Anti-inflammatoires Stéroïdiens (3ème Année Pharmacie) PDF

République Algérienne Démocratique Et Populaire Ministère De L’Enseignement Supérieur Et De La Recherche Scientifique Anti-inflammatoires Stéroïdiens (3ème Année Pharmacie) Conçu par Dr. MATMOUR. D  Anti-inflammatoires St...

République Algérienne Démocratique Et Populaire Ministère De L’Enseignement Supérieur Et De La Recherche Scientifique Anti-inflammatoires Stéroïdiens (3ème Année Pharmacie) Conçu par Dr. MATMOUR. D  Anti-inflammatoires Stéroïdiens Plan 1. Introduction 2. Rappel physiologique 3. Structure et classification 4. Classification 5. Synthèse chimique 6. Contrôle analytique 7. Mécanisme d’action 8. Propriétés pharmacologiques 9. Relation structure-activité 10. Indications 11. Effets indésirables 12. Conclusion 13. Références bibliographiques Dr. MATMOUR. D 1  Anti-inflammatoires Stéroïdiens 1. Introduction Les anti-inflammatoires stéroïdiens ou les anti-inflammatoires hormonaux ou les glucocorticoïdes couramment appelés les corticoïdes, sont des dérivés synthétiques des hormones cortico-surrénaliennes, et plus exactement, des glucocorticoïdes dont le cortisol et la cortisone sont les principaux glucocorticoïdes surrénaliens. Ce sont des anti-inflammatoires et des immunodépresseurs tout en conservant des propriétés hormonales résiduelles. 2. Rappel physiologique Les glandes surrénales sont au nombre de deux situées chacune au voisinage du pôle supérieur du rein correspondant. Leurs dimensions moyennes sont de 3 cm de haut, 2 cm de large, 1 cm d'épaisseur et leur poids est de 4 à 6 g chacune (figure 1) [1,2]. Figure 1. Glandes surrénales. La partie interne : c’est la médullosurrénale qui est le siège de synthèse des catécholamines ; La zone périphérique : c’est la corticosurrénale qui sécrète différentes hormones stéroïdes et elle est le siège de synthèse des minéralocorticoïdes, des glucocorticoïdes et des androgènes. Le cortisol ou hydrocortisone est un glucocorticoïde endogène de référence synthétisé sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Il est sécrété selon un rythme circadien caractéristique et son taux plasmatique est quatre fois plus élevé le matin (taux maximal à 8h et minimal à minuit) (figure 2) [1,2]. Dr. MATMOUR. D 2  Anti-inflammatoires Stéroïdiens Rôle physiologique du cortisol — Inhibition de la réponse immunitaire et de la réaction inflammatoire — Maintien de la glycémie et de la fonction cardiovasculaire lors d’un jeûne — Augmentation de la glycémie au détriment des protéines musculaires lors d’un stress. Figure 2. L’axe hypothalamo-hypophysaire. 3. Structure et classification Tous les glucocorticoïdes appartiennent à la famille des stéroïdes, molécules dont le squelette est composé d’un enchaînement de 21 atomes de carbone. Le squelette de base est un prégnane, qui est un cyclane dérivé du Cyclopentano- perhydrophénanthrène (système tétracyclique appelé gonane) auquel sont substitués 2 méthyles en positions 10 et 13 et un éthyle en position 17 (figure 3). Figure 3. Squelette de base des glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes sont caractérisés d’une façon générale par (figure 4) : — Un cycle A insaturé : liaison éthylénique (4-5) — Un groupe hydroxyle ou cétone en C11 — Une fonction cétone en C3 et C20 — Un alcool en C17 et C21. Dr. MATMOUR. D 3  Anti-inflammatoires Stéroïdiens Figure 4. Squelette de base des glucocorticoïdes. 4. Classification 4.1. Selon l’origine 4.1.1. Produits naturels Figure 6. Produits naturels. 4.1.2. Produits de synthèse ou d’hémisynthèse À partir du noyau de base, décrit plus haut, diverses modifications chimiques ont permis de moduler l’action des molécules. L’objectif est d’augmenter l’effet anti-inflammatoire en réduisant l’effet minéralo-corticoïde (figure 7). — 11-Oxocorticoïdes : Prédnisone. — 11-Hydroxycorticoïdes : non fluorés (Prédnisolone et Méthylprédnisolone) et fluorés : Fludrocortisone, Triamcinolone, Paraméthasone, Dexaméthasone, et Bêtaméthasone). — Pyrazolocorticoïdes : Cortivazol [1,4]. Dr. MATMOUR. D 4  Anti-inflammatoires Stéroïdiens Figure 7. Produits de synthèse ou d’hémisynthèse. 4.2. Selon leur durée d’action La classification des AIS selon la durée d’action est illustrée dans le tableau I. Tableau I. Classification des AIS selon la durée d’action. 5. Synthèse chimique La plus grande partie des stéroïdes d’intérêt thérapeutique est maintenant préparée à partir de stéroïdes naturels « hémi-synthèse » en utilisant des réactions de dégradation chimiques ou enzymatiques. Prédnisone : CORTANCYL® DCI : 17α, 21-dihydroxyprégna-1,4-dièn-3,11-20-trione. Elle est synthétisée par une méthode très spécifique utilisant le Corynebacterium simplex qui donne une déshydrogénation sélective de la liaison (C1-C2) de la cortisone (figure 8) [5,6]. Dr. MATMOUR. D 5  Anti-inflammatoires Stéroïdiens Figure 8. Synthèse de la Prédnisone [5,6]. Prédnisolone : SOLUPRED® DCI : 11β, 17α, 21-trihydroxyprégna-1,4-dièn-3,20-dione. Synthétisée par la même méthode précédente (oxydation microbiologique) (figure 9). Figure 9. Synthèse de la Prédnisolone [5,6]. 7. Mécanisme d’action Les stéroïdes sont des inducteurs géniques qui exercent leur effet sur la transcription. 7.1. Récepteur aux glucocorticoïdes Ces médicaments agissent par le biais d’un récepteur spécifique, appartenant à la superfamille des récepteurs aux stéroïdes intracellulaires. Il est ubiquitaire avec une densité dans le cytosol variable selon la cellule. On distingue trois domaines fonctionnels (figure 13) : — Domaine d’activation du gène (régulation transcriptionnelle) ou immunogénique; — Domaine de liaison à l’ADN ; — Domaine de liaison au ligand. Figure 13. Récepteur aux glucocorticoïdes. Dr. MATMOUR. D 6  Anti-inflammatoires Stéroïdiens Ce récepteur est présent sous forme inactive dans le cytosol, lié à un complexe protéique dont la Heat-shock protein (HSP 90) ou la protéine de choc thermique et l’immunophiline. Son association à ces deux protéines favorise la liaison au ligand car elle expose son site dans un état de haute affinité pour l’agoniste (figure 14). Figure 14. Récepteur aux glucocorticoïdes. La liaison du corticoïde sur le récepteur provoque la dissociation du complexe, et l’ensemble ligand-récepteur, après une dimérisation migre dans le noyau (translocation nucléaire). 7.2. Régulation transcriptionnelle 7.2.1. Action directe sur la transcription L’interaction du complexe ligand-récepteur avec l’ADN au niveau de sites accepteurs appelés Glucocorticoids-Responsive-Elements (GRE) active la transcription. Il se produit alors une augmentation de la production de protéines anti-inflammatoires : lipocortine- 1 (annexine-1), IL-10 et protéine IKB. Une inhibition de transcription de certains gènes par régulation négative directe de la transcription par l’intermédiaire d’un site de liaison négatif ou nGRE est également possible (figure 15) [2,7]. Dr. MATMOUR. D 1  Anti-inflammatoires Stéroïdiens Figure 15. Action transcriptionnelle direct. 7.2.2. Action indirecte sur la transcription Se fait par l’inhibition ou l’activation de certaines protéines de régulation transcriptionnelle, appelées facteurs de transcription, dont font partie : AP-1, NF-KB et NF-IL-6. L’interaction entre le complexe hormone-récepteur et ces facteurs de transcription constitue le principal mécanisme responsable des effets anti- inflammatoires et immunosuppresseurs des glucocorticoïdes. 1. Le complexe glucocorticoïde-récepteur interagit en situation intranucléaire avec la sous-unité p65 de NF-κB et la sous-unité Jun de AP-1. Il inhibe ainsi l’action transcriptionnelle des deux facteurs (qui activent la transcription des gènes de nombreuses cytokines et médiateurs de l’inflammation). De plus, le facteur NF-KB est également inactivé dans le cytosol par la liaison à la protéine IKB, c’est le relargage de celle-ci qui permet à NF-κB son transfert en situation intranucléaire et son activation. Rappelons que le complexe glucocorticoïde-récepteur est aussi responsable d’une augmentation de la synthèse d’IκB, favorisant l’inactivation de NF-κB (figure 16) [2,7]. Figure 16. Action transcriptionnelle indirect. Dr. MATMOUR. D 12  Anti-inflammatoires Stéroïdiens — En inhibant des facteurs de transcription comme AP-1 ou NF-kB, il est également possible que les glucocorticoïdes diminuent l’expression des cyclo-oxygénases (COX), en particulier de COX2, dans les cellules inflammatoires. — Les glucocorticoïdes répriment également l’expression de cytokines et de molécules d’adhésion. — Ils induisent aussi la répression de gènes tels ceux qui codent pour l’ACTH (phénomène à l’origine du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol), de collagénases et de la stromélysine (enzymes en particulier impliquées dans la destruction des cartilages dans les arthropathies inflammatoires). — Ils induisent des enzymes avec activité métabolique. 2. Le complexe glucocorticoïde-récepteur interagit avec le facteur detranscription induit par l’IL-6 (NF-IL-6) et permet une activation de son effet transcriptionnel (figure 17). Figure 17. Action transcriptionnelle indirect. 7.2.3. Action sur la structure chromosomique Les glucocorticoïdes modifient la structure de chromatine en dé-acétylant les histones. Ce qui entraîne un enroulement plus serré de l’ADN réduisant l’accès des facteurs de transcription à leurs sites de fixation, et inhibant ainsi l’expression des gènes concernés (figure 18). Dr. MATMOUR. D 13  Anti-inflammatoires Stéroïdiens Figure 18. Action sur la structure chromosomique. 7.2.4. Effets non génomiques Ils pourraient être responsables des effets rapides des corticoïdes par des actions membranaires et des actions post-transcriptionnelles sur les ARNm et les protéines. Les corticoïdes agissent sur les phénomènes inflammatoires et immunitaires : — Ils interviennent aux stades précoces de l’inflammation (comme les AINS) par production de radicaux libres et de lipides biologiquement actifs (activation de PLA2), libération du contenu des granules lysosomiaux et aux stades tardifs (à la différence des AINS) par production d’enzymes et de cytokines. — Ils interviennent à des niveaux multiples des processus immunitaires directement sur certains lymphocytes indirectement par l’intermédiaire des cytokines ou du complément. — D’autres travaux suggèrent également un effet de potentialisation de l’action des médiateurs physiologiques des récepteurs adrénergiques β2 dont on connaît les effets bronchodilatateur et inhibiteur de la synthèse des cytokines inflammatoires (IL-1β et TNFα) (figure 19) [7,8]. Dr. MATMOUR. D 14  Anti-inflammatoires Stéroïdiens Figure 19. Mécanisme d’action des AIS. 8. Propriétés pharmacologiques Les corticoïdes présentent deux types d’effets pharmacodynamiques : 8.1. Effets dits pharmacologiques Effet anti-inflammatoire : inhibent la PLA2 et la COX2 dès les faibles posologies, ils diminuent la libération d’histamine par les mastocytes, le chimiotactisme, l’activité des mononucléaires et la néogénèse vasculaire, la prolifération des fibroblastes et la production du collagène. Effet immunosuppresseur : dépend de la dose et de la durée du traitement, ils diminuent l’activité des LTh, la production clonale de LT, la production de cytokines, du complément et des IgG [2,8]. Action antiallergique. Dr. MATMOUR. D 15  Anti-inflammatoires Stéroïdiens 8.2. Effets dits physiologiques : qui sont les effets des hormones glucocorticoïdes. Ils sont résiduels par rapport à celles-ci, mais ils ne sont pas négligeables en traitements prolongés et/ou à forte dose. Rétrocontrôle de l’axe hypophysosurrénalien Effets métaboliques : augmentation du catabolisme et diminution de l’anabolisme protidique. Augmentation de la glycogénolyse, la NGG hépatique et provoquent une hyperglycémie. Une redistribution des masses lipidiques (répartition centripète facio- tronculaire), augmentation de la sensibilité du tissu adipeux aux agents lipolytiques. Rétention hydrosodée avec fuite potassique et hypertension artérielle : Le rein se protège des effets minéralocorticoïdes du cortisol en le transformant en cortisone. Néanmoins, des doses fortes de cortisol ont des effets mimant les actions de l’aldostérone. Il en est de même des produits synthétiques, non catabolisés par la 11-β- hydroxystéroïde oxydoréductase qui pourront aussi présenter ces actions, s’ils ont une affinité pour le récepteur des minéralocorticoïdes. De plus, en inhibant la biosynthèse des prostaglandines, les corticoïdes réduisent tous le flux sanguin rénal. Augmentation de l’élimination urinaire de Ca et P et diminution de l’absorption digestive de Ca. Effets osseux : fragilisation de l’os (Augmentation de l’activité des ostéoclastes et diminution celle des ostéoblastes). Effet vasoconstricteur : indépendant des effets précédents, notamment au niveau des petits vaisseaux cutanés et ils diminuent la perméabilité capillaire. Autres effets : l’effet psychostimulant des glucocorticoïdes peut se manifester par une euphorie, une insomnie ou divers troubles de l’humeur et comportementaux [2,8]. 9. Relation structure-activité Les glucocorticoïdes physiologiques présentent une affinité pour les deux types de récepteurs GR et MR ; alors que les dérivés de synthèse possèdent une plus grande sélectivité pour GR, ce qui minimise les effets minéralocorticoïdes. Les modifications de structure contribuent à renforcer l’action anti-inflammatoire, modifier les caractéristiques cinétiques ou encore réduire un certain nombre d’actions non désirées consécutives à la grande diversité des effets du cortisol [1,3]. Dr. MATMOUR. D 16  Anti-inflammatoires Stéroïdiens 9.1. Comparaison des activités anti-inflammatoires et minéralocorticoïdes Le cortisol est pris comme référence, ses effets gluco et minéralo-corticoïdes étant (en absence de 11-β-hydroxystéroïde oxydoréductase périphérique), voisins sur les deux types de récepteurs (tableau I). Tableau I. Comparaison des activités anti-inflammatoires et minéralocorticoïdes [1,2]. Cortisone/Cortisol : l'oxygène du carbone C11 de la cortisone peut être réduit en forme hydroxylée et donner le cortisol (hydrocortisone), forme active qui va pouvoir se lier aux récepteurs et maintenir son activité. Inversement, si l’hydroxyle en C11 est oxydé en cétone, le cortisol est transformé en cortisone et perd son activité. Prédnisone/Prédnisolone : ce couple ressemble au précédent à l'exception de la double liaison entre les carbones C1-C2, la Prédnisolone étant la forme active. Cortisol/Prédnisolone : l’adjonction d’une double liaison en 1-2 augmente l’activité anti-inflammatoire, réduit l’effet minéralocorticoïdes et renforce l’effet pharmacologique en augmentant la demi-vie plasmatique. Méthylprédnisolone : la méthylation en 6 diminue l’effet minéralo-corticoïde et augmente l’effet anti-inflammatoire. 9-fluoro-11-Hydroxycorticoïdes : l'insertion d'un fluor en position 9 augmente l'activité du corticostéroïde et prolonge sa demi-vie. La Bêtaméthasone comme la Dexaméthasone ont approximativement 25 fois l’activité du cortisol. Fludrocortisone/Dexaméthasone et Bêtaméthasone : l’adjonction d’un fluor en 9 diminue l’effet de rétention hydrosodée lorsqu’elle est associée à d’autres modifications. En revanche, lorsqu‘elle est isolée, cette modification renforce l’effet minéralocorticoïde. Dr. MATMOUR. D 17  Anti-inflammatoires Stéroïdiens La 9α-fluoration exacerbe toutes les cativités des corticoïdes, probablement en diminuant la densité électronique à proximité du groupe 11β-hydroxy. Triamcinolone, Dexaméthasone et Bêtaméthasone : la substitution d’un groupement méthyle ou hydroxyle en 16 supprime pratiquement l’activité minéralocorticoïde, et ne modifie que peu l’action anti-inflammatoire (figure 20). Figure 20. Relation structure-activité des AIS [3,5]. Dr. MATMOUR. D 18  Anti-inflammatoires Stéroïdiens 9.2. Fonctions indispensables ou modulants l’activité Les fonctions indispensables ou modulantes l’activité des AIS sont représentés dans le tableau II et la figure 21. Tableau II. Fonctions indispensables ou modulants l’activité des AIS [3,5]. Figure 21. Fonctions indispensables ou modulants l’activité des AIS [3,5]. 10. Indications — En doses massives et en traitements brefs dans les pathologies inflammatoires et immunitaires aiguës et urgentes (rejets aigus de greffe, état de mal asthmatique et œdème de Quincke…..etc). — En doses modérées ou minimales en traitements prolongés dans les pathologies chroniques (maladies auto-immunes, maladies inflammatoires systémiques, vascularites sévères, dermatoses inflammatoires, maladies néoplasiques et contexte de néoplasie Lymphomes, prévention des vomissements au cours des chimiothérapies, atteintes inflammatoires pleuro-pulmonaires (asthme, bronchopathies chroniques,…), insuffisance surrénale chronique hydrocortisone orale et aigüe). — Corticothérapie anténatale : dexaméthasone ou Bêtaméthasone 24 à 48 h avant l’accouchement pour la prévention de la maladie des membranes hyalines ou syndrome de détresse respiratoire du prématuré [2,7,8]. Dr. MATMOUR. D 19  Anti-inflammatoires Stéroïdiens 11. Effets indésirables 11.1. Effets indésirables en rapport avec les effets anti-inflammatoires : les corticoïdes favorisent la survenue d’infections et ralentissent la cicatrisation. Ils entravent le travail physiologique des fibroblastes, d’où l’amincissement de la peau et l’apparition de vergetures. 11.2. Effets indésirables en rapport avec les effets immunodépresseurs : les corticoïdes favorisent la survenue d’infections localisées ou généralisées ainsi que celle de cancers et de lymphomes. 11.3. Effets indésirables en rapport avec les effets hormonaux : l’administration prolongée de corticoïdes entraîne l’apparition des effets glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes : — Syndrome cushingoïde avec modification de la répartition des graisses corporelles ; — Troubles du métabolisme des glucides (diabète) ; — Troubles osseux (ostéoporose et fractures) avec diminution des réserves en calcium et perte musculaire ; — La mise au repos de la corticosurrénale avec risque d’insuffisance surrénale aiguë en cas d’infection intercurrente, de stress ou d’arrêt brutal du traitement ; — Plus rarement de troubles psychiques (euphorie et délire), d’hypertension intracrânienne, de nécrose de la tête fémorale et de glaucome ; — Chez l’enfant d’un retard de croissance (mécanisme multifactoriel) ; — Rétention d'H2O et de Na, oedème, hypokaliémie et hypertension artérielle ; — Accidents de sevrage et d’hypocortisolisme endogène à l’arrêt brutal ; — Insuffisance surrénale aiguë ; — Reprise évolutive de l’affection initiale ; — Hypertension intra-cranienne bénigne de l’enfant ; — Troubles digestifs en particulier un risque d’ulcère et des atteintes pancréatiques ; — Cette toxicité digestive est cependant moins importante que pour les AINS. En principe, un traitement d’urgence et de courte durée à posologie élevée a relativement peu d’effets indésirables. En revanche, la prescription des glucocorticoïdes au long cours doit être réservée aux cas où elle est indispensable, en évitant toute posologie excessive et en conseillant une seule prise quotidienne le matin pour se rapprocher du rythme circadien de la sécrétion physiologique. Le choix d’une corticothérapie se fait sur un équilibre acceptable entre une activité anti- inflammatoire suffisante et des effets indésirables tolérables [2,8]. Dr. MATMOUR. D 20  Anti-inflammatoires Stéroïdiens 12. Conclusion Les corticoïdes dont des inhibiteurs de la Phospholipase A2, d’où une inhibition de la cascade de l’acide arachidonique. Ils possèdent de ce fait une action anti-inflammatoire puissante, mais aussi antiallergique. Ils sont des médicaments efficaces mais responsables de nombreux effets secondaires. Il ne faut les administrer qu’avec une grande précaution, en traitement de courte durée et sauf s’ils sont réellement nécessaires. D’une manière générale, le recours à la corticothérapie doit faire suite à un raisonnement clinique et un diagnostic complet, pour cela, il est impératif de respecter les règles thérapeutiques de base. 13. Références bibliographiques 1. KIRKIACHARIAN, Serge. Médicaments des troubles endocriniens, les stéroïdes et les hormones corticosurrénales. In : Guide de Chimie Médicinale et Médicaments, Paris : Tec & Doc, 2010, p. 519-585. 2. KIRKIACHARIAN, Serge et PIERI, François. Anti-inflammatoires stéroïdiens. In : Pharmacologie et Thérapeutique. 2ème éd. Paris : Ellipses, 1992, p. 239-249. 3. TAOUFIK, Jamal. Médicaments de structure stéroïdienne. In : Précis de Chimie Thérapeutique, Rabat : MEDIKA, 2007, p. 365-382. 4. Direction Européenne de la Qualité du Médicament et Soins de Santé. Pharmacopée Européenne. 9ème éd. France : EDQM, 2018, p.4230. 5. ALBERT Lespagnol. Hormones stéroïdiennes. In : Chimie des médicaments, Tome 2. Paris : Entreprise moderne d’édition, 1974, p. 241-270. 6. SCHORE Neil E et K Peter C VOLLHARDT. Traité de chimie organique. 6ème éd. Paris : de Boeck, 2015, p. 1400. 7. HARDMAN Joel G, LIMBIRD Lee E, GILMAN Alfred Goodman et TIILEMENT Jean-Paul Maurice. Les bases pharmacologiques de l'utilisation des médicaments. 9ème éd. London : McGraw-Hill, 1998, p. 1677. 8. LÜLLMANN Heinz, KLAUS Mohr et ZIEGLER Albrecht. Atlas de poche de pharmacologie. 2ème éd. Flammarion, 1998, p. 375. Dr. MATMOUR. D 21