Hormonas Hipofisarias PDF

HORMONAS HIPÓFISIARIA S Hipófisis Denominada también glándula pituitaria Es una pequeña glándula de alrededor de 1 cm de diámetro y 0,5-1 g de peso Situada en la silla turca y unida al hipotálamo mediante el tallo hipofisario.  Desde una perspectiva fisiológica, la hipóf...

HORMONAS HIPÓFISIARIA S Hipófisis Denominada también glándula pituitaria Es una pequeña glándula de alrededor de 1 cm de diámetro y 0,5-1 g de peso Situada en la silla turca y unida al hipotálamo mediante el tallo hipofisario.  Desde una perspectiva fisiológica, la hipófisis se divide en dos partes bien diferenciadas: el lóbulo anterior o adenohi­pófisis y el lóbulo posterior o neurohipófisis. Hipófisis La secreción de la pituitaria es controlada por factores de liberación del hipotálamo. Eje hipotálamo-pituitaria-glándula  La liberación de Hh desde la pituitaria Hh anterior está influenciada por factores de liberación hipotalámica: liberadoras TRH: Hh liberadora de tirotropinas desde el CRH: Hh liberadora de corticotropina hipotálamo GnRH: Hh liberadora de gonadotropinas GHRH: Hh liberadora de la GH Prolactina: PIF (inhibida por dopamina) Hh liberadoras desde el hipotálamo Haga clic para modificar el estilo de texto del patrón Glándula pituitaria También llamada Hipófisis Glándula maestra, controla la secreción de varias glándulas endocrinas. La secreción de la pituitaria es controlada por factores de liberación del hipotálamo. Eje hipotálamo-pituitaria-glándula Localizada en una cavidad ósea llamada silla turca, base del cerebro. Conectada por la eminencia media del hipotálamo. Tiene dos lóbulos principales: anterior y posterior. Glándula pituitaria Glándula pituitaria anterior o adenohipófisis Hh peptídicas: Hh del crecimiento (GH) Céls somatotropas Hh estimulante de la tiroides (TSH) Céls tirotropas Hh adrenocorticotrópica (ACTH) Céls corticotropas Hh estimulante del folículo (FSH) Hh luteinizante (LH) Céls gonadotropas Prolactina Céls lactotropas Glándula pituitaria anterior o adenohipófisis Liberación de Hh hipotálamo- hipófisis Liberación pulsatil, ritmo de secreción circadiano. Es importante en el mantenimiento de la sensibilidad de las células de la pituitaria anterior. El patrón de liberación refleja la actividad de las neuronas hipotalámicas. Regulación de la liberación: eje hipotálamo- hipófisis- glándula Hormonas hipotalámicas 13 HORMONA DEL CRECIMIENTO Hormona del crecimiento (GH) Llamada también somatotropina. Posee 191 AA Similar a prolactina y al lactógeno placentario humano. Función: Hh más importante para el crecimiento normal (tamaño corporal) 50 % se encuentra unida a proteínas. Hormona del crecimiento (GH) Consta de una sola cadena polipetídica que es homóloga con prolactina y el lactógeno placentario humano. Es metabolizada con rápidez en el hígado y en riñón. La semivida de la Hh circulante es de 6-20 min. La producción diaria es de 0.2-1.0 mg/día en adultos. Principal regulador del crecimiento postnatal.  La GH parece estar codificada por un gen de copia única. Existen otras cuatro hormonas con una homología significativa respecto a la GH. Las más destacadas son tres hormonas sintetizadas por la placenta. Los genes humanos que codifican estas hormonas se localizan en el complejo genético de la GH, en el brazo largo del cromosoma 17. La GH y la PRL tienen una afinidad parecida por el receptor de PRL. Sin embargo, no es así a la inversa.  Hormona del crecimiento (GH) El receptor de la GH pertenece a la familia de receptores citoquinas/GH/PRL/eritropoyetina vía señalización con JAK/STAT. La GH humana puede actuar como agonista del receptor de PRL. Aprox el 50% de la GH en suero se encuentra unida a la porción N-terminal del receptor (proteína de unión a GH, GHBP) Acciones de la GH En el hígado, la GH genera la producción de somatomedinas (IGFs, factor de crecimiento tipo insulina), las cuales sirven como intermediarios de muchas funciones fisiológicas. El receptor de IGF tiene actividad tirosin quinasa (similar al receptor de insulina). Posee: Acciones directas Acciones vía el IGF Han sido aislados 4 somatomedinas pero la más importante es la SOMATOMEDINA C o IGF-1 La vía de señalización del factor de crecimiento de insulina 1 (IGF-1). Las proteínas de unión de IGF (IGFBP) modulan la biodisponibilidad de IGF-1. IGF-1 funciona como un ligando para interactuar con el receptor de IGF-1 (IGF-1R) en la membrana celular, lo que conduce a la autofosforilación y al reclutamiento de las proteínas adaptadoras IRS-1, IRS-2 y Shc. La interacción de IRS-1 eIRS-2 con IGF-1R induce la activación de la fosfatidilinositol 3’ quinasa de clase I (PI3K). PI3K convierte PIP2 en el segundo mensajero lipídico PIP3. La familia de quinasas AKT es activada por PDK1 y por el complejo mTORC2 que contiene mTOR, lo que da como resultado la fosforilación en Treonina 308 (Thr308) y Serina 473 (Ser473), respectivamente. AKT activada. Luego regula las moléculas de señalización descendentes, incluida la proteína de esclerosis tuberosa 1/2 (TSC1/2), que inhibe el complejo mTORC1 y regula la fosforilación de S6K1/2 y 4EB-P1, los factores de transcripción FOXO, GSK-3β, p27, BAD y BCL-2. Estas moléculas descendentes participan en varios procesos celulares, incluida la síntesis de proteínas, el metabolismo de la glucosa y la supervivencia celular. Paralelamente, la activación de Shc induce la activación de la vía RAS/MAP quinasa, lo que da como resultado un aumento de la proliferación celular. Acciones directas de la GH ↓ de la utilización (entrada) de Glc en las células (efecto diabetogénico) ↑ lipólisis ↑ síntesis de proteínas en músculo y ↑ de la masa corporal magra ↑ la producción de IGF-1 Acciones de la GH mediante IGF-1 ↑ la síntesis de proteínas en condrocitos y ↑ el crecimiento lineal (crecimiento pubertal) ↑ síntesis de proteínas en mm y ↑ masa corporal magra ↑ síntesis de proteínas en la mayoría de los órganos y ↑ el tamaño del órgano  Tiene dos efectos generales: En Es el regulador endocrino más resumen: importante del tamaño corporal. las acciones Estimula el crecimiento lineal mediante la secreción de IGF-1 de la (Insulin- like Growth Factor-1) Efectos metabólicos agudos: hormona Opuestos a los de la insulina del Lipólisis en el tejido adiposo crecimiento Disminución de la captura de Glc (GH) por el músculo Gluconeogénesis (hígado) GH: Efectos Hh anabólica proteínica en el Genera un balance positivo nitrogenado y de fósforo. metabolis ** Aumento de masa corporal magra y disminución de grasa corporal, junto mo de con el incremento del metabolismo y reducción del colesterol plasmático. Aumenta la absorción de Ca++ en el proteínas y tubo digestivo. Disminuye la excreción de Na+ y K+ electrolitos. Acciones de la GH GH: efectos metabólicos Los efectos promotores del crecimiento o anabólicos, son mediados de forma indirecta a través de la estimulación de la producción hepática de factor de crecimiento afín a la Insulina I (también denominado Somatomedina C.)  Hh diabetogénica. GH: Movilización de ácidos grasos libres Efectos en desde el tejido adiposo (cetogénesis). el metabolis En algunos tejidos, reduce la captación de Glc. mo de CHO Incrementa la producción de Glc en hígado y quizá disminuye la fijación de la insulina en los tejidos. Regulación de la secreción de GH Regulación de la secreción de GH REGULACION DE LA SECRECION DE GH Secreción pulsatil durante las 2 primeras horas del sueño profundo. 70% de la secreción diaria. Estrés agudo estimula secreción de GH (Hh del estrés) A corto plazo, hipoglicemia estimula secreción de GH A largo plazo, inanición estimula secreción de GH Regulación de la secreción de la hormona del crecimiento La secreción es estimulada por el sueño, estrés, inanición, ejercicio, hormonas relacionadas con la pubertad, e hipoglicemia. Su secreción es disminuida por la somastotatina, somatomedinas, obesidad, hiperglicemia, y embarazo. Otras hormonas: estrógenos, andrógenos y Hh tiroideas estimulan la secreción de GH 1) Control hipotalámico---- GHRH y somastotatina 3) Retrocontrol negativo por GHRH y GH 2) Retrocontrol negativo por las somatomedinas  Síntesis y liberación de GHRH y SS, y control de la liberación de GH. La GHRH eleva la concentración intracelular de AMPc y de Ca2+ en las células somatotropas, estimulando así la liberación de la GH almacenada en los gránulos secretores. La SS inhibe la adenilato-ciclasa (AC), reduce la concentración intracelular de Ca2+ y de este modo inhibe la liberación de GH. PKA, proteína-cinasa A.  El ayuno y el estrés amplían la secreción del GH; mientras que la alimentación en general la inhibe. Sugiriendo un papel predominante del GH en los estados de pos-absorción o de ayuno, condiciones en las cuales las concentraciones de IGF-I e insulina son bajas y las de los ácidos grasos libres y elevadas. En un organismo homeotérmico con escaso estocaje de carbohidratos y sin acceso inmediato a la comida, la oxidación lipídica dependiente de GH es uno de los mecanismos de obtención de energía para ahorrar proteína.  El pico nocturno de GH precede al pico de los ácidos grasos libres y de los cuerpos cetónicos durante aproximadamente dos horas. Un efecto del GH es la estimulación de la lipólisis y la oxidación lipídica, además de la inhibición de la lipasa lipoproteica en el tejido adiposo (enzima fundamental para la hidrólisis de los triglicéridos) para que los ácidos grasos libres puedan ser almacenados. y de la estimulación de esa enzima a nivel muscular, lo que permite una mayor utilización de los ácidos grasos libres por el músculo esquelético. Eso ahorra las reservas de proteínas y de carbohidratos de inmediatas oxidaciones garantizando una adecuada conservación de las proteínas.  Con su secreción estimulada por el GH, el IGF-I también tiene acciones metabólicas. Los receptores del IGF-I están presentes especialmente en un tejido muscular esquelético, cuya estimulación aumenta la captación de la glucosa mediante la activación de los transportadores de glucosa tipo 4 (GLUT4), generando también una disminución de la gliconeogénesis y glicogenólisis hepática, y mejorando así la sensibilidad a la insulina y a la homeostasis glucémica. En los preadipositos, esos receptores son abundantes y el IGF-I estimula la diferenciación de esas células. Funciones de la GH: Crecimiento GH: crecimiento posnatal Además están involucradas: Hh tiroideas, andrógenos, estrógenos, glucocorticoides, insulina, factores genéticos, nutrición adecuada. Sucesión ordenada de cambios de maduración y abarca el depósito de proteínas. Crecimient o: aporte hormonal El IGF-1 El IGF-1 es una hormona similar en estructura molecular a la insulina. Desempeña un importante papel en el crecimiento infantil (los mayores niveles se producen en la pubertad, los menores en la infancia y la vejez), y en el adulto continúa teniendo efectos anabolizantes. El IGF-1 consiste de 70 aminoácidos en una sola cadena con tres puentes disulfuro intramoleculares; su peso molecular es de 7649 daltons.  Los principales órganos sintetizadores del IGF-1 es el hígado. La producción es estimulada por la hormona del crecimiento (GH) y puede ser retardada por la desnutrición, la falta de sensibilidad a la hormona del crecimiento, la falta de receptores de hormona del crecimiento, o fallas en la ruta de señalización post- receptores (segundo mensajero) de GH incluyendo la SHP2 y STAT5B. Aproximadamente el 98% del IGF-1 siempre está unido a una de 6 proteínas fijadoras (IGFBP). Mecanismo de acción. Su acción principal es mediada por la unión a su receptor específico, el receptor de factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF1R), presente en muchos tipos de tejidos. En la unión al IGF1R, un receptor tirosina quinasa, inicia la señalización intracelular. El IGF-1 es uno de los activadores naturales más potentes de la transducción de señal PKB, un estimulador del crecimiento y proliferación celular, y un potente inhibidor de la muerte celular programada.  El IGF-1 se une a al menos a dos receptores de la membrana celular: el receptor de IGF-1 (IGF1R), y el receptor de insulina. El IGF-1 tiene una alta afinidad por el receptor de IGF-1, y una baja afinidad por el receptor de insulina. Estos receptores son tirosina quinasa (significando que señalizan causando la adición de una molécula de fosfato en ciertas tirosinas). El IGF-1 activa el receptor insulínico aproximadamente a una potencia 0.1x veces que la insulina. El IGF-1 es producido durante toda la vida. Los mayores niveles se producen durante el crecimiento pubertad, los menores en la infancia y la vejez. Imagen esquemática de las acciones moleculares del IGF-1 en células del SNC. A Barrera hematoencefálica (BHE)/plexo coroideo (PC) y homeostasis de la glucosa en astrocitos: el IGF-1 se une a los receptores de IGF-1 de la membrana celular astrocitica, activa la vía PI3K/Akt y recluta a los transportadores GLUT, que luego comienza la absorción de glucosa en la célula a través de transportadores GLUT. B Neuro inflamación causada por la microglía: cuando se une IGF- 1, estimula la polarización de los macrófagos a través de TLR4, aumentando la producción de IL-1β, TNF-α, iNOS e iba-1 mientras disminuye ROS y activa la señalización de NF-κB/NLRP3.. C Regulación de la señalización PI3K/Akt/mTOR/NF-κB/CREB/MAPK en neuronas. Imagen esquemática de las acciones moleculares del IGF-1 en células del SNC. Las cascadas de señalización PI3K/Akt se inician cuando el IGF- se une, fosforilando las proteínas GSK, NF-κB, Bad, Caspasa 9 y FOXO. Esta fosforilación adicional da como resultado la fosforilación nuclear de c-fos y Bcl2, lo que previene la apoptosis, promueve el desarrollo de los axones y mejora la plasticidad neuronal. D Regulación de la mito génesis en oligodendrocitos y mielinización en células de Schwann: En los oligodendrocitos, el IGF-1 inhibe la actividad de la caspasa-2, acortando la transición del ciclo celular G1/S. En las células de Schwann, el IGF-1 facilita la mielinización mediante el aumento de proteínas mielinizadas como PLP, MBP y NDF. E Regulación de los canales iónicos, función sináptica y liberación de neurotransmisores: el IGF-1 regula los canales Na + /Ca 2+ /K + para aumentar el influjo de Ca 2+ y mantener la concentración de Na +. En los neurotransmisores, el IGF-1 activa los receptores NMDAR/KAR/AMPA que regulan la síntesis y liberación de acetilcolina, GABA, glutamato y dopamina. Fisiopatología de la hormona del crecimiento Deficiencia de la GH En niños causa falla en el crecimiento, baja estatura, obesidad media, retardo en la pubertad. Esto puede ser causado por: Falta de la GH en la pituitaria anterior Disfunción hipotalámica (↓ GHRH) Falla en la generación de IGF-1 en el hígado Deficiencia del receptor de GH Fisiopatología de la hormona del crecimiento Exceso de la GH La hipersecreción de la GH causa acromegalia. Puede ser tratada con análogos de somatostatina, los cuales inhiben la secreción de la GH. Antes de la pubertad: el exceso de GH causa aumento del crecimiento lineal (gigantismo) Después de la pubertad: el exceso de GH causa incremento en el crecimiento óseo periosteal, aumento del tamaño de órganos, e intolerancia a la Glc Defectos del crecimiento Eje GHRH-GH-IGF-1 Importante en crecimiento del cartílago, hueso y músculo durante el crecimiento lineal. Otros sistemas endocrinos: Hh tiroideas, esteroides sexuales, insulina, esteroides adrenales y factores de crecimiento. Tamaño final Enanismo y gigantismo Defectos del crecimiento Gigantismo Acromegalia Enanismo Deficiencias de GHRH, GH o IGF-I Insensibilidad a la GH o enanismo de Laron. Hipotiroidismo en niños (cretinismo) Disgenesia gonadal (estructura cromosómica XO) Maltrato y descuido crónico Enanismo psicosocial o Sd de Kaspar Hauser Trastornos de huesos y metabolismo Enanismo o Sd de Laron Carecen de receptores de GH pero tienen una secreción normal de la hormona. No se detecta GHBP: la unión a esta proteína disminuye el aclaramiento y por lo tanto, aumenta la vida media biológica. Tx: dosis directas de IGF-1 Pigmeos de Africa  La deficiencia de hormona del crecimiento («growth hormone», GH) en el adulto es un síndrome clínico plenamente reconocido que entraña consecuencias adversas para la salud. Este tratamiento induce un aumento de la masa magra y una reducción de la masa adiposa. En estudios a largo plazo la densidad mineral ósea se incrementa y mejora la fuerza muscular. La calidad de vida relacionada con la salud suele incrementarse. El perfil lipídico y algunos marcadores de riesgo cardiovascular mejoran con el tratamiento.  Este, sin embargo, no está exento de riesgos. La GH eleva la glucemia, el índice de masa corporal y la circunferencia de la cintura, y puede favorecer el desarrollo a largo plazo de diabetes y de síndrome metabólico, según algunos estudios. El riesgo de neoplasia no parece incrementado en adultos tratados con GH, pero existen algunos subgrupos de riesgo elevado. El síndrome metabólico, los estados hipercatabólicos y el eje GH-IGF-I La deficiencia de GH de inicio en la edad adulta y el síndrome metabólico comparten muchas similitudes, la adiposidad visceral, la resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial y reducción de los niveles séricos de HDL. La adiposidad central y la resistencia a la insulina son aspectos fundamentales de esos dos síndromes y aumentan el riesgo de evolución a la diabetes mellitus tipo 2. Los portadores del síndrome metabólico también poseen niveles séricos de GH reducidos.  Algunos ensayos clínicos que están en marcha y que usan dosis menores (1-2 mg/kg/ día), intentan unir el menor efecto lipolítico posible del GH a la mejoría de la resistencia a la insulina promovida por el IGF-I. A causa de los efectos anabólicos del GH, se ha postulado que su utilización en situaciones hipercatabólicas podría ser benéfica. Estudios realizados en pacientes portadores de SIDA, con grandes quemaduras y en aquellos sometidos a cirugía de gran porte, mostraron una mejoría en el balance nitrogenado posterior a la terapia con GH.  El uso de GH parece seguro en condiciones crónicas, como la fibrosis cística, la insuficiencia renal crónica, y el Sida. Las Adipocinas y el eje GH-IGF-I Dentro de las muchas proteínas segregadas por el tejido adiposo, están las adipocinas, y nos concentraremos solamente en dos, la adiponectina y la leptina, y la relación de ellas dos con el GH. La adiponectina es la más abundante proteína originada en el tejido adiposo, que se reduce con la obesidad y se asocia positivamente a la sensibilidad de la insulina, siendo inversamente proporcional al riesgo de diabetes tipo 2. En las personas obesas aumenta la secreción de leptina llegando a alcanzarse valores cuatro veces mayores que en los no obesos, lo cual refleja un estado de resistencia a la leptina (es decir la hormona esta pero no puede actuar).  La leptina, otra proteína específica del tejido adiposo, a menudo elevada en la obesidad hasta 4 veces, en altas concentraciones posee un rol aterogénico, protrombótico y angiogénico, estimulando la inflamación vascular, el estrés oxidativo y la hipertrofia de las células musculares lisas, y contribuyendo para la hipertensión, la arterosclerosis y para otras enfermedades cardiovasculares. Los niveles séricos de leptina en personas con peso normal oscilan en el rango de 1 a 15 ng/ml, en cambio en individuos con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 se pueden encontrar valores de 30 ng/ml o incluso superiores. La disfunción endotelial, la aterogénesis y el eje GH-IGF-I La Disfunción Endotelial (DE) se entiende como el proceso fisiopatológico inicial de la aterogénesis. La reducción de IGF-I parece estar asociada a la DE, ya que el IGF-I aumenta la producción de óxido nítrico, mejora la sensibilidad a la insulina, promueve la activación de los canales de potasio dependientes de ATP, previene la dislipidemia posprandial e incluso posee acciones antiinflamatorias y anti apoptóticas. En la deficiencia de GH encontramos un daño en la vasodilatación dependiente del endotelio, el aumento de la agregación plaquetaria, aumento de la Proteína C Reactiva de alta sensibilidad, elevación del PAI-1, elevación del fibrinógeno, aumento del espesor de la íntima media y mayor prevalencia de las placas ateroscleróticas, que pueden ser revertidas con el tratamiento con GH. Hipófisis posterior Estructura neurovascular donde son liberadas neurohormonas. Oxitocina y Hormona antidiurética (ADH) o arginina vasopresina (AVP) Los cuerpos celulares de las neuronas que proyectan al pars nervosa se encuentran en el núcleo supraóptico y en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Hipófisis posterior La ADH y la OXT son nonapéptidos que difieren únicamente en dos aminoácidos. Son sintetizadas como prehormonas, cada una es cosecretada con otros péptidos: neurofisina I (ADH) o neurofisina II (OXT) Prevasofisina y preprooxifisina Cuerpos de Herring:abultamiento axonal debido al almacenamiento de gránulos secretores. Hormona antidiurética (ADH) Neurohipófisis Secreta neuroHh: Hh antidiurética (ADH o AVP) Oxitocina (OXT) Son Hh peptídicas Neurofisinas: Proteínas transportadoras Transporte axonal de ADH y OXT Hh producidas por la hipófisis posterior Funciones principales ADH OXITOCINA Principal Hh que controla el Estimulación de balance hídrico en el cuerpo. contracciones uterinas. Actúa en el riñón: Parto concentración de la orina. Estimulación de la eyección de la leche. Secreción es controlada por cambios en la osmolaridad de Retrocontrol positivo los fluidos corporales y el Promotor de la volumen sanguíneo. conducta maternal hacia el neonato.