Pharmacologie : Plan du cours PDF

PHARMACOLOGIE: Plan du cours COURS 1 : Le médicament (mdt) (2H) COURS 2 et 3 : Le devenir du mdt dans l’organisme (4H) COURS 4 : Les voies d’administration et les formes galéniques, l’administration des médicaments (2H) COURS 5 : Les agents de radiodiagnostic (2H) COURS 6 : Les produits radioph...

PHARMACOLOGIE: Plan du cours COURS 1 : Le médicament (mdt) (2H) COURS 2 et 3 : Le devenir du mdt dans l’organisme (4H) COURS 4 : Les voies d’administration et les formes galéniques, l’administration des médicaments (2H) COURS 5 : Les agents de radiodiagnostic (2H) COURS 6 : Les produits radiopharmaceutiques (1H) et Préparation à l’examen (1H) II. LE DEVENIR DU MDT DANS L’ORGANISME 1. LA PHARMACOCINETIQUE 2. LA PHARMACODYNAMIE La pharmacocinétique: Définition : Etude du devenir du mdt dans l’organisme en fonction du temps. La pharmacodynamie: Définition: Etude de l'action des Principes actifs (PA) sur le corps humain. Plus précisément, la pharmacodynamie observe et caractérise les différents effets(thérapeutiques) entre une substance active et les récepteurs visés. 1. PHARMACOCINETIQUE 1. Introduction ▪ Définition de pharmacocinétique ▪ ADME 2. l’absorption 3. La distribution 4. La métabolisation ou biotransformation 1. L’élimination  LE PRINCIPE ADME 2 grandes façons de prendre un mdt : ▪ Par la voie locale = topique -> action locale ex: crème dermique ▪ Par la voie générale ou systémique : Action sur tout l’organisme en passant par la circulation sanguine. Le devenir du PA est divisé en 4 grandes étapes : A  l’absorption D Ces étapes ne sont pas  la distribution toujours strictement M chronologiques et peuvent  la métabolisation être concomitantes. E  l’élimination ◦ Pq étude de ces 4 étapes? Pr définir moment de prise et posologie, durée d’action, forme galénique adaptée, interaction potentielle 1. l’ABSORPTION Cette étape correspond au passage du PA dans la circulation générale : étape importante qui détermine la quantité de substance qui va pénétrer dans l’organisme. Selon la voie d’administration utilisée, l’absorption sera différente : ▪ la voie locale ou topique : peau, muqueuse ( nasale, oculaire, génito-urinaire, auriculaire…) ▪ Digestive : voie orale (Per Os), voie rectale ▪ la voie parentérale: I.V; intra-artérielle, I.M. , S.C.) ▪ la voie transcutanée (patchs, créme,…), ▪ la voie sublinguale, ▪ La voie pulmonaire (inhalation) 1. La voie digestive (ou orale ou Per os) ✓ Le comp avalé arrive dans l’estomac, sa « digestion » commence : le comp se délite, se désagrège et se dissout. ✓ L’absorption est ▪ rapide (¼ h à ½ h) à jeun ▪ Plus lente (au moins 1h ) si pdt repas. ✓ Une partie du PA passe à travers la paroi de l’estomac pour rejoindre la circulation sg, ✓ une autre continue sa route dans l’intestin (au niveau du duodénum) où il est absorbé pour rejoindre la circulation sg. Avant que le PA ne se répartisse dans tout le corps pour exercer son action, il va passer par le foie et y être en partie transformé : par l’effet de "premier passage hépatique". Effet de 1er passage hépatique Le mdt, absorbé dans le sg est conduit directement via la veine porte dans le tissus hépatique. Au niveau du foie, il est transformé avant même d’avoir pu être distribué dans l’organisme-> une partie du mdt est détruite dans le foie et n’atteint pas le reste de l’organisme Cette transformation enzymatique (métabolisation) est majoritairement due aux enzymes cytochromes P450 1ère métabolisation hépatique va transformer le mdt en métabolites Voies d’administration avec un premier passage hépatique? : voie PO, Voie rectale  Conséquences du 1er passage hépatique: ✓ Diminution de la concentration de PA circulant dans la circulation systémique ✓ En général, diminution de l’effet thérapeutique : Pour la majorité de PA, le dosage par voie orale sera plus grand qu’en voie IV Comment prendre les médicaments par voie orale ? ▪ Règle générale : « Avec un grand verre d’eau pour éviter qu’ils ne collent à l’œsophage et pour permettre une bonne dissolution « → action plus rapide ▪ Les lyophilisats oraux (« orodispersibles » ou « instant ») peuvent être prises sans eau. ▪ Les formes gastro-résistantes ou à libération prolongée ne peuvent jamais être broyées Quand prendre les médicaments par rapport au repas ? En règle générale, il est conseillé de prendre ses mdts toujours au même moment(à la même heure) par rapport aux repas , et si possible avec un verre d’eau Si possible pendant les repas pour augmenter la compliance des patients Avant, pendant ou après? Cela dépend des mdts -> consulter la notice Cependant, un médicament devant agir vite, plutôt prise à jeun. ex : antidouleurs si irritant pour l’estomac, prise en mangeant ou juste après le repas ex : AINS, aspirine Peut être pris pdt le repas pour améliorer l’absorption ainsi que la tolérance des EI gastro-intestinaux ex: AB Amoxiclav Peut être pris à jeun si résorption est diminuée en cas de prise d’aliment ex : hormone thyroïdienne, diphosphonates, le fer Quand prendre les médicaments par rapport au repas ? Cependant, un médicament (suite) Peut être pris en mangeant ou juste après le repas si sa résorption ( = absorption) est augmentée en cas de prise d’aliments ex : le carbonate de calcium, itraconazole Peut être pris « indépendamment des repas » si sa résorption n’est pas influencée par le repas 2. Les autres voies: la voie parentérale (I.V., I.M., S.C.) , la voie transcutanée = percutanée (patchs), la voie sublinguale , … Par ces voies, le PA atteint la circulation sg presque directement, sans subir l’effet de premier passage hépatique. On dit que le PA est plus biodisponible que par voie orale : la vitesse d’action ou la quantité de médicament qui agit (ou les deux) est plus importante.  Biodisponibilité d’un médicament  C’est la proportion du médicament qui sera DISPONIBLE pour agir BIOlogiquement (càd pour traiter le patient) Dose administrée par voie IV X 100 = biodisponibilité (en %) Dose administrée par voie orale Exemple : Biodisponibilité d’un mdt est de 40% (info dans RCP) Dose administrée en IV = 200 mg Le médecin décide de passer en PO Calcul de dose en PO ? (200/40)x100 = 500mg 17  Biodisponibilité d’un médicament Correspond à la fraction (en %) de la dose d’un mdt administré qui atteint la circulation générale  Paramètres caractérisant l’absorption ✓ Cmax= concentration maximale de PA dans la circulation systémique ✓ Tmax= temps nécessaire pour atteindre Cmax ✓ Vitesse d’absorption= Cmax/tmax ON parle de vitesse d’absorption Biodisponibilité des différentes voies : ✓ Voie IV = 100% biodisponible, pas de 1er passage hépatique -> absorption rapide et complète ✓ Voies I.M. , S.C. , sublinguale = voies très rapides, transdermique, pulmonaire, absorption - rapide et - complète que IV ✓ Voie rectale, évite en partie 1er passage hépatique x %, très variable d’un PA à l’autre -> absorption plus lente et incomplète ✓ Voie orale (ou Per Os), 1er passage hépatique , biodisponibilité très variable d’un PA à l’autre, d’une forme galénique à l’autre (10 à 90%) -> absorption plus lente et incomplète Marge thérapeutique-toxique ou fenêtre thérapeutique des mdts Chaque mdt est définit par : ► le seuil thérapeutique : TOXIQUE valeur ou concentration plasmatique à partir de laquelle on peut observer un effet pharmacologique. ► le seuil de toxicité : valeur ou concentration pour PAS EFFICACE laquelle on observe des effets indésirables, voire toxiques. La marge thérapeutique-toxique ou index thérapeutique est la différence entre le seuil de toxicité et le seuil thérapeutique. Graphe de biodisponibilité La biodisponibilité et l’administration répétée Prises répétées trop rapprochées; atteinte du seuil toxique DANGER ! Administration répétée d’un médicament -> Bien respecter l’intervalle de prise pour éviter le surdosage ou le sous-dosage 2. La distribution Une fois passé dans le sang, le mdt va se répartir dans tout l’organisme. Il touche ainsi les différents organes mais pas de manière uniforme. Comme du sirop se répartit dans un verre d’eau ? Non car le mdt va se concentrer dans certains tissus/organes, selon son affinité  2. La distribution Pénétration tissulaire La fraction libre du PA va pouvoir pénétrer dans les tissus de différents organes. La pénétration dépend de plusieurs facteurs: ▪ La taille ▪ L’hydrosolubilité et la liposolubilité : une certaine liposolubilité est indispensable pour passer les membranes tissulaires ▪ La vascularisation : plus l’organe est vascularisé, plus la pénétration sera importante et rapide ex: le foie, le rein, le cœur, les poumons, le cerveau, les glandes endocrines. Par contre, les tissus tels que les dents, les os, les phanères seront atteints difficilement 2. La distribution Concept de «barrières » : ▪ La barrière hémato-encéphalique limite la pénétration dans SNC ▪ La barrière foeto-placentaire est très perméable et ne constitue pas une barrière: ✓ Placenta fonctionnel 5 semaines après la conception ✓ Transfert des médicaments principalement par diffusion passive  Etape d’épuration de l’organisme 3:La métabolisation durant laquelle le mdt est biotransformé afin d’être éliminé ou biotransformations plus facilement. ✓ Principalement au niveau du foie (organe épurateur) mais pfs aussi dans la peau, les reins, l’intestin, le plasma ou les poumons. ✓ Les produits de ces transformations appelés métabolites ont parfois eux-mêmes une activité thérapeutique.  2 rôles essentiels du métabolisme : ✓Rendre le mdt plus hydrosoluble et donc plus facilement excrétable dans l’urine (milieu aqueux) ✓Diminuer la toxicité potentielle du mdt 4. L’élimination Le PA et/ou ses métabolites sont éliminés ▪ par voie rénale = urinaire : les mdts hydrosolubles ▪ par voie extrarénale : ▪ Voie hépatique : les mdts liposolubles Soit élimination biliaire sans biotransformation:on les retrouve alors dans les selles s’ils ne sont pas réabsorbés, Soit le mdt est biotransformé pr le rendre + hydrosoluble -> élimination par voie rénale ▪ voie pulmonaire :dans l’air expiré lorsque la substance s’évapore facilement ▪ Voie digestive ▪ mais aussi dans la salive, la sueur, les larmes … et le lait L’élimination est caractérisée par 2 paramètres: Demi-vie d’élimination du mdt Clairance rénale Facteurs modifiant la vitesse d’élimination des mdts ▪ L’âge ▪ Les états pathologiques (IR, IH, …) ▪ Les polymorphismes génétiques ▪ Les interactions médicamenteuses  Demi-vie d’élimination d’un médicament ou t½ Soit la courbe de concentration sanguine en fonction du temps ▪ Cmax : cc max. dans le sang ▪ Tmax : temps nécessaire pour atteindre la Cmax ▪ t½ = demi-vie d’élimination, temps nécessaire pour observer une diminution de 50% de la Cmax. C’est un indice de la vitesse d’élimination du mdt. Si un mdt a une t½ faible, il est vite éliminé Si un mdt a une t½ élevée, il est éliminé lentement  Fraction éliminée (% dose  1 t1/2 = 50 % dose éliminée Nombre de demi-vie administrée) 2 t1/2 = 75 % dose éliminée 1 50 3 t1/2 = 87.5 % dose éliminée 2 75 5 t1/2 = 97 % dose éliminée 7 t1/2 = 99 % dose éliminée 3 87 4 94 5 97 6 98 7 99 On considère qu’un mdt est totalement éliminé de l’organisme au bout de 5 à 7 t1/2. Ex: ibuprofène : t ½ = 2h -> après 10h, le médicament est éliminé à 97% On tient compte de la demi-vie du mdt pour déterminer sa posologie (répartition des prises) et éviter ainsi qu’il ne s’accumule dans l’organisme Ex: ibuprofène : t ½ = 2h -> min 4h (et 6h chez l’enfant) entre 2 prises nébivolol : t ½ = ± 10h → on en prendra 1/j ▪ Lorsque l'intervalle entre deux prises d'un mdt est trop long, le mdt n'est plus présent dans l'organisme lors de la seconde administration → on observe une succession de pics identiques à une prise unique ▪ Si la 2ème prise se fait alors que le mdt n’est pas suffisamment éliminé, cette nouvelle dose vient s’ajouter à celle présente dans l’organisme → il y a trop de mdt et il -> Bien respecter l’intervalle de prise devient toxique pour éviter le surdosage ou le sous-dosage  Comment mesurer l’élimination d’un mdt ? La Clairance rénale Excrétion rénale = filtration glomérulaire – réabsorption tubulaire + sécrétion tubulaire Calcul pour la Clairance rénale (ml/min) = (U x V )/ P V = volume des urines recueillies pendant la période de clairance (ml/min) U = concentration urinaire (par ex en mg/ml) P = concentration plasmatique (par ex en mg/ml) -> peu utilisé en routine, car lourd à mettre en oeuvre  La Clairance rénale ▪ Souvent appelé clairance plasmatique ou clairance sanguine ▪ Représente la capacité du rein à épurer une substance se trouvant ds le sg = FONCTION RENALE ▪ D’un mdt correspond au volume de sg qui traverse le rein et qui va être totalement débarrassée de ce mdt par unité de temps (mL/min, L/h, L/min) ▪ Un mdt qui est totalement éliminé par filtration glomérulaire sans être sécrété ni réabsorbé à une clairance proche de la clairance de la créatinine. En routine, la fonction rénale est calculée grâce à la clairance à la créatinine (ou débit de filtration glomérulaire, DFG) La Clairance à la créatinine ou Clcreat Pourquoi la créatinine ? La créatinine est un déchet métabolique qui provient de la destruction normale des cellules musculaires. L’organisme élimine la créatinine par voie urinaire grâce aux reins. Lorsque ceux-ci ne fonctionnent plus normalement, il y a une augmentation dans la circulation sanguine des taux de créatinine, d’urée et d’acide urique. La créatinine dans le sang est le marqueur-clé de l'insuffisance rénale (IR). Un adulte a une bonne fonction rénale lorsque la clairance est comprise entre 80 et 120 ml/min.  En routine, la fonction rénale est calculée grâce à la clairance à la créatinine (ou débit de filtration glomérulaire, DFG) La Clairance à la créatinine ou Clcreat Une créatininémie « normale » (entre 50 et 110 µmoles/L, soit environ de 5 à 13 mg/L) ne signe pas toujours une fonction rénale normale Amélie M. 35 ans, 75 kg Eglantine M. 89 ans, 51 kg Créatininémie 85 μmol/L : 8,8 = 9,66 mg/L Fonction rénale ~ 110 mL/min Fonction rénale ~ 30 mL/min HELHa G - Pharmaco 1T - Tournay  En routine, la fonction rénale est calculée grâce à la clairance à la créatinine (ou débit de filtration glomérulaire, DFG) La Clairance à la créatinine ou Clcreat Une créatininémie « normale » ne signe pas toujours une fonction rénale normale Amélie M. 35 ans, 75 kg Eglantine M. 89 ans, 51 kg Créatininémie 85 μmol/l Doit être interprétée en fonction : du poids du sexe de l'âge HELHa G - Pharmaco 1T - Tournay  La Clairance à la créatinine ou Clcreat Evaluée, grâce à 2 formules via la créatinine sérique (via Prise de Sang) 1. la formule de CG = Cockroft-Gault -> Sous-estimation de la valeur chez les personnes âgées, on préfère la formule MDRD  La Clairance à la créatinine ou Clcreat 2. la formule abrégée MDRD =Modification of Diet in Renal Disease(aMDRD) DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203 Homme k = 1 et Femme k = 0,742 DFG = Débit Filtration Glomérulaire (ml/min/1,73 m2) SCr = créatinine sérique ou créatinémie (µmole/l) Age (année)  La Clairance à la créatinine ou Clcreat 3. la formule CKD-EPI (Chronic Kidney Disease – EPIdemiology) ✓ méthode recommandée d'évaluation du débit de filtration glomérulaire (DFG) pour les adultes dont la fonction rénale est stable. Son résultat est normalisé pour une surface corporelle de 1.73m 2 afin de comparer les résultats entre patients. Elle est souvent déjà calculée par les laboratoires et inscrite sur la feuille de résultats. DFGe = 141 x min(CR/k, 1)α x max(CR/k, 1) -1.209 x 0.993âge x 1.018 [si femme] x 1.159 [si de race noire] La formule CKD-EPI est basée sur les même 4 variables que les formules de CG et MDRD, soit: créatinine sérique, âge, sexe mais est plus précise DFGe: Débit de filtration glomérulaire estimé en mL/min/1.73 m2 CR: Créatinine sérique en μmol/L k: 61.9 (femmes) ou 79.6 (hommes) α: -0.329 (femmes) or -0.411 (hommes) min: indique le minimum de CR/k ou 1 max: indique le maximum de CR/k ou 1 âge: en années ▪ DFG ou Débit Filtration Glomérulaire ▪ MRC ou Maladie Rénale Chronique  Adaptation de la dose ou/et de l’intervalle suivant la Clcreat: ▪ chez un patient souffrant d’ Insuffisance Rénale (IR), il est nécessaire d’adapter la posologie du mdt (soit la dose, soit l’intervalle) suivant les infos retrouvés dans le RCP. ▪ Cette adaptation concerne tous les mdts ? Non, seulement ceux qui sont principalement éliminés par les reins sous la forme active ou sous forme de métabolites toxiques ▪ Pour la plupart des agents de radiodiagnostic à base d’iode, et la plupart des agents de diagnostic par IRM à base de gadilinium, un certain nombre de mesures de précaution sont d’application pour les patients avec fonction rénale altérée.  Adaptation de la dose ou/et de l’intervalle suivant la Clcreat:  Gadovist, Multihance, Dotarem, Clariscan (gadolinium en IRM) Dans RCP : « ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²) que si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement du contraste « Avant l’administration de ces produits de contraste, des examens de laboratoire afin de rechercher une altération de la fonction rénale sont recommandés chez tous les patients. »  5. EN PRATIQUE Paramètres de pharmacocinétique retrouvés dans RCP du site internet : www.cbip.be RCP = Résumé des Caractéristiques du Produit Exemple : extrait du RCP du Dafalgan® Cmax T1/2 clearance CL creat II. LE DEVENIR DU MDT DANS L’ORGANISME 1. LA PHARMACOCINETIQUE 2. LA PHARMACODYNAMIE 2. La pharmacodynamie  Etudie les effets des médicaments sur l'organisme ▪ Effets thérapeutiques recherchés ▪ Effets indésirables Pharmacocinétique = action de l’organisme sur le mdt Pharmacodynamie = action du mdt sur l’organisme  Les récepteurs  Cellule possède la faculté de communiquer avec l’organisme grâce à des signaux chimiques, des messagers qui transmettent l’information  Messagers = médiateur endogène ou hormone  Exemples: Histamine  La pharmacodynamie  Le mdt se fixe sur un récepteur membranaire ou intracellulaire telle une clé sur une serrure  Mdt agoniste : mdt capable de se lier à un récepteur et entraînant une réponse pharmaco  Mdt antagoniste: substance capable de se lier à un récepteur sans produire de réponse EX: Cétirizine, antagoniste spécifique de l’histamine= Antihistaminique H1 Les médicaments et les récepteurs  Médicament = agoniste ou antagoniste d’un médiateur endogène ou hormone → action biologique à l’intérieur de la cellule → efficacité thérapeutique  ! Récepteurs sur plusieurs tissus → mdt va agir sur d’autres tissus que ceux ciblés pour l’action thérapeutique -> effet secondaire possible 52  La pharmacodynamie  La fixation entraîne une série de réactions biochimiques aboutissant à la réponse pharmacologique  Un récepteur peut être stimulé ou bloqué par des mdts de structure chimique proche  Il existe des différences d’affinité de liaison = la force avec laquelle le mdt se fixe au récepteur Les grandes familles de récepteur des médiateurs, cible des mdts Les grandes familles de récepteurs  Situés sur la membrane des cellules  Histaminiques → histamine  Cholinergiques → acétylcholine  Adrénergiques →adrénaline  Noradrénergiques → noradrénaline  Dopaminergiques → dopamine  Sérotoninergiques → sérotonine  Situés à l’intérieur de la cellule  Hormones stéroïdiennes → testostérone, progestérone,… HELHa G - Pharmaco 1T - Tournay 55  Conclusion  « Toute substance (mdt) est un poison et aucune n’est inoffensive. C’est simplement la dose qui fait qu’une substance n’est pas toxique. » Philip Theophrastus Bombast von Hohenheim, dit Paracelse, 1493-1541  AUCUN MDT N’EST DENUE D’EFFET SECONDAIRE  AVANT PRESCRIPTION : ANALYSE DES BENEFICES- RISQUES  APRES ADMINISTRATION -> SURVEILLANCE DES EFFETS INDESIRABLES POTENTIELLES  http://www.allergique.org/article3531.html HELHa G - Pharmaco 1T - Tournay 57 Acquis théoriques essentiels des cours 1 à 3 L’étudiant doit citer/connaître le/les notions de: ▪ DCI ▪ Générique ▪ Principe actif, excipient, indication, effet secondaire, indication ▪ Les différentes phases cliniques et leurs objectifs ▪ Pharmacocinétique et pharmacodynamie ▪ voie générale ou systémique ▪ absorption, distribution, biotransformation ou métabolisation, élimination ▪ Effet de 1er passage hépatique et ses conséquences ▪ Clairance rénale (unité !), demi- vie d’ élimination ▪ Formule de Cockroft-Gault (unités !) ▪ Mdt Agoniste et Mdt antagoniste L’étudiant doit (question ouverte) ▪ Expliquer voie locale et voie générale/systémique ▪ Expliquer comment prendre les mdts : règle générale+ par rapport aux repas ▪ Retrouver dans un RCP donné les paramètres pharmacocinétiques tels que : Cmax., Tmax., T1/2, Clairance rénale ▪ Expliquer à l’aide d’un graphe : la biodisponibilité, C.Max, T. Max, marge thérapeutique-toxique + exemples ▪ Calculer un nouvelle posologie lors du passage d’un mdt d’une forme galénique à une autre avec la formule de biodisponibilité (dia 16) ▪ Calculer une clairance à la créatinine avec la formule de Cockroft-Gault