Acid-Base Properties PDF

‫ثانيا ‪ -‬الخصائص الحمضية األساسية (القاعدية)‬ ‫‪Acid –Base Properties‬‬ ‫ٌعرف الحمض واألساس تقلٌدٌا استنادا إلى برونستد – لوري ‪ Bronsted – Lowry‬بان الحمض هو معطً للبروتون واألساس هو‬ ‫المستقبل ولم تعطى شاردة الهٌدروكسٌل أي أهمٌة فً هذا التعرٌف ‪...

‫ثانيا ‪ -‬الخصائص الحمضية األساسية (القاعدية)‬ ‫‪Acid –Base Properties‬‬ ‫ٌعرف الحمض واألساس تقلٌدٌا استنادا إلى برونستد – لوري ‪ Bronsted – Lowry‬بان الحمض هو معطً للبروتون واألساس هو‬ ‫المستقبل ولم تعطى شاردة الهٌدروكسٌل أي أهمٌة فً هذا التعرٌف ‪ ،‬فمعظم األدوٌة التً تستعمل الٌوم ٌمكن أن تصنف إما حموض‬ ‫اواسس وعد كبٌر من االشكال الصٌدالنٌة ٌمكن ان تتصرف على هذا االساس بهدف تحسٌن االمتصاص والتوزع والتوافر الحٌوي‬ ‫والتأثٌر وهذه الخصائص لها االهمٌة الكبرى فً الكٌمٌاء الدوائٌة من خالل جمٌع االبحاث المطروقة وسنرى الحقا االمثلة لبعض‬ ‫االدوٌة استنادا الىهذه الخصائص ‪:‬‬ ‫الحمض واالساس القرين ‪Acid – Conjugate Base‬‬ ‫‪.1‬‬ ‫هناك العدٌد من األدوٌة لها خصائص حمضٌة وتعتبر مانحة للبروتون والمركب المقابل هو أساس مرتبط ناتج بعد فقدان البروتون من‬ ‫الحمض‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪HA‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪A‬‬ ‫) ‪( H3O ) (A‬‬ ‫) ‪( Conj.Acid‬‬ ‫) ‪( Conj.Base‬‬ ‫= ‪K aq‬‬ ‫=‬ ‫)‪(HA)+(H2O‬‬ ‫‪-‬‬ ‫) ‪( Base‬‬ ‫‪( Acid‬‬ ‫)‬ ‫‪H2 O‬‬ ‫‪H2 O‬‬ ‫‪CH3-O‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪CH3-O‬‬ ‫‪C‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪N‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪Indomethacin‬‬ ‫‪H‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫‪Cl‬‬ ‫مثال االندمٌتاسٌن من نمط ‪ٌ HA‬تمتع بخواص حمضٌة كما هو موضح فٌما ٌلً ‪:‬‬ ‫االساس والحمض القرين ‪Base – Conjugate Acid‬‬ ‫‪.2‬‬ ‫حسب برونستد – لوري ‪ Bronsted – Lowry‬االساس هو الجزيء الذي ٌقبل البروتون وٌسمى المركب الناتج اساس بعد اضافة‬ ‫البروتون والحمض القرٌن‪.‬‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪BH‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪B‬‬ ‫‪+‬‬ ‫) ‪( Conj.Acid‬‬ ‫) ‪( Conj.Base‬‬ ‫) ‪( H3O ) (B‬‬ ‫= ‪K aq‬‬ ‫=‬ ‫‪+‬‬ ‫) ‪( Base‬‬ ‫‪( Acid‬‬ ‫)‬ ‫)‪(BH) (H2O‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪HN‬‬ ‫‪H3C‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪NH‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪CH3‬‬ ‫‪Ephedrine‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪Ephedrine HCl‬‬ ‫‪1Page‬‬ ‫محاضرات في الكيمياء الصيدلية الدوائية ‪ -‬األستاذ الدكتور أحمد علي حسن‬  ‫مثال اٌفدرٌن أو البسٌدو اٌفدرٌن ٌعتبر اساس او قاعدي اما القرٌن فهو الشكل الحمضً من نمط ‪BH‬‬ ‫قوة الحمض ‪Acid Strength‬‬ ‫‪.3‬‬ ‫بالنسبة لـ ‪ HCl‬حمض قوي غٌر قابل للعكس وٌسٌر باتجاه واحد ولٌس له أساس قرٌن وال تعتبر ‪ Cl-‬اساس ال ٌمكن أن ٌقبل‬ ‫البروتون ‪.‬وبشكل مشابه فان الماء هو حمض قرٌن ضعٌف بحٌث أن هناك تفاعل عكوس ضئٌل ٌمنح فٌه الماء البروتون لشاردة‬ ‫الهٌدروكسٌد ‪.‬‬ ‫السؤال المنطقً الذي ٌطرح نفسه كٌف ٌمكن التنبؤ بتفاعل حمض‪-‬أساس أو أي التفاعالت ٌكون تاما‪.‬؟‬ ‫ٌقودنا ما سبق إلً مفهوم اـ‪ PKa‬حٌث ان ‪ Pka‬هً اللوغارٌتم السلبً ‪ Negative‬لثابتة التوازن ‪ Ka‬لتفاعل حمض ‪ -‬أساس‬ ‫بحٌث ٌكون الماء هو األساس أو متلقً البرتون ‪.‬‬ ‫لنفترض أن حمض‪ HA‬ضعٌفا ٌتفاعل مع الماء‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪HA‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪A‬‬ ‫) ‪( H3O ) (A‬‬ ‫) ‪( Conj.Acid‬‬ ‫) ‪( Conj.Base‬‬ ‫= ‪K aq‬‬ ‫=‬ ‫تكون ثابتة لتوازن هً‪:‬‬ ‫)‪(HA)+(H2O‬‬ ‫‪-‬‬ ‫) ‪( Base‬‬ ‫‪( Acid‬‬ ‫)‬ ‫‪-‬‬ ‫(‬ ‫) ‪Conj.Bas‬‬ ‫) ‪( A‬‬ ‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Log‬‬ ‫(‪e‬‬ ‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Log‬‬ ‫) ‪Acid‬‬ ‫) ‪( HA‬‬ ‫تسمى المعادلة األخٌرة معادلة هندرسن‪-‬هازلباخ ‪ Henderson - Hasselbalch‬وهً أساس لمعظم حسابات الحموض الضعٌفة‬ ‫واألسس و تستخدم لحساب ‪ PH‬محالٌل الحموض الضعٌفة واألسس الضعٌفة‪ ،‬الوقاءات المكونة من حموض ضعٌفة مع أسس القرنٌة‬ ‫‪ BH+‬مع الماء‬ ‫أو األسس الضعٌفة مع حموضها القرنٌة ‪ ،‬بطرٌقة مشابهة ٌمكننا كتابة معادلة تفاعل ‪Protonated amine‬‬ ‫التفاعل ٌكون‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪BH‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪B‬‬ ‫‪+‬‬ ‫) ‪( Conj.Acid‬‬ ‫) ‪( Conj.Base‬‬ ‫) ‪( H3O ) (B‬‬ ‫= ‪K aq‬‬ ‫=‬ ‫‪+‬‬ ‫) ‪( Base‬‬ ‫‪( Acid‬‬ ‫)‬ ‫)‪(BH) (H2O‬‬ ‫ثابتة التوازن للتفاعل‪:‬‬ ‫) ‪( Conj.Bas‬‬ ‫) ‪( B‬‬ ‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Log‬‬ ‫‪Log‬‬ ‫) ‪e( Acid‬‬ ‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪+‬‬ ‫) ‪( BH‬‬ ‫فً حالة األسس الضعٌفة مثل األمٌنات ٌكون الماء فً المحالٌل المائٌة ما نحا للبروتون وحمضا مشكال ‪.‬شاردة الهٌدروكسٌل السالبة‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪B‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪BH‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪OH‬‬ ‫‪pKa = pKb - 14‬‬ ‫‪2Page‬‬ ‫محاضرات في الكيمياء الصيدلية الدوائية ‪ -‬األستاذ الدكتور أحمد علي حسن‬ ‫‪ pka‬االسس هً ‪ pka‬للحمض القرٌن لالساس هناك قاعدة عامة لتحدٌد فٌما إذا كانت المادة حمضا قوٌا‬ ‫من الضروري تذكر أن‬ ‫أو ضعٌفا أو أساسا قوٌا أو ضعٌفا‬ ‫‪ : pka12‬ال ٌوجد صفات حمضٌة فً الماء ‪.‬بٌنما األساس القرنً قوي‬ ‫وهً أقل بقلٌل من قٌمة‪ pKa‬لالٌفدرٌن هٌدروكلوراٌد لكن ٌتعبر الفٌنول مخربشا‬ ‫مثال الفٌنول الذي ٌملك قٌمة ‪9,9 = pKa‬‬ ‫للجلد بٌنمااالٌفدرٌن هٌدروكلوراٌد أو فدرٌن الحر غٌر ضار ‪ innocuous‬للجلد ٌملك الفٌنول قابلٌة التوزع فً طبقات الدسم التً‬ ‫‪ Carboric Acid‬ولذلك تكون المعادلة‬ ‫تحمً الجلد وبسبب هذه الخاصة فقد سمً هذا الحمض الضعٌف جدا بحمض كاربوسٌل‬ ‫النسبة المؤٌة للتشرد‬ ‫‪100‬‬ ‫‪100‬‬ ‫= ‪% HA Ionization‬‬ ‫) ‪( pKa - pH‬‬ ‫= ‪% BH Ionization‬‬ ‫) ‪( pH - pKa‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪.4‬التطبيقات العملية للفاعلية البيولوجية للدواء‬ ‫لمعرفةالفاعلٌة البٌولوجٌة لالٌفدرٌن ٌجب حساب نسبة االٌفدرٌن الى االٌفدرٌن هٌدروكلوراٌد )‪ (Pka = 9.6‬فً األمعاء حٌث ‪PH‬‬ ‫‪ = 8.0‬نعوض القٌم فً المعادلة فً المعادلة التالٌة‪:‬‬ ‫(‬ ‫) ‪Conj.Bas‬‬ ‫(‬ ‫) ‪Ephedrine‬‬ ‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+ Log.‬‬ ‫(‪e‬‬ ‫‪pH = PKa‬‬ ‫‪+ Log.‬‬ ‫) ‪Acid‬‬ ‫) ‪( Ephedrine HCl‬‬ ‫‪9.6‬‬ ‫(‬ ‫) ‪Ephedrine‬‬ ‫) ‪( Ephedrine‬‬ ‫= ‪8.0‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪Log.‬‬ ‫‪-1.6 = Log.‬‬ ‫) ‪( Ephedrine HCl‬‬ ‫) ‪( Ephedrine HCl‬‬ ‫نبح‬ ‫``‬ ‫ث عن الرقم لوغارٌتمٌة ‪ -1.6‬وهو ‪ 0.025‬فهذا ٌعنً ان ‪25‬جزء من االٌفدرٌن مقابل ‪ 1000‬جزء فدرٌن ‪ HCl‬فً األمعاء‬ ‫حٌث ‪، 8 =PH‬ولحساب النسبة المئوٌة للتشرد فً الشروط السابقة نطبق ماٌلً‪:‬‬ ‫‪100‬‬ ‫‪100‬‬ ‫= ‪%BH Ionization‬‬ ‫) ‪( pH - pKa‬‬ ‫= ‪% BH Ionization‬‬ ‫) ‪( 8.0 - 9.6‬‬ ‫‪= 97.6 %‬‬ ‫‪1 + 10‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪10‬‬ ‫أن ‪ % ٢٫٤‬فقط من االٌفدرٌن ٌتواجد بشكل غٌر متشرد كأساس قرٌن‬ ‫فً المقابل لواستخدمنا مركب حمضً مثل االندومٌتاسٌن ‪ pKa = 4.5‬فً االمعاء ‪ pH = 8‬ومعرفة النسبة المئوٌة للتشرد نطبق‬ ‫ماٌلً ‪:‬‬ ‫‪100‬‬ ‫‪100‬‬ ‫= ‪% HA Ionization‬‬ ‫) ‪( pKa - pH‬‬ ‫= ‪% HA Ionization‬‬ ‫) ‪( 4.6 - 8‬‬ ‫‪= 99.97 %‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪.5‬تأثير الحرائك الدوائية على ‪pKa‬‬ ‫هناك تأثٌر واضح لقٌم الـ ‪ PKa‬على الحرائك الدوائٌة وتوزعه ‪.‬حٌث ٌتم نقل الدواء بواسطة الدم الحاوي على نسبة كبٌرة من الماء‬ ‫حٌث تمٌل األدوٌة ذات الشكل المتشرد إلى التوزع بشكل أسرع من تلك غٌر المتشردة مع بعض االستثناءات‪.‬‬ ‫ٌجب أن ٌترك الدواء الوسط القطبً من البالزما ‪ plasma‬لٌصل إلى مكان التأثٌر‪.‬‬ ‫بشكل عام تمر األدوٌة خالل األغشٌة اال قطبٌة ‪ Nonpolar‬لجدران االوعٌة الشعرٌة ‪،‬األغشٌة الخلوٌة و الحاجز الدماغً الدموي‬ ‫بالشكل غٌر المتشرد بالنسبة للحموض‪ HA‬فان الحمض ٌعبر مباشرة هذه األغشٌة حسب اآللٌة التالٌة ‪:‬‬ ‫‪3Page‬‬ ‫محاضرات في الكيمياء الصيدلية الدوائية ‪ -‬األستاذ الدكتور أحمد علي حسن‬  ‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪HA‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H 3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪A‬‬ ‫‪Lipid‬‬ ‫‪Barrier‬‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪HA‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪A‬‬ ‫بً‬ ‫بٌما العكس بالنسبة للحموض‪ٌ BH+‬مر األساس القرٌن (األمٌن الحر) غٌر المتشرد بشكل سرٌع خالل األغشٌة اال قط ة‬ ‫‪.Nonpolar‬‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪BH+ +‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪B‬‬ ‫‪Lipid‬‬ ‫‪Barrier‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪BH‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪H2O‬‬ ‫‪H3O‬‬ ‫‪+‬‬ ‫‪B‬‬ ‫‪Acid‬‬ ‫‪Base‬‬ ‫‪Conj.Acid‬‬ ‫‪Conj.Base‬‬ ‫ٌمر الدواء بداٌة فً الوسط الحمضً للمعدة حٌث تتراوح ال ‪ PH‬بٌن ‪ 6 - 2‬حسب وجود الطعام تمٌل الحموض من نوع ‪ HA‬التً‬ ‫لها (‪ )5 - 4 pka‬إلى الشكل غٌر المتشرد وٌتم امتصاصها جزئٌا غبر الغشاء المخاطً للمعدة السبب الرئٌسً ٌكون معظم األدوٌة‬ ‫الحمضٌة تمتص من األمعاءاكثر من المعدة كون الزغابات ‪ microvilli‬فً الغشاء المخاطً لألمعاء ‪.‬تؤمن سطح امتصاص كبٌر‬ ‫جدا بالنسبة إلى الغشاء المخاطً للمعدة ‪.‬‬ ‫على العكس فان األمنٌات (‪ )9 – 10 PKa‬تصبح حموضا قرٌنة من نوع ‪ BH+‬فً حموضة المعدة وال ٌتم امتصاصها عادت حتى‬ ‫تصل لألمعاء ذات القلوٌة الخفٌفة ‪ pH = 8‬وحتى هنا فان الجزء الدوائً الحاوي على األمٌن سٌكون فً شكله األساس القرٌن‬ ‫غٌر القطبً ‪.‬نذكر ألنه عندما ٌمر الشكل غٌر القطبً من الحمض ‪ HA‬أو األساس ‪) B‬األساس القرٌن للحمض‪ ( BH+‬خالل‬ ‫الحاجز الدسم (الغشاء الدسم ) ‪ ،‬فان نسبة األساس القرٌن إلى الحمض (نسبة التشرد) تبقى كما هً‪.‬‬ ‫هذه النسبة تعتمد على ‪ PKa‬ثابتة و‪ PH‬الوسط مثال‪.‬فً الدوران الجهازي تكون ‪ PH‬البالسما ‪ 7.4‬وهً أحد العوامل التً تحدد‬ ‫فٌها إذا الدواء ٌمٌل إلى البقاء فً المحٌط المائً للدم أو سٌتوزع عبر األغشٌة الدسمة لنسٌج الكبد حٌث ٌتم استقالبة أو إلى الكلٌتٌن‬ ‫حٌث ٌتم إطراحه أوخزنه نسٌجٌا أو ٌذهب إلى المستقبل النسٌجً ‪.‬‬ ‫من المفٌد حساب نسبة أساس قرٌن ‪ /‬حمض باستعمال معادلة هندرسن – هازلباخ أو نسبة التشرد لالفدرٌن ‪ Pka = 9.6‬و‬ ‫االندوقٌاسٌن ‪ 4.5 Pka‬فً ‪) 3.5 = PH‬المعدة) و ‪( 8= PH‬األمعاء)‪.‬‬ ‫من الطبٌعً أن تؤثر نسبة االرتباط بالبروتٌنات بشكل كبٌر على إمكانٌة التنبؤ بالتوزع الحٌوي الذي ٌعتمد فقط على قٌمة الـ‪. PKa‬‬ ‫‪4Page‬‬ ‫محاضرات في الكيمياء الصيدلية الدوائية ‪ -‬األستاذ الدكتور أحمد علي حسن‬