T Cell-Mediated Adaptive Immune Response PDF

T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答 王洛洋 基础医学院免疫学系 E - m a i l : wa ng n a n 2 3 5 @ q d u. e d u. c n 回顾 2 当前位置 3 案例分析： Carmen was referred to Children’s Hospital at one year of age for evaluation of possible immunodeficie...

T 淋巴细胞介导的适应性免疫应答 王洛洋 基础医学院免疫学系 E - m a i l : wa ng n a n 2 3 5 @ q d u. e d u. c n 回顾 2 当前位置 3 案例分析： Carmen was referred to Children’s Hospital at one year of age for evaluation of possible immunodeficiency. She was born full term( 足月 ) to parents who are first cousins( 第一代堂兄妹 ). Within the first week of life, Carmen developed a rash that persisted despite receiving treatment with topical steroids. She had difficulty gaining weight, and was frequently hospitalized for pulmonary infections. In addition, Carmen developed a localized reaction at the site where she had received the Bacillus Calmette–Guérin (BCG) vaccine at birth in Ecuador. There was concern that this reaction was due to reactivation of the attenuated BCG strain. Physical examination identified her as a thin, small child with diffuse adenopathy, coarse breath sounds on auscultation of the lungs, and normal cardiac and abdominal examinations. Similar clinical presentation to SCID. 4 案例分析： Immunologic studies demonstrated a normal lymphocyte count (5,300 cells μl−1; normal range: 3,400–9,000). Moreover, her CD4+ and natural killer (NK) cell numbers were normal, and the B cell count was even elevated (3,200 cells μl−1; normal range: 620–2,600). However, CD8+ T lymphocytes were nearly absent (14 cells μl−1; nor-mal range: 500–1,700). She had poor T-cell proliferation in response to stimulation with phytohemagglutinin (PHA) (1,250 counts per minute; normal value: >150,000 cpm) and to anti-CD3 (1,050 cpm; normal value: >65,000 cpm). However, her T cells proliferated normally in response to phorbol myristic acetate (PMA) combined with ionomycin( 钙离子内流 ). 同上一章 TAP 突变导致的表型有何差异？ 提示什么原因？ 5  第一节 T 细胞对抗原的识别 第二节 T 细胞的活化、增殖和分化 目录 第三节 T 细胞的免疫效应和转归 6 重点难点 掌握 T 细胞介导的细胞免疫应答的概念及过程； T 细胞活化的双 信号。 熟悉 活化 T 细胞的转归， T 细胞活化信号的转导及细胞免疫应答 的生物学意义 了解 T 细胞活化信号的转导及细胞免疫应答的生物学意义 7 细胞免疫应答 cell-mediated immune response: 初始 T 细胞通过 T 细胞（抗原）受体（ T cell receptor ， TCR ）识别抗原递呈细胞（ antigen presenting cell ， APC ） 上 MHC 分子递呈的抗原肽，在共刺激信号及细胞因子协同作用下，发生活 化、增殖，分化为效应 T 细胞，从而完成清除抗原的过程，即 T 细胞介导 的免疫应答，也称细胞免疫应答。 8 T 细胞介导的免疫应答 1. 识别抗原阶段 2. 活化、增殖和分化阶段 3. 效应性 T 细胞的产生及效应阶段 9 第一节 T 细胞对抗原 的识别 1. T 细胞与 APC 的非特异性结合 2. T 细胞与 APC 的特异性结合 Dendritic cells (blue-green) interacting with a T cell (pink). 10 T 细胞对抗原的识别 MHC 限制性（ MHC restriction) ，即 TCR 在特异 性识别 APC 所提呈抗原肽的同时，也必须识别 腹腔渗出液细胞 pMHC 复合物中的自身 MHC 分子。 MHC 限制性 决定了任何 T 细胞仅识别由同一个体 APC 提呈的 pMHC 。 11 T 细胞与 APC 的非特异性结合 经 HEV 进入淋巴结的 T 细胞与携带抗原的 APC 在皮质区短暂可逆性结合：  TCR 不能特异性识别 APC 提呈的 pMHC  T 细胞与 APC 解离，可再循环  TCR 特异性识别 APC 提呈的 pMHC  T 细胞与 APC 进入特异性结合阶段 在此相遇 12 T 细胞与 APC 的特异性结合 TCR 特异性识别相应的 pMHC 后， LFA-1 构象改变  与 ICAM-1 的亲和力 升高  稳定并延长结合时间  形成免疫突触（ immunological syn­apse) 13 T 细胞与 APC 的特异性结合 在某些情况下， APC 与 T 细胞之间免疫分子的相互 连接后， TCR-pMHC 向中央移动，在接触面（超分 子激活簇或免疫突触）形成两个区域。 14 T 细胞与 APC 的结合 15 第二节 T 细胞的活化、 增殖和分化 1. 活化信号 2. 信号转导途径 3. 增殖和分化 16 T 细胞的活化信号 1. T 细胞活化的第一信号 该信号确保免疫应答的特异性 TCR 特异性识别 pMHC 启动第一信号  导致 CD3 与共受体（ CD4 或 CD8) 的胞浆段相互作用  CD3 胞浆区 ITAM 中的酪氨酸磷酸化  启动活 化信号转导分子级联反应 17 T 细胞的活化信号 2. T 细胞活化的第二信号 该信号确保免疫应答在合适的条件下才能得以发生 共刺激分子对相互作用形成 T 细胞活化的第二信号 18 T 细胞的活化信号 2. T 细胞活化的第二信号 共刺激分子可分为正性共刺激分子和 负性共刺激分子（共抑制分子） 如， CTLA-4 是重要的共抑制分子，在 T 细 胞活化后诱导性表达 19 T 细胞的活化信号 2. T 细胞活化的第二信号 如缺乏共刺激信号，第一信号 会导致 T 细胞失能（ anergy) 20 T 细胞的活化信号 21 T 细胞的活化信号 3. 细胞因子促进 T 细胞增殖和分化（第三信号） 4. 细胞增殖： IL-1 和 IL-2 5. 分化信号 如果没有细胞因子，活化 T 细胞不能增殖和分 化，导致 T 细胞活化后凋亡 22 T 细胞活化的信号转导途径 TCR 交联 Lck 和 Fyn 的活化 ZAP-70 活化和信号转导 23 案例分析： The case of Carmen Rodriguez outlines the clinical course of a patient deficient in the tyrosine kinase ZAP70. CD4+ cell numbers were normal may be explained by increased expression of another kinase (SYK) in the human thymus that compensates for the absent ZAP70, thus rescuing CD4+ T cell selection. Increased association of LCK with the CD4 coreceptor may be why SYK is able to compensate for the absence of ZAP70 in CD4+ but not CD8+ cell development. However, in the periphery, SYK is not expressed in mature lymphocytes, and this explains why CD4+ cells from ZAP70-deficient patients do not proliferate in response to stimulation via CD3/TCR. 24 T 细胞活化的信号转导途径 25 T 细胞活化的信号转导途径 26 T 细胞活化的表现 1. 活化早期（约 30min) ：第一信号诱导转录因子和膜相关共刺激分子、 黏附分子基因表达 2. 活化 4h 后：多种细胞因子及其受体基因的转录水平显著升高 3. 活化 12h 左右：开始表达并分泌生长因子 IL-2 等 转录因子 活化标志： CD69 、 CD25 (IL- 2R 的 α 链 ) 增殖分化 27 活化 T 细胞的增殖 多种细胞因子参与 T 细胞增殖， 其中最重要的是 IL-2 1. 表达高亲和力的 IL-2 受体 2. 自分泌生长因子 IL-2 28 效应 T 细胞的分化 CD4+ T 细胞增殖和分化 初始 CD4+ T 细胞（ Th0) 受不同细胞因子的调控向不 同方向分化  介导不同的免 疫应答类型 29 效应 T 细胞的分化 CD8+ T 细胞增殖和分化 1. Th 非依赖方式  DC 高表达共刺激分子  刺激 CD8+ T 细胞产生足够的 IL-2  直接诱导增殖并分化 CTL 2. Th 依赖方式  APC 低表达 / 不表达共刺激分子 : APC 激活 CD4+ T 细胞（需要 的更少的共刺激信号） CD4+ T 细胞表达 IL-2 和 CD40L  IL- 2 直接促进 CD8+ T 细胞分化；通过 CD40L-CD40 增强 APC 共 刺激分子表达 30 第三节 T 细胞的免疫 效应和转归 1. Th 和 Treg 的免疫效应 2. CTL 的免疫效应 3. T 细胞介导免疫应答的生物学意 义 31 Th 和 Treg 的免疫效应 Th1 的效应： Th1 细胞能合成 IL-2 、 IFN-γ 和 LT （ lymphotoxin ）等， 通过促进巨噬细胞、 CTL 和 NK 细胞的活化和增殖，发 挥细胞效应，在防御胞内病原体和胞内寄生菌、真菌、 病毒感染时发挥重要作用。 Th1 细胞与多种自身免疫性疾病的发病密切相关，如多 发性硬化、 1 型糖尿病、类风湿关节炎以及炎症性肠病 等。 32 Th 和 Treg 的免疫效应 Th1 的效应： 1. 对巨噬细胞的作用 通过 CD40L 和 IFN-γ 等提供活化信 号 诱生并募集：分泌 IL-3 和 GM-CSF 促进骨髓造血干细胞向单核细胞分 化，通过 TNF-a 、 LTa 和 MCP-1 等募集（迟发型炎症反应） 2. 对淋巴细胞的作用 IL-12 诱导 Th1 、 Th2 、 CTL 、 NK 等增殖分 化， IL-2 促进 NK 杀伤活性 3. 对中性粒细胞的作用 LT 和 TNF-α ，可活化中性粒细胞 33 Th 和 Treg 的免疫效应 Th2 的效应： 1. 辅助体液免疫应答 通过直接接触辅助 B 细胞活化 通过 IL-4 、 IL-5 等促进 B 细胞的增殖和分化 为浆细胞 2. 参与超敏反应性炎症 34 Th 和 Treg 的免疫效应 Th17 的效应： 1. 通过诱导中性粒细胞为主的炎症反应，吞噬和 杀伤细菌、真菌等病原，在固有免疫应答中发 挥重要作用。 2. 分泌的炎症因子（如 IL-6 、 IL-21 、 IL-22 、 TNF-α ）也参与炎症和自身免疫性疾病的发生。 3. Th17 细胞也参与移植排斥和肿瘤的发生与发 展。 35 Th 和 Treg 的免疫效应 Tfh 的效应： Tfh 细胞的主要功能是在生发中心辅助 B 细胞分化 为效应 GC-B 细胞（ germinal center B cell ） （详见下一章） Th9 细胞： ( 类似 Th2) 产生细胞因子 IL-9 和 IL-10 ，引起哮喘的发生； 也可在抗寄生虫感染中发挥作用。 36 Th 和 Treg 的免疫效应 Treg 的效应： 通过多种机制负调控免疫应答，维持机体免疫耐受 1. 竞争性剥夺 IL-2 2. 分泌 IL-10 和 TGF-β 等抑制因子 3. 抑制 APC 功能 4. 诱导 CTL 、 NK 等凋亡 37 Th 和 Treg 的免疫效应 38 CTL 细胞的生物学效应 CTL 细胞介导的细胞免疫效应可高效、特异性杀伤感 染胞内病原体（病毒和某些胞内寄生菌）的细胞、肿 瘤细胞等靶细胞，而不损伤正常细胞。 39 CTL 杀伤靶细胞的机制 杀伤过程： 1. 效 - 靶细胞结合 CTL 高表达黏附分子 ( 如 LFA-1 、 CD2 等） 靶细胞 ( 如 ICAM-l 、 LFA-3 等） 2. CTL 的极化 TCR 和共受体向接触部位聚集， CTL 内部 分细胞器的极化 3. 致死性攻击 释放 CTL 胞浆颗粒中的效应分子 40  CTL 杀伤靶细胞的机制 杀伤靶细胞的机制： 内源性 1. 穿孔素 (perforin)/ 颗粒酶 凋亡途 径 (granzyme) 途径 外源性 2. Fas/FasL 途径 凋亡途 径（受 3. 细胞因子途径 体介 TNF-a 和 LT-a 通过与 TNFR-1 （诱导细胞 导） 凋亡）的相互作用来杀死靶细胞 41 CTL 杀伤靶细胞的机制 42 CTL 杀伤靶细胞的机制 43 效应 T 细胞的转归 一旦抗原被清除，效应细胞被抑制或清除，仅余少数记忆细胞维持免疫记忆， 免疫系统恢复平衡 44 效应 T 细胞的转归 1. 效应 T 细胞的抑制或清除  抑制  活化诱导的细胞死亡 (activation-induced cell death, AICD) Apoptosis by death factor. cell, 88(3), 355-365. 45 效应 T 细胞的转归 2. 记忆 T 细胞的形成和作用 记忆 T 细胞（ memory T cell ， Tm ）是对特异性抗原有记忆能力的长寿命 T 细胞，记忆 细胞可在体内存在数月，甚至数年，目前研究认为 Tm 可能由初始 T 细胞或效应 T 细胞分 化而来。 46 效应 T 细胞的转归 2. 记忆 T 细胞的形成和作用  人记忆 T 细胞 (memory T cell, Tm) 的表型 ： Naïve T cell CD45RA-CD45RO+ (CD45 剪切异构体） Tm CD45RA+CD45RO-  作用特点： 产生更快（易激活：需要更低的抗原和共刺激信号）、 更强、更有效的再次免疫应答。 47 T 细胞介导免疫应答的生物学意义 1. 抗感染 Th1, CTL 主要针对胞内病原体； Th2, Th17 胞外菌、真菌、寄生虫 2. 抗肿瘤 CTL 直接杀伤，分泌细胞因子 3. 免疫病理作用 如迟发型超敏反应，移植排斥 4. 免疫调节作用 Th 各亚群之间的平衡， Treg 48 本章小结 T 细胞和 APC 首先发生可逆的非特异结合，能特异性识别 pMHC 的 T 细胞与 APC 之间形成 免疫突触； TCR 识别 APC 提呈的 pMHC 后，经 CD3 和共受体 CD4 或 CD8 传递 T 细胞活化的第一信号， 启动 T 细胞的激活；共刺激分子提供第二信号诱导 T 细胞完全活化；细胞因子提供 T 细胞 的功能分化和增殖信号； 活化 T 细胞在多种细胞因子作用下增殖并分化为不同功能的效应 T 细胞，参与免疫应答和 调控。 Thanks for your attention! [email protected]