Depression und Genetik PDF

Universität Zürich 17.10.2024  Inhaltsverzeichnis 1. Einführungsfragen 2. Störungsspezifisches Methodenwissen: Polymorphismus in 5-HHT Gen (Gen-Umwelt-Interaktionen) Genome-wide association studies (GWAS) und Depression Geteilte...

Universität Zürich 17.10.2024  Inhaltsverzeichnis 1. Einführungsfragen 2. Störungsspezifisches Methodenwissen: Polymorphismus in 5-HHT Gen (Gen-Umwelt-Interaktionen) Genome-wide association studies (GWAS) und Depression Geteilte Heritabilität (GWAS): Psych. Störungen & neurol. Erkrankungen BDNF Val66Met-Polymorphismus und Stressvulnerabilität / Ansprechen auf Antidepressiva 3. Think-Pair-Share-Aufgabe & Quiz-Runde Universität Zürich 17.10.2024 Einführungsfragen Universität Zürich 17.10.2024  Menti Code: 3558 3586 Universität Zürich 17.10.2024  Diagnosekriterien nach ICD-10 Hauptsymptome: Gedrückte, depressive Stimmung Interessenverlust, Freudlosigkeit Antriebsmangel, erhöhte Ermüdbarkeit + weitere Zusatzsymptome (Schlafstörungen, Appetitlosigkeit, etc.) Depressive Episode mind. 2 Wochen Funktionsbereiche im Leben stark beeinträchtigt Darf nicht durch andere psychische Störungen erklärt werden Darf nicht auf medikamentöse Einflüsse zurückgeführt werden ABER: In ICD-11 andere Herangehensweise Universität Zürich 17.10.2024  Was ist Depression? "Depressive disorders are characterised by depressive mood (e.g., sad, irritable, empty) or loss of pleasure accompanied by other cognitive, behavioural, or neurovegetative symptoms that significantly affect the individual’s ability to function. […]" - ICD-11 Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 6 Universität Zürich 17.10.2024  Studie von Caspi et al. (2003) Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 8  Influence of Life Stress on Depression (Caspi et al., 2003) Was untersucht wird: Anhand eines funktionellen Polymorphismus in der Promoter-Region des Serotonintransporter-Gen (5-HTT) wird die genetische Vulnerabilität auf Depressionen untersucht Ob 5-HTT Gene-Variation den Einfluss von Life-Events auf Depression moderiert Die Funktion von Serotonin-Transporter wird mit der Entstehung von Depressionen in Verbindung gebracht Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 9  5-HTT Gen Wichtig zu wissen! Promotor: DNA-Abschnitt, welcher die Expression des Genes steuert Die Promotor-Region des 5-HTT Genes spielt bei der Serotonin-Wiederaufnahme eine wichtige Rolle Short-Allel: geringere Transkriptionseffizienz Long-Allel: höhere Transkriptionseffizienz Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 10  Abbildung 5-HTT Gene und Promoterregion (De Neve, 2011) https://www.youtube.com/watch?v=XX2V2YKEsnI Chromosom Gen aus DNA- Information Allel Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 11  Diathese-Stress-Modell Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 12  Influence of Life Stress on Depression (Caspi et al., 2003) Längsschnittliche Testung (Geburtskohorte von 3-26 Jahren) 3 Gruppen von 5-HTT Genotypen: s/s homozygot s/l heterozygot l/l homozygot Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 13  Influence of Life Stress on Depression (Caspi et al., 2003) Interaktion zwischen Genotypen und Misshandlungen im Kindesalter bezogen auf Depressionen im Erwachsenenalter Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 14  Influence of Life Stress on Depression (Caspi et al., 2003) Prozentsatz der Personen, die im Alter von 26 Jahren die Diagnosekriterien für eine Depression erfüllen, in Abhängigkeit vom 5-HTT- Genotyp und der Anzahl der belastenden Lebensereignisse im Alter von 21 bis 26 Jahren. Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 15  Aber… (Caspi et al., 2003) Es gibt keinen direkten Zusammenhang zwischen 5-HTT-Gen und Depression Mehr Wissen über die genauen funktionellen Eigenschaften des 5-HTT Gens nötig Bei dieser Studie wurden keine Endophänotypen gemessen (CSF, fMRI etc.) Allerdings zeigen die Ergebnisse, das die Gene x Umwelt Interaktion die Entwicklung von Depressionen erklärt und dieses Modell auch für andere Erkrankungen in Betracht gezogen werden soll Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 16 Genome-wide association studies (GWAS) und Depression Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 17  GWAS und Major Depression (MDD) GWAS bei psychiatrischen Erkrankungen anspruchsvoll (Hyde et al., 2016) → Heterogenität → Polygenie →...und noch vieles unklar... Wichtig: Berücksichtigen der Bevölkerungsgruppe Übersichtstabelle in Review von 2021: (...) (Kendall et al., 2021) Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 18  GWAS und Major Depression (MDD) Meta-Analyse von Hyde et al. (2016) Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 19  Identifizierung von Risiko-SNPs in MDD (Hyde et al., 2016) Ziel: Genetische Risiko-Loci (assoziiert mit MDD) identifizieren, Stichprobe europäischer Abstammung Riesige Stichprobengrösse Daten: o 23andMe-Erhebungsdatensatz (n = 75’607 / 231‘747) o Psychiatric Genomics Consortium (PGC) (n = 9’240 / 9’519) o 23andMe-Replikationsdatensatz (n = 45’773 / 106’354) →Hauptresultat: 17SNPs assoziiert mit MDD (Selbstbericht) Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 20  Exkurs https://www.23andme.com/ Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 21  Identifizierung von Risiko-SNPs in MDD (Hyde et al., 2016) Wichtige Konzepte...:...für Assoziationsanalysen: → Logistische Regressionen (Odds Ratio, p-Werte für Assoziationen)...für Meta-Analyse: →standard fixed-effects, inverse-variance weighted approach → …fixed-effects: Effektstärken der einzelnen Studien gleich gestellt → …inverse-variance: Grössere Stichprobe -> kleinere Varianzen -> grosses Gewicht für Meta-Analyse Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 22  Identifizierung von Risiko-SNPs in MDD (Hyde et al., 2016) Manhattan-Plot: Transformierte p-Werte -log10(pval) Position auf den Chromosomen (genomic position) Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 23  Was bedeutet dies nun? (Hyde et al., 2016) Biologische Relevanz? o SNPs auf Genen für neuronale Entwicklung (Transkriptionelle Regulation) Geschlechterspezifische Effekte? o Keine Hinweise auf Geschlechtsunterschiede in genetischer Prädisp. von MDD Gemeinsames genetisches Risiko bei psych. Störungen/Traits? o Höchste Überlappung mit Schizophrenie und Neurotizismus Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 24  Studie von The Brainstorm Consortium (2018) Analysis of shared heritability in common disorders of the brain Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 25  Was wurde untersucht? Heritabilität von 25 «Brain Disorders» Neurologische Krankheiten: Alzheimers, Epilepsie, Multiple Sklerose (MS), Migräne, Parkinson Psychische Störungen: ADHS, BPD, GAD, MDD, Schizophrenie Kovariablen: Anzahl der Bildungsjahre, ob geraucht wird, IQ-Test-Score Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 26  Studiendesign GWAS-Studie: 17 Phänotypen SNPs wurden untersucht (können auch ausserhalb Allel sein) Gruppe 1: ~265k Personen mit Diagnosen Gruppe 2: ~785k Personen ohne Diagnosen Meta-Analysen der "Brain Disorders" (aus EU) Heritabilität-Schätzmethode: Linkage disequilibrium score (LDSC) Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 27  Unterschiede der "Brain Disorders" Attribute Psychische Störungen Neurologische Krankheiten direkt beobachtbare Phänomen Latente Konstrukte Phänomene (Emboli, usw.) multifaktoriell b e d i n g t ( b i o Physische Schäden (mit u.a. Ätiologie - p s y c h o - sozial) psychischem Einfluss) Genetische Korrelation korreliert korreliert nicht untereinander Ist einzelnes Gen eher nein eher ja verantwortlich? Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 28  "Brain Disorders": Allgemeines PS & NK korrelieren genetisch NICHT miteinander Subklassen von "Brain Disorders" können unterschiedliche genetische Ursprünge haben z.B. Migräne mit Aura vs Migräne ohne Aura Einige PS & NK haben dasselbe Symptom, obwohl genetischer Ursprung unterschiedlich ist z.B. "Psychose" in Alzheimer's und Schizophrenie Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 29  Psychische Störungen: korrelieren hoch… Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 30...aber warum? Werden nach Phänotyp, nicht nach einzigartiger Ätiologie klassifiziert Diagnosekriterien werden ohnehin bereits kontrovers diskutiert -> Lösungsansatz: transdiagnostische Psychotherapie Bestimmte Störungen häufiger fehlklassifiziert als andere Querschnitte sagen nichts über Kausalitäten aus z.B. bilden ADHS-Betroffene durch ihre Lebenserfahrung & Frustration mit anderen erst MDD, weshalb sie irgendwann beides zeigen? Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 31...und die Kovariablen? Korrelieren generell kaum mit neurologischen Krankheiten Korrelieren mit einigen psychischen Störungen (nicht kausativ!) Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 32  Limitationen Meta-Analysen nur aus Europa (westlicher Bias) Ausschluss von 3 Subtypen des ischämischen Hirnschlags & "Agreeableness" der Big 5 Seltene «genetic variates» ausgelassen (z.B. gemeinsamer Gen in Epilepsie & ASD) Generelle Erhebungsfehler (z.B. "Unaufmerksamkeit" in IQ-Tests bei ADHS-Leuten) ICD-10-Diagnosen nicht immer empirisch fundiert Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 33  Studie von Yu et al. (2012) Variant Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Polymorphism Alters Vulnerability to Stress and Response to Antidepressants ➔ BDNF Val66Met-Polymorphismus und Stressvulnerabilität / Ansprechen auf Antidepressiva Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 34  Theoretischer Hintergrund (I) BDNF „brain derived neurotrophic factor“ = Nervenwachstumsfaktor BDNF ist ein Protein, welches im limbischen System und in den Muskeln freigesetzt wird Dieser Nervenwachstumsfaktor ist wichtig für o Wachstum von Nervenzellen und Synapsen o Zellüberleben, neuronale Plastizität und Zellregulation o »Dünger für das Gehirn» BDNF Val66Met-Polymorphismus = genetische Variation des BDNF Val66Met = an Position 66 des BDNF-Proteins wird die Aminosäure Valin durch Methionin ersetzt Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 35  Theoretischer Hintergrund (II) ➔ Polymorphismus ist also im BDNF-Gen und wird untersucht Untersuchung der Auswirkungen des ValMet-Polymorphismus auf: o Stressreaktionen o Ansprechen auf Antidepressiva ValMet-Polymorphismus verbunden mit erhöhter Anfälligkeit für psychische Störungen wie Depressionen und Angststörungen Zugrundliegende Mechanismen jedoch unklar Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 36  Ziele der Studie Zugrundliegende Mechanismen jedoch unklar ➔ Ziele der Studie: o 1. Wie beeinflusst die genetische Veränderung (ValMet-Polymorphismus) die Reaktion auf Stress? o 2. Welche Konsequenzen hat dies auf Verhalten und auf das Ansprechen von Antidepressiva? Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 37  Studiendesign (I) Verwendung von genetisch veränderten Mäusen, die den menschlichen ValMet-Polymorphismus tragen, um die Auswirkungen dieser Mutation auf Stressanfälligkeit zu untersuchen. Mäuse wurden Stress ausgesetzt, um zu schauen, wie der ValMet-Polymorphismus o die HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse) verändert o und die Verhaltensreaktion auf Stress verändert Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 38  Studiendesign (II) Zudem wurden zwei Antidepressiva untersucht: o Fluoxetin o Desipramin Um deren Wirksamkeit auf stressbedingte depressive Verhaltensweisen in Mäusen mit dieser Mutation zu testen Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 39  Methoden Tiere o Verwendet wurden männliche Mäuse im Alter von 3 - 4 Monaten, die entweder den ValMet- Polymorphismus oder den Wildtyp hatten. Stressinduktion o Mäuse wurden über einen Zeitraum von 7 Tagen täglich 2 Stunden in einem Käfig gehalten, um chronischen Stress zu simulieren. Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 40  Methoden (Verhaltenstests) Forced Swim Test (FST) o Misst depressive Symptome durch die Dauer der Bewegungslosigkeit Open Field Test o Misst angstähnliche Verhaltensweisen T-Maze Test und Morris Water Maze o Testen räumliches Gedächtnis und Arbeitsgedächtnis Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 41  Methoden (Molekulare Tests) Um die Aktivität der HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse) zu beurteilen, wurde folgendes gemessen: o Corticosteron-Level („Mäuse-Cortisol“) o ACTH-Level (von der Hypophyse abgegebenes Hormon) Hypophyse Nebenniere Corticosteron Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 42  Ergebnisse (I) Stressreaktion ValMet-Polymorphismus-Mäuse zeigten im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen nach Stress eine stärkere Reaktivität der HPA-Achse mit erhöhten Corticosteron- und ACTH-Spiegeln. Interaktion mit Umwelt Wildtyp (ohne mit Mutation) Mutation Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 43  Ergebnisse (II) Verhalten Nach Stress entwickelten ValMet-Polymorphismus-Mäuse ausgeprägte depressive und ängstliche Verhaltensweisen, darunter verminderte Präferenz für süsse Lösungen und vermehrte Immobilität im FST. Sie zeigten auch schlechtere Leistungen im Arbeitsgedächtnis (T-Maze Test). Je höher der Balken, desto mehr Je höher der Präferenz Balken, desto für Süsses. immobiler. Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 44  Ergebnisse (III) Antidepressiva-Ansprechen Desipramin (DMI), ein Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (NRI), konnte die stressbedingten depressiven Verhaltensweisen bei den mutierten Mäusen wirksam lindern. Fluoxetin (FLX), ein Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI), zeigte dagegen keine signifikante Wirkung bei ValMet-Polymorphismus- Mäusen. Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 45  Interpretation / Zusammenfassung o Die Studie liefert den Nachweis, dass der BDNF Val66Met-Polymorphismus die Anfälligkeit für stressbedingte Depressionen und Angstzustände erhöht. o Diese genetische Variante führt zu einer verstärkten Reaktion der HPA-Achse auf Stress. o Zudem zeigte die Studie, dass Desipramin als Antidepressivum bei ValMet-Mäusen wirksamer ist als Fluoxetin, was darauf hindeutet, dass Menschen mit dieser genetischen Variante besser auf Norepinephrin-basierte Antidepressiva ansprechen könnten. o Diese Ergebnisse geben wertvolle Einblicke in die potenziellen therapeutischen Ansätze für depressive und ängstliche Störungen bei Menschen mit dem ValMet-Polymorphismus. Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 46  Was sind Stärken & Schwächen von GWAS und Kandidatengenstudien? Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 47  Think-Pair-Share Stell dir eine Welt vor, in der jede Person von seinem Arzt oder seiner Ärztin darüber informiert wird, für welche psychischen Störungen sie genetisch besonders anfällig ist. Bevor eine psychische Störung entstehen könnte, wüsste die Person genau, welche Situationen für sie (un-)vorteilhaft wäre. -> Wie würde sich der Alltag verändern? Wie geht diese Person mit Stress um? Kann man «zu viel» über sich selbst wissen? Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 48  Menti: Quiz-Fragen Code: 3558 3586 Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 49  Literaturverzeichnis Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science. 2018 Jun 22;360(6395):eaap8 757. doi: 10.1126/science.aap8757 Bundesamt für Statistik. (2024). Mittelschwere bis schwere Depressionssymptome, 2022 [Diagramm]. https://www.bfs.admin.ch/asset/de/30505730 Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T. E., Taylor, A., Craig, I. W., Harrington, H., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwaite, A., & Poulton, R. (2003). Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science (New York, N.Y.), 301(5631), 386–389. https://doi.org/10.1126/science.1083968 CONVERGE consortium (2015). Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder. Nature, 523 (7562), 588–591. https://doi.org/10.1038/nature14659 De Neve, JE. Functional polymorphism (5-HTTLPR) in the serotonin transporter gene is associated with subjective well-being: evidence from a US nationally representative sample. J Hum Genet 56, 456–459 (2011). https://doi.org/10.1038/jhg.2011.39 Fotorech. (2020). Traurigkeit, Depression, Mann [Photograph]. Pixabay. https://pixabay.com/de/photos/traurigkeit-depression-mann-5520345/ Hyde, C. L., Nagle, M. W., Tian, C., Chen, X., Paciga, S. A., Wendland, J. R., Tung, J. Y., Hinds, D. A., Perlis, R. H., & Winslow, A. R. (2016). Identification of 15 genetic loci associated with risk of major depression in individuals of European descent. Nature genetics, 48(9), 1031–1036. https://doi.org/10.1038/ng.3623 Kendall KM, Van Assche E, Andlauer TFM, et al. The genetic basis of major depression. Psychological Medicine. 2021;51(13):2217-2230. doi:10.1017/S0033291721000441 Kircher, T. (2012). Kompendium der Psychotherapie. Springer. Yu, H., Wang, D.-D., Wang, Y., Liu, T., Lee, F. S., & Chen, Z.-Y. (2012). Variant Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Polymorphism Alters Vulnerability to Stress and Response to Antidepressants. The Journal of Neuroscience, 32(12), 4092–4101. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5048-11.2012 World Health Organization. (2023). International classification of diseases (11th revision). https://icd.who.int/browse/2024-01/mms/en#1563440232 Universität Zürich Biopsychologische Methoden B 17.10.2024 50