueden activarse por citocinas epiteliales conocidas como alarminas, que se producen como respuesta a exposición del epitelio a estímulos “no alérgicos” como irritantes, contaminantes, agentes oxidantes, hongos o virus. Por tanto, estos estímulos “no alérgicos” pueden relacionarse con eosinofilia. FIGURA 287–3 Células inflamatorias y mediadores implicados en la inflamación tipo 2 y diferente al tipo 2. Los alergenos y estímulos no alérgicos pueden iniciar la activación de múltiples células inflamatorias y la liberación de mediadores causantes de la atracción y activación de estas células. Los mediadores pueden influir en la proliferación e hiperactividad del músculo liso en las vías respiratorias y la proliferación de fibroblastos y el depósito de matriz. BLT2, receptor 2 para leucotrieno B4; CRTH2, molécula homóloga de receptor quimiotáctica (receptor PGD2); CXCL8, ligando 8 de la quimiocina fracción CXC; CXCR2, receptor 2 para la quimiocina CXC; GATA3, proteína 3 de unión con GATA; GM­CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos­macrófagos; IFN­γ, interferón gamma; ILC2, células linfoides innatas tipo 2; KIT, receptor para factor de crecimiento de mastocitos/células madre; LTB4, leucotrieno B4; MPO, mieloperoxidasa; NO, óxido nítrico; IL, interleucina; PGD2, prostaglandina D2; ROS, especies reactivas de oxígeno; SCF, factor de células madre; Th, linfocito T cooperador; TNF­α, factor de necrosis tumoral α; TGF­β, factor de crecimiento transformador β;; TSLP, linfopoyetina estromal tímica. Downloaded 2023­3­8 5:23 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel Page 5 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org granulocitos­macrófagos; IFN­γ, interferón gamma; ILC2, células linfoides innatas tipo 2; KIT, receptor para factor de crecimiento de mastocitos/células madre; LTB4, leucotrieno B4; MPO, mieloperoxidasa; NO, óxido nítrico; IL, interleucina; PGD2, prostaglandina D2; ROS, especies reactivas de oxígeno; SCF, factor de células madre; Th, linfocito T cooperador; TNF­α, factor de necrosis tumoral α; TGF­β, factor de crecimiento Access Provided by: transformador β;; TSLP, linfopoyetina estromal tímica. El desarrollo de fármacos anti­IL­5 que producen una reducción drástica de los eosinófilos ha permitido establecer que en muchos pacientes asmáticos, los eosinófilos tienen una función principal en la fisiopatología del asma. Pueden inducir hiperreactividad mediante la liberación da radicales oxidantes y proteína básica mayor, lo cual altera el epitelio. Además, imágenes recientes por CT sugieren que los tapones de moco, que pueden contener cantidades significativas de agregados eosinófilos, se acumulan en las vías respiratorias y contribuyen a la gravedad del asma. Procesos diferente al tipo 2 Como se muestra en la figura 287–2, múltiples procesos pueden contribuir al estrechamiento de las vías respiratorias y a la hiperreactividad evidente de las mismas. Aunque los procesos inflamatorios de tipo 2 son los más frecuentes, los procesos que no son de tipo 2 pueden existir en combinación con o sin inflamación tipo 2. También puede haber inflamación neutrofílica, como se muestra en la figura 287–3. Es más frecuente encontrar este tipo de inflamación en el asma grave que no ha respondido a los tratamientos antiinflamatorios comunes, como los corticoesteroides, que por lo general suprimen la inflamación tipo 2. En algunos casos, también puede relacionarse con infección crónica, en ocasiones con patógenos atípicos como Mycoplasma, lo que tal vez explica la respuesta de algunos de estos pacientes a antibióticos macrólidos. También es frecuente observarla en el síndrome de disfunción de vías respiratorias reactivas (véase “Mecanismos causales y factores de riesgo”). En un pequeño subgrupo de individuos con asma, los cambios patológicos mostrados en la figura 287–2 pueden ocurrir sin evidencia de infiltración hística con células inflamatorias. La causa de este tipo de asma paucigranulocítica no está clara. MEDIADORES Muchas sustancias químicas o factores de señalización pueden contribuir al cuadro patobiológico del asma. Algunos de ellos se han usado con éxito como objetivos en el desarrollo del tratamiento del asma. Citocinas Como se ilustra en la figura 287–3 y como se explicó antes, IL­4, IL­5 e IL­13 son las principales citocinas relacionadas con la inflamación tipo 2. Se han desarrollado tratamientos exitosos contra todas ellas. La linfopoyetina estromal tímica (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), IL­25 e IL­33 también participan en la cascada de señalización y son objeto de estudio activo como objetivos terapéuticos en el asma. También se ha implicado la IL­9. La IL­ 6, IL­17, el factor de necrosis tumoral α (TNF­α), IL­1β e IL­8 se han implicado en la inflamación no de tipo 2. Ácidos grasos mediadores Los mediadores proinflamatorios derivados del ácido araquidónico incluyen a los leucotrienos y las prostaglandinas. Los cisteinil leucotrienos (leucotrienos C4, D4 y E4) son producidos por los eosinófilos y los mastocitos. Son constrictores potentes del músculo liso. También estimulan la secreción de moco, Downloaded atraen 2023­3­8 células 5:23 P Yourinflamatorias alérgicas, producen fuga microvascular, modulan la producción de citocinas e influyen en la IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel Page, 6 transmisión neural. Los modificadores del cisteinil leucotrieno han producido un beneficio clínico en el asma. El leucotrieno no cisteinilo, LTB4 se / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility produce sobre todo en neutrófilos, aunque también puede ser sintetizado por macrófagos y células epiteliales. Es una sustancia quimiotáctica potente para los neutrófilos. La mayoría de las prostaglandinas tiene acción proinflamatoria. La prostaglandina D2 (PGD2) es producida por los booksmedicos.org Ácidos grasos mediadores Access Provided by: Los mediadores proinflamatorios derivados del ácido araquidónico incluyen a los leucotrienos y las prostaglandinas. Los cisteinil leucotrienos (leucotrienos C4, D4 y E4) son producidos por los eosinófilos y los mastocitos. Son constrictores potentes del músculo liso. También estimulan la secreción de moco, atraen células inflamatorias alérgicas, producen fuga microvascular, modulan la producción de citocinas e influyen en la transmisión neural. Los modificadores del cisteinil leucotrieno han producido un beneficio clínico en el asma. El leucotrieno no cisteinilo, LTB4, se produce sobre todo en neutrófilos, aunque también puede ser sintetizado por macrófagos y células epiteliales. Es una sustancia quimiotáctica potente para los neutrófilos. La mayoría de las prostaglandinas tiene acción proinflamatoria. La prostaglandina D2 (PGD2) es producida por los mastocitos. Los receptores para PGD2 (receptores CRTH2) se encuentran en los linfocitos TH2, células ILC2, mastocitos, eosinófilos, macrófagos y células epiteliales, y la activación de estos receptores incrementa la inflamación tipo 2. Los estudios iniciales con fármacos que bloquean CRTH2 han mostrado una efectividad leve a moderada en el asma. Existen varias clases de mediadores derivados de ácidos grasos que inducen la resolución de la inflamación. Estos incluyen las resolvinas y lipoxinas. Varios estudios sugieren que las deficiencias de estas variedades podrían ser la causa de la inflamación continuada en el asma, en particular en la forma grave. Óxido nítrico El óxido nítrico es un potente vasodilatador y estudios in vitro sugieren que puede aumentar la producción de moco y la proliferación del músculo liso. Se produce en las células epiteliales, en especial como respuesta a la IL­13, y en las células inflamatorias estimuladas, incluidos eosinófilos, mastocitos y neutrófilos. Se desconoce su función precisa en la diátesis asmática. Sin embargo, su producción está aumentada en las vías respiratorias en presencia de inflamación eosinofílica asmática y puede detectarse en el aire espirado. Especies reactivas de oxígeno Cuando los alergenos, contaminantes, bacterias y virus activan a las células inflamatorias en las vías respiratorias, inducen picos respiratorios que liberan especies reactivas de oxígeno, lo cual genera estrés oxidativo en el tejido circundante. Está demostrado que los aumentos en la tensión oxidativa influyen en la contracción del músculo liso, aumentan la secreción de moco, producen hiperreactividad de las vías respiratorias y resultan en desprendimiento epitelial. Quimiocinas El epitelio (y otras células inflamatorias) secreta diversas quimiocinas y atrae células inflamatorias a las vías respiratorias. Las de interés particular incluyen la eotaxina (un compuesto quimiotáctico de eosinófilos), TARC y MDC (que atraen linfocitos TH2), y RANTES (que tiene efectos proinflamatorios pluripotentes). MECANISMOS ETIOLÓGICOS, FACTORES DE RIESGO, DESENCADENANTES Y COMORBILIDAD QUE COMPLICAN EL ASMA Como se ilustra en la figura 287–1, el desarrollo de asma conlleva una interrelación entre factores de riesgo, exposiciones (cuadro 287–1) y predisposición genética. PREDISPOSICIÓN HEREDABLE El asma tiene una fuerte predisposición genética. Los estudios familiares y de gemelos sugieren un grado de heredabilidad del 25% a 80%. Los estudios genéticos sugieren una herencia poligénica compleja complicada por la interacción con exposiciones ambientales. Además, también es posible que modificaciones epigenéticas relacionadas con exposiciones ambientales produzcan patrones heredables de asma. Muchos de los genes relacionados con el asma se han vinculado con el riesgo de atopia. Sin embargo, parece que existen modificaciones genéticas que predisponen al asma y su gravedad. Estudios de asociación han identificado múltiples genes prospectos. En muchos casos, estos genes varían de una población a otra. Los identificados con mayor consistencia son ORMDL3/GSDMB (en la región cromosómica 17q21), ADAM33, DPP­10, TSLP, IL­12, IL­33, ST2, HLA­ DQB1, HLA­DQB2, TLR1 e IL6R. En muchos casos, los estudios de asociación identificaron polimorfismos en regiones no codificantes del genoma, lo que sugiere que la mayoría de los rasgos identificados hasta ahora actúan como “intensificadores” de procesos biológicos. Los polimorfismos genéticos también se han relacionado con respuestas diferenciales al tratamiento del asma. Las variantes en el receptor β (Arg16Gly en ADRB Downloaded 2), el 5:23 2023­3­8 gen del P trascrito 1 inducido Your IP is por glucocorticoide, y los genes de las vías de síntesis de leucotrieno y el receptor se han 181.115.232.138 CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel relacionado con una respuesta alterada a fármacos que actúan en esos receptores o por esas vías. Page 7 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Aunque la variación genética tiene una función clave en la susceptibilidad al asma, es importante comprender que aún no se desentrañan las complejidades de la contribución genética al asma. Es decir, solobooksmedicos.org 2.5% del riesgo de asma puede explicarse por los 31 polimorfismos en nucleótidos otra. Los identificados con mayor consistencia son ORMDL3/GSDMB (en la región cromosómica 17q21), ADAM33, DPP­10, TSLP, IL­12, IL­33, ST2, HLA­ DQB1, HLA­DQB2, TLR1 e IL6R. En muchos casos, los estudios de asociación identificaron polimorfismos en regiones no codificantes del genoma, lo que sugiere que la mayoría de los rasgos identificados hasta ahora actúan como “intensificadores” de procesos biológicos. Access Provided by: Los polimorfismos genéticos también se han relacionado con respuestas diferenciales al tratamiento del asma. Las variantes en el receptor β (Arg16Gly en ADRB2), el gen del trascrito 1 inducido por glucocorticoide, y los genes de las vías de síntesis de leucotrieno y el receptor se han relacionado con una respuesta alterada a fármacos que actúan en esos receptores o por esas vías. Aunque la variación genética tiene una función clave en la susceptibilidad al asma, es importante comprender que aún no se desentrañan las complejidades de la contribución genética al asma. Es decir, solo 2.5% del riesgo de asma puede explicarse por los 31 polimorfismos en nucleótidos individuales que se han relacionado con esta enfermedad. Un porcentaje significativo de la heredabilidad del asma se relaciona con la heredabilidad de la atopia. Esta es la tendencia genética a la producción de IgE específica en respuesta a la exposición a un alergeno. Las concentraciones séricas de IgE tienen una relación estrecha con el desarrollo de asma. La National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III encontró que la mitad del asma en pacientes de seis a 59 años podía atribuirse a la atopia, con evidencia de sensibilización alérgica. Los alergenos más relacionados con el riesgo incluyen los ácaros del polvo doméstico, hongos de interiores, cucarachas y animales de compañía. EXPOSICIONES Y FACTORES DE RIESGO Sensibilización alérgica y exposición a alergenos Como el asma, el desarrollo de sensibilización alérgica implica una interrelación entre la susceptibilidad heredada y la exposición a un alergeno. Se cree que la exposición a un alergeno durante los periodos de desarrollo vulnerables aumenta el riesgo de desarrollar sensibilización alérgica en personas con tendencia a la atopia. La sensibilización alérgica es mayor en países industrializados. Una investigación reciente sugiere que la exposición a un microbioma variado (exposición a bacterias y productos bacterianos) puede influir en el desarrollo de atopia, con menor riesgo de atopia entre personas de ambientes rurales. Los estudios de la función de la evitación temprana de alergenos para reducir el riesgo de desarrollar asma han tenido resultados contradictorios, tal vez por la incapacidad para eliminar toda exposición a alergenos. Tabaco El tabaquismo materno y la exposición a humo secundario se relacionan con aumento del asma infantil. La exposición a humo secundario en la infancia aumentó el riesgo de asma al doble. Se calcula que el tabaquismo activo eleva la incidencia de asma hasta cuatro veces en adolescentes y adultos jóvenes. Contaminación atmosférica La exposición a la contaminación a edades tempranas aumenta el riesgo de desarrollar asma. La proximidad a avenidas principales eleva el riesgo de asma infantil temprana, lo que se considera atribuible al nivel de exposición de dióxido de nitrógeno. Se ha observado que una menor exposición a dióxido de nitrógeno disminuye la incidencia de asma en niños. Estudios de exposición a contaminantes mixtos sugieren que el mayor riesgo radica en el monóxido de carbono y el dióxido de nitrógeno, con efectos marginales del dióxido de azufre. La contaminación del aire en interiores por fogatas abiertas y uso de estufas de gas se ha relacionado con un mayor riesgo de síntomas asmáticos en niños. Desde el punto de vista mecanicista, se cree que los contaminantes causan una lesión oxidativa a las vías respiratorias, lo que produce inflamación de las vías respiratorias y da lugar a remodelación y mayor riesgo de sensibilización de las mismas. Infecciones Está claro que las infecciones respiratorias pueden causar agravación del asma. Sin embargo, no ha quedado claro el grado en el que las infecciones respiratorias muestran la susceptibilidad al asma, representan un factor causal o en algunos casos proporcionan protección contra el asma. La incidencia y frecuencia de infecciones por rinovirus humanos y virus sincicial respiratorio en niños se relacionan con el desarrollo de asma, pero no está claro si tienen una función causal. La evidencia de infección previa con Mycoplasma pneumoniae se ha vinculado con el desarrollo de asma en adultos de Taiwán. Exposiciones laborales Se calcula que el asma ocupacional representa 10% a 25% de los casos de asma de inicio en el adulto. Las ocupaciones relacionadas con la mayoría de los casos en European Community Health Surveys fueron enfermería y limpieza. Se reconocen dos tipos de exposiciones: 1) un estímulo inmunitario (subdivididos2023­3­8 Downloaded además en los P 5:23 de Your peso IP molecular alto [p. ej., proteínas, harina] y de peso molecular bajo [p. ej., formaldehído, diisocianato] con base en is 181.115.232.138 su acción como CAPÍTULO 287:haptenos Asma, Ellioto como inductores directos de una respuesta), y 2) un estímulo irritante. La forma inmunitaria conlleva un periodo Israel de 8 / 25 Page ©2023 latenciaMcGraw Hill. All Rights entre el momento de laReserved. exposición yTerms of Use de el desarrollo Privacy Policy síntomas. Notice La forma Accessibility irritante, conocida como síndrome de disfunción de vías respiratorias reactivas (RADS, reactive airway dysfunction syndrome), se describe más adelante. La combinación de predisposición genética (incluida la atopia), booksmedicos.org marco temporal, intensidad de la exposición y exposición conjunta (p. ej., tabaquismo) influye en el desarrollo de asma laboral de un individuo. Exposiciones laborales Access Provided by: Se calcula que el asma ocupacional representa 10% a 25% de los casos de asma de inicio en el adulto. Las ocupaciones relacionadas con la mayoría de los casos en European Community Health Surveys fueron enfermería y limpieza. Se reconocen dos tipos de exposiciones: 1) un estímulo inmunitario (subdivididos además en los de peso molecular alto [p. ej., proteínas, harina] y de peso molecular bajo [p. ej., formaldehído, diisocianato] con base en su acción como haptenos o como inductores directos de una respuesta), y 2) un estímulo irritante. La forma inmunitaria conlleva un periodo de latencia entre el momento de la exposición y el desarrollo de síntomas. La forma irritante, conocida como síndrome de disfunción de vías respiratorias reactivas (RADS, reactive airway dysfunction syndrome), se describe más adelante. La combinación de predisposición genética (incluida la atopia), marco temporal, intensidad de la exposición y exposición conjunta (p. ej., tabaquismo) influye en el desarrollo de asma laboral de un individuo. Dieta Existen sugerencias de que la dieta prenatal o la deficiencia de vitaminas pueden modificar el riesgo de desarrollar asma. La evidencia aún no es definitiva, pero la insuficiencia de vitamina D puede aumentar el riesgo de asma en los descendientes, y la suplementación puede reducir dicho riesgo. De igual manera, estudios preliminares sugieren que la suplementación materna con vitaminas C y E y con zinc puede reducir el asma en niños. Un estudio sugirió que la suplementación materna con ácidos grasos poliinsaturados puede reducir el riesgo de asma infantil. Estudios de observación han sugerido que el aumento de ingesta materna de azúcar puede incrementar el riesgo de asma infantil. Obesidad Muchos estudios sugieren que la obesidad puede ser un factor de riesgo para desarrollar asma infantil y del adulto. Se ha pensado que las adipocinas y la IL­6 tienen una función fisiopatológica. Algunos argumentan que el riesgo se sobreestima y un estudio de NHANES II encontró una relación con la disnea, pero no con la obstrucción de las vías respiratorias. Fármacos Existen datos contradictorios respecto al riesgo prenatal e infantil temprano de asma generado por ciertas clases de fármacos. El uso de bloqueadores H2 e inhibidores de la bomba de protones en el embarazo se ha relacionado con un mayor riesgo de asma en los niños (riesgo relativo, 1.36 a 1.45); sin embargo, otro estudio encontró un pequeño riesgo solo con los bloqueadores H2. Se han presentado datos contradictorios sobre el riesgo del paracetamol perinatal y el uso de paracetamol en la infancia temprana. En un estudio prospectivo, el uso de paracetamol no se vinculó con un mayor riesgo de exacerbaciones en niños pequeños con asma, en comparación con el ibuprofeno. Factores de riesgo prenatales y perinatales La preeclampsia y la prematuridad se han vinculado con un mayor riesgo de asma en los descendientes. Los lactantes nacidos por operación cesárea tienen mayor riesgo de asma. Los que desarrollaron ictericia neonatal también tienen un riesgo más alto. El amamantamiento redujo las sibilancias tempranas, pero tiene un efecto menos claro en la incidencia posterior de asma. Factores de riesgo endógenos del desarrollo El asma es más prevalente entre los niños que entre las niñas; la diferencia desaparece hacia los 20 años y se invierte (más prevalente en las mujeres) a los 40 años. La atopia es más prevalente entre los varones durante la infancia y tienen vías respiratorias de menor tamaño que las niñas. Se cree que ambos factores contribuyen a la discrepancia entre los sexos. Un subgrupo de mujeres desarrolla asma alrededor de la menopausia. Esta forma de la enfermedad tiende a implicar mecanismos no de tipo 2. El embarazo también puede desencadenar o agravar el asma. Exposición a concentraciones altas de irritantes y RADS Una exposición aislada a una elevada concentración de sustancias irritantes que en poco tiempo (casi siempre en horas) produce broncoespasmo e hiperactividad bronquial se conoce como RADS. Las sustancias causales incluyen compuestos oxidantes y reductores en aerosol o concentraciones altas de partículas. Por lo general, la patología aguda incluye lesión epitelial con neutrofilia. Existe poca evidencia de inflamación tipo 2. Este síndrome difiere del asma laboral en que estos pacientes no quedan sensibilizados a la sustancia causal y pueden regresar a trabajar en ese ambiente una vez que se recuperan. Sin embargo, la evolución de la enfermedad puede ser variable, algunas series muestran anormalidades documentadas y síntomas persistentes 10 años después de la exposición. Hongos y micosis alérgicas de las vías respiratorias Downloaded Entre 1% y 2%2023­3­8 5:23 P con de los pacientes Yourasma IP ispueden 181.115.232.138 tener sensibilización mediada por IgE a la colonización de las vías respiratorias con hongos; el hongo CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel que con mayor frecuencia causa esta reacción es Aspergillus fumigatus. La llamada aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, allergic Page 9 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility bronchopulmonary aspergillosis) se caracteriza por una respuesta inflamatoria tipo 2 de las vías respiratorias ante Aspergillus, con IgE > 1 000 IU/mL, eosinófilos > 500/μL, prueba cutánea positiva a Aspergillus y anticuerpos IgE y IgG específicos contra Aspergillus. Los pacientes pueden tener booksmedicos.org difiere del asma laboral en que estos pacientes no quedan sensibilizados a la sustancia causal y pueden regresar a trabajar en ese ambiente una vez que se recuperan. Sin embargo, la evolución de la enfermedad puede ser variable, algunas series muestran anormalidades documentadas y síntomas persistentes 10 años después de la exposición. Access Provided by: Hongos y micosis alérgicas de las vías respiratorias Entre 1% y 2% de los pacientes con asma pueden tener sensibilización mediada por IgE a la colonización de las vías respiratorias con hongos; el hongo que con mayor frecuencia causa esta reacción es Aspergillus fumigatus. La llamada aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis) se caracteriza por una respuesta inflamatoria tipo 2 de las vías respiratorias ante Aspergillus, con IgE > 1 000 IU/mL, eosinófilos > 500/μL, prueba cutánea positiva a Aspergillus y anticuerpos IgE y IgG específicos contra Aspergillus. Los pacientes pueden tener taponamiento intermitente con moco y bronquiectasias centrales. Hasta 66% de los pacientes tiene crecimiento de Aspergillus en el cultivo de esputo. El tratamiento incluye antimicótico sistémico, itraconazol o voriconazol, y corticoesteroides orales. Síntomas inducidos por ejercicio en atletas de alto rendimiento El estrechamiento de las vías respiratorias inducido por ejercicio en atletas de alto rendimiento que realizan ejercicio extremo en condiciones extenuantes. Estos atletas pueden tener poca o ninguna hiperreactividad de las vías respiratorias o factores de riesgo para asma. El trastorno puede implicar mecanismos adicionales, como la lesión epitelial directa. Este síndrome también se ha informado en nadadores, tal vez vinculado con la cloración de la piscina. DESENCADENANTES DEL ESTRECHAMIENTO DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Los factores de riesgo y exposiciones revisadas hasta aquí aumentan la reactividad de las vías respiratorias y su propensión a reaccionar a factores que desencadenan el estrechamiento de las vías respiratorias (fig. 287–1). Casi todos los individuos con asma pueden identificar los desencadenantes que agravarán su enfermedad. Estos desencadenantes se enlistan en el cuadro 287–2. Muchos de ellos se superponen con los factores de riesgo y factores etiológicos descritos antes. En algunos casos, la eliminación de estos desencadenantes puede reducir de manera drástica la alteración causada por el asma. En una minoría, la mejoría puede llevar a la “remisión”, de manera que estos pacientes ya no requieren fármacos para el asma y no experimentan broncoespasmo con sus actividades y rutinas diarias. Aunque las exposiciones agudas a estos desencadenantes casi siempre causan broncoespasmo de corta duración, el broncoespasmo puede ser lo bastante grave para hacer necesario el tratamiento de una exacerbación. La exposición crónica puede conducir al deterioro permanente del control del asma, aunque esto no parece ser válido para el ejercicio o el estrés. Hay que señalar que la evidencia sugiere que las exacerbaciones asmáticas graves (las que requieren corticoesteroides sistémicos) pueden acelerar el deterioro de la función pulmonar por sí mismas. Alergenos En pacientes con sensibilización a alergenos particulares por la producción de IgE contra el alergeno específico, la exposición a esos alergenos por inhalación puede conducir a la activación de mastocitos y basófilos, con producción aguda de mediadores broncoactivos (fig. 287–3). Dicha exposición puede causar broncoespasmo inmediato (respuesta temprana) y una respuesta tardía (2 a 24 h después de la exposición) con estrechamiento e inflamación bronquiales. Estos mecanismos pueden explicar las reacciones a la inhalación de pólenes, moho o polvo; insectos (en especial las cucarachas); animales; materiales en el trabajo; agravación estacional del asma; y la llamada “asma en relámpago”. La exposición crónica puede causar síntomas persistentes. Aunque las alergias alimentarias pueden producir broncoespasmo por anafilaxis, no suelen tener relación causal con el asma. Irritantes Muchos pacientes con asma refieren aumento de los síntomas con la exposición a olores intensos, humo, productos de la combustión, líquidos para limpieza o per​fumes. En general, los efectos son transitorios, aunque la exposición crónica (véase “Exposiciones laborales”, antes) y la exposición a grandes cantidades (véase la descripción de RADS, antes) pueden causar síntomas prolongados o permanentes. Infecciones virales La mayoría de los individuos con asma informa que las exacerbaciones pueden desencadenarse por infecciones respiratorias altas. La inflamación que ocurre puede ser neutrofílica y eosinofílica. Existe cierta evidencia de que la generación de IgE puede reducir la producción de interferón, lo que tal vez predispone a los efectos de los virus respiratorios superiores. El aumento de la reactividad de las vías respiratorias después de infecciones virales casi siempre persiste por cuatro a seis semanas, pero en algunos casos puede relacionarse con cambios y daño permanentes. Ejercicio y aire frío/seco Downloaded 2023­3­8 El ejercicio puede 5:23 P Your desencadenar IP is 181.115.232.138 broncoconstricción asmática en los pacientes con la enfermedad. La hiperventilación que ocurre con el ejercicio seca CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel Page 10 / 25 el recubrimiento ©2023 de las McGraw Hill. Allvías respiratorias, Rights Reserved.lo Terms que cambia la tonicidad of Use de las células Privacy Policy Noticede recubrimiento e induce la liberación de mediadores Accessibility broncoconstrictores. Este efecto es más prominente con un menor contenido de humedad del aire, y como el aire frío tiene un menor contenido de booksmedicos.org humedad absoluta, mientras menor sea la temperatura del aire inspirado, menos ejercicio se requiere para inducir broncoconstricción. Además, el que ocurre puede ser neutrofílica y eosinofílica. Existe cierta evidencia de que la generación de IgE puede reducir la producción de interferón, lo que tal vez predispone a los efectos de los virus respiratorios superiores. El aumento de la reactividad de las vías respiratorias después de infecciones virales casi siempre persiste por cuatro a seis semanas, pero en algunos casos puede relacionarse con cambios y daño permanentes. Access Provided by: Ejercicio y aire frío/seco El ejercicio puede desencadenar broncoconstricción asmática en los pacientes con la enfermedad. La hiperventilación que ocurre con el ejercicio seca el recubrimiento de las vías respiratorias, lo que cambia la tonicidad de las células de recubrimiento e induce la liberación de mediadores broncoconstrictores. Este efecto es más prominente con un menor contenido de humedad del aire, y como el aire frío tiene un menor contenido de humedad absoluta, mientras menor sea la temperatura del aire inspirado, menos ejercicio se requiere para inducir broncoconstricción. Además, el aire frío puede producir edema de las vías respiratorias durante el recalentamiento de la pared de las mismas. Con niveles habituales de ejercicio, estos efectos con pasajeros. Contaminación del aire Se ha relacionado un aumento en las tasas de exacerbaciones en relación con el aumento ambiental del ozono, dióxido de azufre y dióxido de nitrógeno, entre otros contaminantes del aire. Fármacos Los β­bloqueadores pueden desencadenar el broncoespasmo incluso cuando se usan solo en preparaciones oftálmicas. Aunque los β­bloqueadores más selectivos son seguros para la mayoría de los individuos con asma, el uso de estos fármacos puede causar asma difícil de controlar. El ácido acetilsalicílico puede desencadenar broncoespasmo en aquellos con enfermedad respiratoria exacerbada por este fármaco (véase “Consideraciones especiales”). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin­converting enzyme) (y en menor medida los bloqueadores del receptor para angiotensina) pueden causar tos. Exposiciones laborales Además del RADS (véase antes), las exposiciones episódicas o recurrentes a irritantes en el sitio de trabajo o a sustancias a las que el sujeto está sensibilizado pueden causar síntomas. Estos síntomas casi siempre disminuyen cuando los pacientes evitan tales exposiciones los fines de semana o en vacaciones. Estrés Es probable que los individuos con asma refieran aumento de los síntomas con el estrés. Los mecanismos no se comprenden bien. Factores hormonales Un pequeño porcentaje de mujeres refiere un aumento regular en los síntomas perimenstruales y es posible que las manifestaciones se agraven con la menopausia. Esto podría relacionarse con las rápidas fluctuaciones en la concentración de estrógeno. El embarazo desencadena una agravación del asma en cerca de 33% de las pacientes embarazadas. TRASTORNOS CONCOMITANTES Las enfermedades concomitantes pueden dificultar el tratamiento del asma, los trastornos concomitantes frecuentes se enlistan en el cuadro 287–3. CUADRO 287–3 Diagnóstico diferencial y trastornos concomitantes que pueden hacer difícil el control del asma Diagnóstico diferencial de enfermedades con síntomas superpuestos que pueden presentarse con datos obstructivos en las pruebas de función pulmonar 1. Insuficiencia cardiaca 2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 3. Deficiencia de antitripsina α1 4. Obstrucción de la vía respiratoria por una tumoración o cuerpo extraño 5. Disfunción laríngea inducible (disfunción de cuerdas vocales) 6. Bronquiolitis Downloaded 2023­3­8obliterante 5:23 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel 7. Bronquiectasia Page 11 / 25 ©2023 8. McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Traqueobroncomalacia booksmedicos.org asma en cerca de 33% de las pacientes embarazadas. TRASTORNOS CONCOMITANTES Access Provided by: Las enfermedades concomitantes pueden dificultar el tratamiento del asma, los trastornos concomitantes frecuentes se enlistan en el cuadro 287–3. CUADRO 287–3 Diagnóstico diferencial y trastornos concomitantes que pueden hacer difícil el control del asma Diagnóstico diferencial de enfermedades con síntomas superpuestos que pueden presentarse con datos obstructivos en las pruebas de función pulmonar 1. Insuficiencia cardiaca 2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 3. Deficiencia de antitripsina α1 4. Obstrucción de la vía respiratoria por una tumoración o cuerpo extraño 5. Disfunción laríngea inducible (disfunción de cuerdas vocales) 6. Bronquiolitis obliterante 7. Bronquiectasia 8. Traqueobroncomalacia Trastornos concomitantes que pueden dificultar el control del asma 1. Rinosinusitis crónica +/­ poliposis nasal 2. Obesidad 3. Enfermedad por reflujo gastroesofágico 4. Disfunción laríngea inducible (disfunción de cuerdas vocales) 5. EPOC 6. Ansiedad/depresión 7. Apnea obstructiva durante el sueño Obesidad Los adultos obesos con asma tienen síntomas más intensos que los delgados y tienen una probabilidad dos a cuatro veces mayor de ingresar al hospital por una exacerbación asmática. Estudios no aleatorizados han mostrado una mejoría y disminución significativa de las exacerbaciones después de cirugía bariátrica. Enfermedad por reflujo gastroesofágico La enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease) predice una mala calidad de vida y es un factor predictivo independiente de las exacerbaciones asmáticas. El tratamiento de la GERD sintomática produce mejorías modestas en la función, síntomas y frecuencia de las exacerbaciones de las vías respiratorias. No se ha observado que el tratamiento de pacientes asintomáticos sea beneficioso. Rinosinusitis y poliposis nasal La rinosinusitis puede ser una manifestación de la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias bajas en el asma. Además, se cree que la rinosinusitis mal controlada agrava el asma por varios mecanismos posibles, que incluyen los efectos inflamatorios e irritantes de las secreciones en las vías respiratorias bajas, reflejos neurales y producción de mediadores y células inflamatorios que causan inflamación sistémica. Se demostró que el tratamiento con corticoesteroides intranasales reduce la hiperreactividad de las vías respiratorias, las visitas a la sala de urgencias y la hospitalización. La evidencia sobre el beneficio del tratamiento quirúrgico no es concluyente. Existe cada vez más evidencia de que los fármacos biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2 también pueden ser muy útiles para el asma relacionada con rinosinusitis y poliposis, en particular. La poliposis nasal es rara en niños y su presencia en adultos con asma debe generar sospechas de enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico (véase “Consideraciones especiales”). Downloaded 2023­3­8 5:23 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO Disfunción 287: Asma, Elliot de cuerdas Israel vocales Page 12 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Ahora se conoce como obstrucción laríngea inducible, la disfunción de las cuerdas vocales implica el estrechamiento inapropiado de la laringe, lo que booksmedicos.org el tratamiento con corticoesteroides intranasales reduce la hiperreactividad de las vías respiratorias, las visitas a la sala de urgencias y la hospitalización. La evidencia sobre el beneficio del tratamiento quirúrgico no es concluyente. Existe cada vez más evidencia de que los fármacos biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2 también pueden ser muy útiles para el asma relacionada con rinosinusitis y poliposis, en particular. Access Provided by: La poliposis nasal es rara en niños y su presencia en adultos con asma debe generar sospechas de enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico (véase “Consideraciones especiales”). Disfunción de cuerdas vocales Ahora se conoce como obstrucción laríngea inducible, la disfunción de las cuerdas vocales implica el estrechamiento inapropiado de la laringe, lo que genera resistencia al flujo del aire. Puede complicar el asma y simularla. Se observa más a menudo en mujeres y pacientes con ansiedad y depresión. El diagnóstico definitivo requiere laringoscopia durante los episodios sintomáticos o durante la obstrucción inducida. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Véase “Superposición de asma­EPOC” en “Consideraciones especiales”. Ansiedad/depresión Se observa un aumento en las tasas de exacerbaciones asmáticas en pacientes con ansiedad, depresión o estrés crónico. Algunos pueden ser incapaces de distinguir entre los ataques de ansiedad y los pacientes con asma. DIAGNÓSTICO Y VALORACIÓN ESTRATEGIA El diagnóstico presuntivo de asma casi siempre puede hacerse con base en hallazgos compatibles en la anmnesis de sibilancias recurrentes, disnea, sensación de constricción torácica o tos relacionados con desencadenantes frecuentes de la broncoconstricción, cuando se consideraron y eliminaron los elementos relevantes del diagnóstico diferencial. En algunos casos, puede considerarse una prueba terapéutica con dosis bajas de corticoesteroides inhalados (ICS, inhaled corticosteroid). Salvo en los casos más leves, en todos los pacientes el diagnóstico debe confirmarse con pruebas de función pulmonar o demostración de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Desafortunadamente, el diagnóstico puede ser difícil de confirmar después de iniciar el tratamiento, ya que la obstrucción e hiperreactividad de las vías respiratorias puede mitigarse con él. En ocasiones se requiere una prueba con reducción gradual de los fármacos. Los estudios muestran que más de 33% de los pacientes con diagnóstico de asma realizado por un médico no cumplen los criterios para el diagnóstico. Como se describe más adelante, debe realizarse una valoración adjunta para identificar los factores desencadenantes que pudieran ser susceptibles a tratamientos específicos (p. ej., evitación de alergenos). Los casos que requieren más que una dosis diaria moderada de ICS combinada con un agonista β2 de acción prolongada (LABA, long­acting β2­agonist) (en conjunto conocido como ICS/LABA) deben someterse a un análisis más formal para valorar las enfermedades concomitantes que podrían dificultar el control del asma y para revalorar cualquier posible diagnóstico de confusión que pudiera simular los síntomas del asma (cuadro 287–3). HERRAMIENTAS DE VALORACIÓN DIAGNÓSTICA PARA ESTABLECER UN DIAGNÓSTICO Anamnesis Los pacientes con asma se quejan más a menudo de episodios de sibilancias, disnea, sensación de constricción torácica, producción de moco o tos con la exposición a los desencadenantes enlistados en el cuadro 287–2. Los síntomas pueden agravarse al levantarse por la mañana. Algunos tienen solo síntomas nocturnos. Sin embargo, debe valorarse a estos pacientes en busca de goteo posnasal o GERD, si ese es su único síntoma. Con frecuencia, los pacientes se quejan de síntomas con los cambios súbitos de temperatura o humedad. Los síntomas inducidos por ejercicio son frecuentes, con mayor sensibilidad al aire frío. En comparación con las fuentes cardiacas de disnea, los síntomas con el ejercicio tienden a desarrollarse con más lentitud después de iniciar el ejercicio y tienden a resolverse con más lentitud, a menos que se administre un agonista β2 después del inicio de los síntomas. Debe realizarse una anamnesis cuidadosa de exposiciones en casa (p. ej., mascotas, mohos, polvo, humo directo o secundario), en el trabajo (ambiente de trabajo y exposición a sensibilizadores laborales) y en ambientes recreativos (p. ej., pasatiempos, inhalantes recreativos). Los pacientes sensibilizados a alergenos pueden quejarse de síntomas con la exposición a alergenos conocidos, como animales, y es posible que se quejen de síntomas más intensos durante estaciones de polen específicas. Hasta 66% de los pacientes con asma tiene atopia (a diferencia de la mitad de la población estadounidense) y casi la mitad tiene antecedente de rinitis, muchos se quejan de sinusitis intermitente. En pacientes con asma de inicio en la adultez, debe realizarse una anamnesis laboral cuidadosa, así como de las reacciones a fármacos antiinflamatorios Downloaded 2023­3­8 5:23 P Your IP is 181.115.232.138 no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti­inflammatory drugs) o sobre el uso de nuevos fármacos, como β­bloqueadores (incluso preparaciones CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel Page 13 / 25 oftálmicas) ©2023 McGrawe inhibidores de la ACE Hill. All Rights (por la posibilidad Reserved. de tos). Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Exploración física booksmedicos.org después del inicio de los síntomas. Debe realizarse una anamnesis cuidadosa de exposiciones en casa (p. ej., mascotas, mohos, polvo, humo directo o secundario), en el trabajo (ambiente de trabajo y exposición a sensibilizadores laborales) y en ambientes recreativos (p. ej., pasatiempos, inhalantes recreativos). Los pacientes sensibilizados a alergenos pueden quejarse de síntomas con la exposición a alergenos conocidos, como animales, y es Access Provided by: posible que se quejen de síntomas más intensos durante estaciones de polen específicas. Hasta 66% de los pacientes con asma tiene atopia (a diferencia de la mitad de la población estadounidense) y casi la mitad tiene antecedente de rinitis, muchos se quejan de sinusitis intermitente. En pacientes con asma de inicio en la adultez, debe realizarse una anamnesis laboral cuidadosa, así como de las reacciones a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti­inflammatory drugs) o sobre el uso de nuevos fármacos, como β­bloqueadores (incluso preparaciones oftálmicas) e inhibidores de la ACE (por la posibilidad de tos). Exploración física Entre las crisis agudas, los hallazgos físicos pueden ser normales. Muchos pacientes tendrán evidencia de rinitis alérgica, con mucosas nasales pálidas. El 5% o más de los pacientes puede tener pólipos nasales, con mayor frecuencia en aquellos con asma más grave y enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico. Algunos enfermos tienen sibilancias espiratorias (menos con la inspiración). Durante un ataque asmático agudo, la persona se presenta con taquipnea y taquicardia, y es posible observar el uso de músculos accesorios de la respiración. Las sibilancias, con fase espiratoria prolongada, son frecuentes durante los ataques, pero conforme la gravedad de la obstrucción respiratoria avanza, el tórax puede volverse “silencioso”, con pérdida de los ruidos respiratorios. Pruebas de función pulmonar La reducción efectiva de la luz de las vías respiratorias en el asma aumenta la resistencia al flujo del aire, lo cual puede detectarse como una reducción en el flujo espiratorio durante maniobras de espiración forzada. La velocidad máxima del flujo espiratoria (PEFR, peak expiratory flow rate), el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1, forced expiratory volume in 1 s) y el índice FEV1/capacidad vital forzada (FVC, forced vital capacity) se reducen por debajo del límite inferior normal. La curva flujo­volumen puede mostrar un desnivel característico (cap. 286). Es posible que estos hallazgos no estén presentes durante los ataques agudos o con el tratamiento (en especial después del uso reciente de broncodilatadores). La reversibilidad se define como un aumento ≥ 12% en el FEV1 y un aumento absoluto ≥ 200 mL al menos 15 min después de la administración de un agonista β2 o después de varias semanas con corticoesteroides. La variabilidad diurna del flujo máximo > 20% también se ha propuesto como indicador de enfermedad reversible de las vías respiratorias, pero es menos confiable debido a las dificultades para el control de calidad y la variabilidad de las valoraciones en casa. Los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión deben ser normales en el asma no complicada. Valoración de la capacidad de respuesta de las vías respiratorias En casos en los que las pruebas de función pulmonar no son confirmatorias y el diagnóstico permanece en duda, pueden realizarse pruebas para demostrar la mayor reactividad a estímulos provocadores en el laboratorio. Más a menudo se usa metacolina, un agonista colinérgico, inhalada en concentraciones ascendentes. Se calcula una dosis provocadora que cause un descenso del 20% en el FEV1 (PD20), y un valor ≤ 400 mcg indica reactividad de las vías respiratorias. También se usa manitol y en ocasiones, también la solución salina hipertónica. Puede realizarse una exposición con ejercicio o aire frío y seco, en la que el resultado es positivo si se registra una caída ≥ 10% en el FEV1 basal. En caso de sospecha de exposiciones ambientales/laborales, pueden realizarse exposiciones a alergenos específicos en laboratorios muy especializados. HERRAMIENTAS DE VALORACIÓN ADJUNTAS Cuentas de eosinófilos Un alto porcentaje de pacientes con asma no tratados con corticoesteroides orales o ICS en dosis altas tiene cuentas de eosinófilos ≥ 300 células/μL. Las cuentas de eosinófilos se relacionan con la gravedad de la enfermedad en estudios de población. Su presencia en pacientes con asma grave indica la probabilidad de que el paciente responda a fármacos dirigidos a la inflamación tipo 2. Los valores altos extremos obligan a considerar la granulomatosis eosinofílica con poliangitis o trastornos eosinofílicos primarios. IgE, pruebas cutáneas y pruebas de radioalergosorbencia La concentración sérica total de IgE es útil para considerar si los pacientes con asma grave serían elegibles para tratamiento anti­IgE. Las concentraciones > 1 000 IU/mL obligan a considerar ABPA. Las pruebas cutáneas o sus contrapartes in vitro que detectan la IgE dirigida contra antígenos específicos (prueba de radioalergosorbencia [RAST, radioallergosorbent test]) pueden ser útiles para confirmar la atopia y sugieren rinitis alérgica, la cual puede complicar el tratamiento del asma. Las investigaciones para alergia pueden ser útiles cuando se relacionan con antecedente de reacciones, para identificar las exposiciones ambientales que podrían agravar el asma. Downloaded Óxido nítrico 2023­3­8 espirado5:23 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel Page 14 / 25 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility La fracción de óxido nítrico espirado (FeNO) en el aire espirado es un indicador aproximado de la inflamación eosinofílica en las vías respiratorias. Es fácil de suprimir con los ICS, por lo que puede usarse para valorar la observancia de los pacientes en los que estaba elevada al principio. Los valores booksmedicos.org La concentración sérica total de IgE es útil para considerar si los pacientes con asma grave serían elegibles para tratamiento anti­IgE. Las concentraciones > 1 000 IU/mL obligan a considerar ABPA. Las pruebas cutáneas o sus contrapartes in vitro que detectan la IgE dirigida contra antígenos específicos (prueba de radioalergosorbencia [RAST, radioallergosorbent test]) pueden ser útiles para confirmar la atopia y sugieren rinitis alérgica, la cual puede complicar el tratamiento del asma. Las investigaciones para alergia pueden ser útiles cuando se relacionan con antecedente deby: Access Provided reacciones, para identificar las exposiciones ambientales que podrían agravar el asma. Óxido nítrico espirado La fracción de óxido nítrico espirado (FeNO) en el aire espirado es un indicador aproximado de la inflamación eosinofílica en las vías respiratorias. Es fácil de suprimir con los ICS, por lo que puede usarse para valorar la observancia de los pacientes en los que estaba elevada al principio. Los valores altos (> 35 a 40 ppb) en pacientes no tratados son indicativos de inflamación eosinofílica. Los valores > 20 a 25 ppb en pacientes con asma grave que reciben dosis moderadas a altas de ICS indican inobservancia terapéutica o inflamación tipo 2 persistente a pesar del tratamiento. VALORACIÓN ADICIONAL EN EL ASMA GRAVE O CON RESPUESTA DEFICIENTE En pacientes con poca respuesta del asma pueden ser necesarias valoraciones adicionales en busca de enfermedades concomitantes (cuadro 287–3), incluidos estudios radiográficos sinusales (incluso en los que no tienen síntomas de enfermedad sinusal) y estudios esofagográficos en los que tienen síntomas de reflujo. En muchos pacientes con enfermedad no reversible se mide la concentración sérica de antitripsina α1. Además, las siguientes valoraciones pueden ser de utilidad en el asma con respuesta deficiente. Radiografía torácica La CT torácica puede ser útil para valorar la presencia de bronquiectasias y otras anormalidades estructurales que pudieran producir obstrucción de las vías respiratorias. Hay nuevas herramientas de análisis de imágenes que se usan en la investigación para valorar propiedades de las vías respiratorias, como el grosor de su pared, diámetro y evidencia de atrapamiento de aire. Esputo El esputo inducido puede usarse en centros más especializados para caracterizar la inflamación de tipo 2 y no de tipo 2 mediante la detección de eosinófilos y neutrófilos, respectivamente. Existe cierta evidencia de que algunos pacientes con asma grave pueden tener inflamación eosinofílica persistente de las vías respiratorias localizada a pesar de la falta de eosinófilos en el análisis de sangre periférica. TRATAMIENTO Asma OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DEL ASMA Y VALORACIÓN DEL CONTROL Los objetivos del tratamiento del asma para controlar los síntomas y reducir el riesgo (reflejado en la frecuencia de las exacerbaciones asmáticas) se enlistan en el cuadro 287–4. Los fármacos utilizados se describen más adelante y después se revisa una estrategia para la atención. La estrategia terapéutica integral incluye la evitación y reducción de los desencadenantes del asma y, si es necesario, el uso adjunto de fármacos. Estos últimos se dividen en los que relajan el músculo liso y producen un alivio bastante rápido de los síntomas agudos, y los que actúan en la inflamación o producción de mediadores. Los del primer grupo a menudo se denominan fármacos aliviadores, los del segundo se conocen como fármacos controladores. REDUCCIÓN DE DESENCADENANTES Mitigación Como se muestra en los cuadros 287–1 y 287–2, los desencadenantes y las exposiciones pueden causar asma y dificultar su control. En el caso de pacientes con exposiciones laborales, a veces el retiro del ambiente nocivo puede resultar en la resolución completa de los síntomas o en su mejoría significativa. La exposición a humo secundario y la exposición frecuente a productos de la combustión de cannabis son exposiciones ambientales remediables también. La evitación de mascotas que tienen una relación clara con los síntomas puede reducirlos. El control de plagas en casa y en la escuela de aquellos con evidencia de sensibilidad mediada por IgE (prueba cutánea o RAST de IgE) también puede ser beneficioso. El efecto del control del polvo o el moho para disminuir los síntomas del asma ha sido más variable. Hay evidencia moderada de que el control del polvo (cubiertas para colchón y almohadas impermeables) en los pacientes con síntomas y sensibilización puede ser efectivo para disminuir los síntomas solo cuando se realiza como parte de una estrategia integral de mitigación de alergenos. Inmunoterapia contra alergeno La inmunoterapia para alergenos reduce las reacciones mediadas por IgE a los alergenos aplicados. Produce una reducción clara de los síntomas Downloaded 2023­3­8 5:23 P Your IP is 181.115.232.138 de rinitis alérgica CAPÍTULO y, por Elliot 287: Asma, tanto,Israel puede ser útil para disminuir las enfermedades concomitantes. La evidencia de su efectividad en el asma aislada Page 15en/ 25 ©2023 McGraw pacientes Hill. All Rights sensibilizados y con Reserved. Termsesofvariable. síntomas clínicos Use Privacy DebidoPolicy Notice al riesgo Accessibility de anafilaxis, las guías casi siempre recomiendan la inmunoterapia solo en pacientes con asma bajo control y que tienen enfermedad leve a moderada. La base de evidencia para la efectividad de la inmunoterapia con alergenos sublinguales para el tratamiento del asma no es booksmedicos.org sustancial.  efecto del control del polvo o el moho para disminuir los síntomas del asma ha sido más variable. Hay evidencia moderada de que el control del polvo (cubiertas para colchón y almohadas impermeables) en los pacientes con síntomas y sensibilización puede ser efectivo para disminuir los síntomas solo cuando se realiza como parte de una estrategia integral de mitigación de alergenos. Access Provided by: Inmunoterapia contra alergeno La inmunoterapia para alergenos reduce las reacciones mediadas por IgE a los alergenos aplicados. Produce una reducción clara de los síntomas de rinitis alérgica y, por tanto, puede ser útil para disminuir las enfermedades concomitantes. La evidencia de su efectividad en el asma aislada en pacientes sensibilizados y con síntomas clínicos es variable. Debido al riesgo de anafilaxis, las guías casi siempre recomiendan la inmunoterapia solo en pacientes con asma bajo control y que tienen enfermedad leve a moderada. La base de evidencia para la efectividad de la inmunoterapia con alergenos sublinguales para el tratamiento del asma no es sustancial. Inmunización Las infecciones respiratorias son una causa importante de exacerbaciones asmáticas. Se recomienda mucho que los pacientes con asma reciban los dos tipos de vacuna neumocócica disponibles en la actualidad y vacunas anuales contra la gripe. También se recomienda la vacunación contra COVID­19. FÁRMACOS Broncodilatadores Los broncodilatadores relajan el músculo liso de las vías respiratorias. Existen tres clases principales de broncodilatadores, los agonistas β2, los anticolinérgicos y la teofilina. Agonistas β 2 Estos fármacos están disponibles en formas inhaladas y orales, activan los receptores β2 presentes en el músculo liso de las vías respiratorias. Estos receptores también están presentes en los mastocitos, pero contribuyen poco a la eficacia de estos fármacos en el asma. Los receptores β2 son receptores acoplados con la proteína G que activan la adenil ciclasa para producir AMP cíclico, lo que induce relajación del músculo liso. Uso Los agonistas β2 se usan sobre todo en formas inhaladas para aliviar el broncoespasmo o disminuir el grado de broncoespasmo anticipado como respuesta al ejercicio u otros estímulos que lo provocan. Su uso regular se relaciona con taquifilaxia del efecto broncoprotector y posible aumento de la reactividad de las vías respiratorias. Es probable que esto sea más frecuente en pacientes con polimorfismo en la 16a posición de aminoácido del receptor β2. El uso de agonistas β2 de acción corta se ha relacionado con mayor mortalidad por asma, lo que aminoró el entusiasmo por su uso aislado, sin corticoesteroides inhalados. Agonistas β 2 de acción corta El albuterol (también llamado salbutamol) es el fármaco de uso más frecuente. La broncodilatación inicia 3 a 5 min después de la inhalación y sus efectos suelen durar 4 a 6 h. Se administra más a menudo con un inhalador de dosis medida. También se emplean soluciones para nebulización, en especial para aliviar el broncoespasmo en niños. Existen formas orales, pero no se usan a menudo. Agonistas β 2 de acción prolongada El salmeterol y formoterol son los dos LABA disponibles. Su efecto dura casi 12­h. El formoterol tiene inicio de acción rápido, comparable al de los agonistas β2 de acción corta. El salmeterol tiene un inicio de acción más lento. Estos fármacos pueden usarse en la profilaxis del broncoespasmo inducido por el esfuerzo. En contraste con su uso en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, estos fármacos no se recomiendan en monoterapia para el asma. Su uso en el asma casi siempre se limita a la combinación con un ICS. Agonistas β 2 de acción ultralarga Estos fármacos (indacaterol, olodaterol y vilanterol) tienen efecto por 24 h. En el tratamiento del asma solo se usan en combinación con ICS. Seguridad Los agonistas β2 son bastante específicos para los receptores β2, pero en algunos pacientes, y en especial en dosis altas, pueden causar temblor, taquicardia, palpitaciones e hipertensión. Favorecen la reentrada de potasio a las células y, en dosis altas, pueden producir hiperpotasemia. También pueden causar acidosis láctica tipo B (no hipóxica), se cree que es secundaria al aumento de la glucogenólisis y la glucólisis, con aumento de la lipólisis, lo que eleva las concentraciones de ácidos grasos, lo que inhibe la conversión de piruvato en acetil coenzima A. En Australia y Nueva Zelanda se notó un aumento de mortalidad por asma relacionado con agonistas β2 muy potentes. El mayor uso de agonistas β2 para aliviar el broncoespasmo es un marcador claro del control deficiente del asma y se ha relacionado con mayor mortalidad. Han surgido Downloaded 2023­3­8 5:23 P Your IP is 181.115.232.138 interrogantes CAPÍTULO 287:sobre si laElliot Asma, adición de LABA a los ICS podría relacionarse con resultados adversos del asma, pero varios estudios no han detectado Israel Page 16 / 25 tales resultados, ©2023 McGraw Hill.en All comparación con el mantenimiento Rights Reserved. Terms of Usede la dosisPolicy Privacy de ICS. Notice Accessibility Anticolinérgicos booksmedicos.org  taquicardia, palpitaciones e hipertensión. Favorecen la reentrada de potasio a las células y, en dosis altas, pueden producir hiperpotasemia. También pueden causar acidosis láctica tipo B (no hipóxica), se cree que es secundaria al aumento de la glucogenólisis y la glucólisis, con aumento de la lipólisis, lo que eleva las concentraciones de ácidos grasos, lo que inhibe la conversión de piruvato en acetil coenzima A. Access Provided by: En Australia y Nueva Zelanda se notó un aumento de mortalidad por asma relacionado con agonistas β2 muy potentes. El mayor uso de agonistas β2 para aliviar el broncoespasmo es un marcador claro del control deficiente del asma y se ha relacionado con mayor mortalidad. Han surgido interrogantes sobre si la adición de LABA a los ICS podría relacionarse con resultados adversos del asma, pero varios estudios no han detectado tales resultados, en comparación con el mantenimiento de la dosis de ICS. Anticolinérgicos La constricción del músculo liso inducida por nervios colinérgicos participa en el broncoespasmo asmático. Los fármacos anticolinérgicos pueden inducir relajación del músculo liso por antagonismo de este mecanismo de estrechamiento de las vías respiratorias. Se han desarrollado fármacos para el asma con tal diseño que su absorción sistémica sea menor, con lo que se minimizan sus efectos anticolinérgicos sistémicos. Los fármacos de acción prolongada de esta clase se conocen como antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA, long­acting muscarinic antagonists). Uso Los fármacos de acción corta de esta clase pueden usarse solos para inducir broncodilatación aguda. Parecen un poco menos efectivos que los agonistas β2 y también tienen inicio de acción más lento. Seguridad Pueden causar boca seca. En las dosis más altas y en los ancianos hay informes de glaucoma agudo y retención urinaria. Hubo una diferencia numérica (pero no significativa) en la mortalidad en afroamericanos con asma tratados con ICS/LAMA frente a ICS/LABA. Teofilina La teofilina, un compuesto oral que aumenta la concentración de AMP cíclico al inhibir la fosfodiesterasa, ahora se usa raras veces para el asma debido a su estrecha ventana terapéutica, interacciones farmacológicas y menor broncodilatación, en comparación con otros fármacos. Tratamientos controladores (antiinflamatorios /antimediadores) Los tratamientos llamados “controladores” reducen las exacerbaciones asmáticas y mejoran el control de largo plazo, lo que reduce la necesidad del uso intermitente de broncodilatadores. No se ha demostrado que alguno de estos tratamientos prevenga la progresión de la remodelación de las vías respiratorias o el declive más rápido de la función pulmonar que puede ocurrir en un subgrupo de pacientes asmáticos. Corticoesteroides Estos son muy efectivos para disminuir la inflamación tipo 2 y la hiperreactividad de las vías respiratorias. Se unen con el receptor glucocorticoide citoplásmico y forma un complejo que se trasloca al núcleo. El complejo se une con elementos de respuesta positiva y negativa que inhiben la activación de linfocitos T; la función, migración y proliferación de eosinófilos; y la producción de citocinas proinflamatorias con activación del factor nuclear κB. También se unen con otros factores de trascripción, lo que desactiva otras vías proinflamatorias. Uso Los corticoesteroides reducen la hiperreactividad de las vías respiratorias, mejoran la función de las vías respiratorias, previenen las exacerbaciones asmáticas y mejoran los síntomas del asma. El uso de corticoesteroides inhalados (ICS) minimiza la toxicidad sistémica y es una piedra angular del tratamiento del asma. ICS e ICS/LABA Los ICS son la base del tratamiento para el asma. Se aprovechan los efectos pleiotrópicos de los corticoesteroides para ejercer un efecto provechoso con un nivel de efectos sistémicos mucho menores que los de corticoesteroides orales. Su uso se relaciona con menor mortalidad por asma. Por lo general, se usan de manera regular dos veces al día como tratamiento de primera línea para todas las formas de asma persistente. Las dosis se aumentan y se combinan con LABA para controlar el asma de mayor gravedad. Ahora, las guías europeas recomiendan su uso intermitente, incluso en el asma discontinuo. Su combinación con los LABA permite un control efectivo con dosis más bajas de ICS. Las preparaciones de efecto más prolongado permiten que puedan administrarse una vez al día. Sus efectos pueden ser notorios en varios días, pero puede observarse una mejoría continuada durante meses de tratamiento, con evidencia del mayor grado de mejoría en el primer mes de uso regular. Por lo general, la observancia del tratamiento regular es deficiente, incluso al grado que solo 25% del total de prescripciones anuales se resurten. En ocasiones, se usan dosis muy altas para reducir los requerimientos de corticoesteroide oral. No todos los pacientes responden a los ICS. Cada vez hay más evidencia sugestiva de que los pacientes con una mayor respuesta son aquellos con asma mediada por inflamación tipo 2 significativa. Corticoesteroides orales Los corticoesteroides orales (OCS, oral corticosteroids) se usan en las menores dosis posibles (debido a los efectos colaterales) en pacientes que Downloaded 2023­3­8 no pueden alcanzar un5:23 P Your control IP is 181.115.232.138 aceptable del asma sin ellos. Puede ser preferible la administración en días alternos y debe suministrarse profilaxis CAPÍTULO 287: Asma, Elliot Israel Page 17 / 25 contra neumonía por neumocistis a los que ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms tomanofdosis Use diarias dePolicy Privacy prednisona ≥ 20 Accessibility Notice mg. Los OCS también se usan para tratar las exacerbaciones asmáticas, con frecuencia en dosis de 40 a 60 mg/día de prednisona o su equivalente durante una o dos semanas. Como se absorben bien, también pueden usarse en el tratamiento de pacientes hospitalizados. booksmedicos.org  observancia del tratamiento regular es deficiente, incluso al grado que solo 25% del total de prescripciones anuales se resurten. En ocasiones, se usan dosis muy altas para reducir los requerimientos de corticoesteroide oral. No todos los pacientes responden a los ICS. Cada vez hay más evidencia sugestiva de que los pacientes con una mayor respuesta son aquellos con asma mediada por inflamación tipo 2 significativa. Access Provided by: Corticoesteroides orales Los corticoesteroides orales (OCS, oral corticosteroids) se usan en las menores dosis posibles (debido a los efectos colaterales) en pacientes que no pueden alcanzar un control aceptable del asma sin ellos. Puede ser preferible la administración en días alternos y debe suministrarse profilaxis contra neumonía por neumocistis a los que toman dosis diarias de prednisona ≥ 20 mg. Los OCS también se usan para tratar las exacerbaciones asmáticas, con frecuencia en dosis de 40 a 60 mg/día de prednisona o su equivalente durante una o dos semanas. Como se absorben bien, también pueden usarse en el tratamiento de pacientes hospitalizados. Corticoesteroides intravenosos Las preparaciones intravenosas se usan con frecuencia en pacientes hospitalizados. Hay que cambiar pronto a los OCS una vez que su condición se estabilice. Corticoesteroides intramusculares En pacientes de alto riesgo con poca observancia del tratamiento se ha usado acetónido de triamcinolona intramuscular para lograr el control del asma y reducir las exacerbaciones. Seguridad La administración crónica de corticoesteroides sistémicos se acompaña de una plétora de efectos colaterales que incluye diabetes, osteoporosis, cataratas y glaucoma, equimosis, aumento de peso, obesidad troncal, hipertensión, úlceras, depresión y riesgo cardiaco acelerado, entre otros. Son necesarias la vigilancia apropiada y la profilaxis contra infecciones (contra neumonía por neumocistis para los que reciben tratamiento crónico con ≥ 20 mg prednisona/día) y para la salud ósea. Los “brotes” intermitentes de corticoesteroides sistémicos para tratar las exacerbaciones asmáticas se relacionan con menos efectos secundarios, pero estudios observacionales han sugerido que las dosis acumulativas tienen efectos colaterales adversos. Los ICS han disminuido de forma drástica los efectos secundarios, comparados con los OCS. Con las dosis más altas se observan equimosis y puede acelerarse la osteoporosis. Existe un pequeño aumento en las tasas de glaucoma y cataratas. Los efectos locales incluyen candidosis, que puede reducirse con el uso de un espaciador y gargarismos. La disfonía puede ser resultado del efecto miopático directo en las cuerdas vocales. Algunos pacientes raros tienen efectos colaterales incluso con dosis moderadas de ICS. Los niños pueden sufrir supresión del crecimiento. Modificadores del leucotrieno Los fármacos que inhiben la producción de leucotrienos (zileutón, un inhibidor de la 5­lipooxigenasa) o la acción de los mismos en el receptor CysLT1 (montelukast y zafirlukast) tienen efectividad moderada contra el asma. Pueden mejorar la función de las vías respiratorias y reducir las exacerbaciones, pero no en el mismo grado que los broncodilatadores o ICS, respectivamente. También son efectivos para disminuir síntomas de rinitis alérgica, por lo que pueden usarse en pacientes con rinitis alérgica concomitante. En particular, el montelukast se usa con frecuencia en niños con asma leve debido a las preocupaciones por la supresión del crecimiento relacionada con los ICS. El uso de montelukast puede disminuir debido a las advertencias de seguridad respecto a su relación con la depresión. Los modificadores del leucotrieno son efectivos para prevenir la broncoconstricción inducida por esfuerzo sin los efectos taquifilácticos que produce el uso regular de LABA. Los modificadores del leucotrieno son muy efectivos en la enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico, que se caracteriza por sobreproducción significativa de leucotrieno. También tienen un efecto modesto como fármaco agregado en pacientes mal controlados con ICS en dosis alta/LABA. Antagonistas de CysLT1 El montelukast y el zafirlukast se administran por vía oral una y dos veces al día, respectivamente. El efecto del inicio es rápido (horas) y la mayor efectividad crónica se alcanza en un mes. Inhibición de la 5­lipooxigenasa La preparación de actividad prolongada del zileutón se administra por VO dos veces al día. Seguridad El montelukast es bien tolerado, pero una relación con ideación suicida dio lugar a una etiqueta de advertencia de la U.S. Food and Drug Administration. El zileutón aumenta los valores en las pruebas de función hepática (transaminasas) en 3% de los pacientes. Se sugiere la vigilancia intermitente. Inhibe la isoenzima CYP1A2 y pueden ser precisos los ajustes apropiados de las dosis de los fármacos concomitantes. Cromoglicato Downloaded disódico5:23 P Your IP is 181.115.232.138 2023­3­8 CAPÍTULO El cromoglicato Asma, 287: Elliot disódico es un compuesto inhalable, se cree que estabiliza los mastocitos. Solo está disponible en nebulización y puedePage 18 / 25 Israel ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility administrarse dos a cuatro veces a día. Tiene efectividad leve a modesta y parece útil para el broncoespasmo inducido por el esfuerzo. Se usa sobre todo en pediatría, en caso de preocupación sobre los efectos colaterales de los ICS. booksmedicos.org  Seguridad El montelukast es bien tolerado, pero una relación con ideación suicida dio lugar a una etiqueta de advertencia de la U.S. Food and Drug Administration. El zileutón aumenta los valores en las pruebas de función hepática (transaminasas) en 3% de los pacientes. Se sugiere laAccess vigilancia Provided by: intermitente. Inhibe la isoenzima CYP1A2 y pueden s