1 Paskaita: Vaistų chemija PDF

Vaistų chemija 1 paskaita Dr. Nora Šlekienė Turinys Vaistų chemijos turinys. Vaistų klasifikacijos. Vaistų gavimo šaltiniai ir naujų vaistų paieškos. Vaistų nomenklatūra. Vaistų kūrimo strategijos. Vaistų struktūros aktyvumo tyrimo strategijos ir taisyklės Pakaitų įtaka ...

Vaistų chemija 1 paskaita Dr. Nora Šlekienė Turinys Vaistų chemijos turinys. Vaistų klasifikacijos. Vaistų gavimo šaltiniai ir naujų vaistų paieškos. Vaistų nomenklatūra. Vaistų kūrimo strategijos. Vaistų struktūros aktyvumo tyrimo strategijos ir taisyklės Pakaitų įtaka  Vaistų chemija (kitaip- Medicininė arba Farmacinė chemija), kas tai? Ferrins, L., Rahmani, R., & Baell, J. B. (2013). Drug discovery and human African trypanosomiasis: a disease less neglected?. Future medicinal chemistry, 5(15), 1801-1841. Kumari, A., & Singh, R. K. (2020). Morpholine as ubiquitous pharmacophore in medicinal chemistry: Deep insight into the structure- activity relationship (SAR). Bioorganic Chemistry, 96, 103578. Vaistų chemija Tai taikomoji farmacinės chemijos dalis, kurios esmė yra vaistų savybės ir panaudojimas, tarpusavio santykio tarp cheminės struktūros ir jų cheminio aktyvumo ir fizikinių savybių bei galimo ryšio su jų farmakologiniu aktyvumu. Vaistų chemija- pirmas "tiltas" link farmakologijos ir farmakoterapijos. Vaistų chemijos studijų metu yra gilinamasi ne į preparato tapatybę, analizę ir t.t. o į veikimą, todėl vaistai yra studijuojami sugrupuoti pagal terapinį poveikį, o ne cheminę struktūrą, kaip farmacinės chemijos studijų metu. Vaistų chemija- kursas kuris tiesiogiai susijęs su vaistininko darbu vaistinėje- sveikatinimo paslaugų teikimui pacientams.  Vaistų chemijos gali būti: Prospektyvinė vaistų chemija- tai mokslas apie vaistinių medžiagų kūrimą ir naudojimą medicinai. Retrospektyvinė vaistų chemija- mokslas apie vaistinių preparatų farmakologines savybes ir jų struktūros ryšį. Vaistų chemijos ryšys su kitais mokslais Organinė chemija Fizikinė chemija Biochemija Farmakologija Vaistų klasifikacija Klasifikacija pagal išdavimo tvarką Pagal vaistinės medžiagos kilmę Pagal veikimo pobūdį Pagal ligos kilmę (fiziologinė) Pagal cheminę struktūrą Pagal terapinį poveikį Tarptautinė statistinė ligų ir sveikatos problemų klasifikacija TLK Klasifikacija pagal poveikio mechanizmą molekuliniame lygyje Anatominė terapinė vaistų klasifikacija (ATC) Apjungia į visumą anatomiją, terapiją ir chemines klasifikacijas Sukurta 1970 Norvegijoje Kasmet atnaujinama ir papildoma ATC klasifikacijos struktūra Vaistai grupuojami pagal 5 lygių sistemą: 1. Anatominė pagrindinė grupė (nurodo organą arba sistemą) 2. Terapinė pogrupė 3. Farmakologinė pogrupė 4. Cheminė pogrupė 5. Cheminė substancija (ch. medžiaga; nurodo cheminę struktūrą, žymimas skaičiais) Kiekvienas vaistas turi penkiaženklį kodą pvz. A 01 B B 02 ATC Anatominė grupė Kodas Turinys A Virškinamąjį traktą ir medžiagų apykaitą veikiantys vaistai B Kraują ir kraujodaros organus veikiantys vaistai C Širdies ir kraujagyslių sistemą veikiantys vaistai D Dermatologiniai preparatai G Urogenitalinę sistema veikiantys vaistai ir lytiniai hormonai H Sisteminiai hormoniniai preparatai, išskyrus lytinius hormonus ir insulinus J Sistemiškai veikiantys priešinfekciniai vaistai L Antinavikiniai ir imunomoduliuojantys vaistai M Raumenų ir griaučių sistemą veikiantys vaistai N Nervų sistemą veikiantys vaistai P Antiparazitiniai vaistai, insekticidai ir repelentai R Kvėpavimo sistemą veikiantys vaistai S Jutimo organus veikiantys vaistai V Įvairūs vaistai  ATC klasifikacijos principai Tos pačios veikliosios medžiagos vaistai gali turėti tik vieną tą patį ATC kodą, jei išlieka tas pats vartojimo būdas ir pagrindinis terapinis poveikis, pvz: Kai vaistų sudėtis yra panaši Kai vaistinės medžiagos koncentracija yra panaši Kai ta pati farmacinė forma Tos pačios veikliosios medžiagos vaistai gali turėti daugiau kodų, jeigu esant skirtingai veikliosios medžiagos koncentracijai, vartojimo būdui, farmacinei formai keičiasi jos pagrindinis terapinis poveikis Pvz. Lytiniai hormonai priklausomai nuo stiprumo ir farmacinės formos  ATC klasifikacijos principai To paties vaisto ATC kodas skirtingose šalyse gali skirtis priklausomai nuo to kokiai indikacijai registruotas vaistas Vaistai, kurių keturi pirmieji ATC kodo lygiai tokie patys negali būti laikomi farmakoterapiniu požiūriu ekvivalentiškais (dėl veikliosios medžiagos ypatumų gali skirtis šių medžiagų terapinis efektyvumas, kontraindikacijos ir t.t.) ATC klasifikacijos privalumai: Galima keisti vaistus vieną kitu Pastovumas – pokyčiai tik minimalūs Naudojama ir veterinarinių bei augalinių vaistų klasifikacijai ATC sistema taikoma pasaulinėje vaistų pramonėje Vaistai pagal veikliosios medžiagos kiekį gali būti skirstomi į: Kurių sudėtyje yra viena veiklioji medžiaga Sudėtiniai vaistai Sudėtiniai vaistai grupuojami: Jeigu abi veikliosios medžiagos priklauso tam pačiam ATC klasifikacijos lygiui, tuomet penktame ATC klasifikacijos lygyje įvedamas kodas 20 arba 30 Jeigu abi veikliosios medžiagos nepriklauso tam pačiam ATC klasifikacijos lygiui tuomet V ATC klasifikacijoj yra įvedamas kodais 50 ir daugiau Pvz, Gripex ATC kodas- N02BE51 Sudėtiniai vaistai su neuroleptikais, V lygyje grupuojami įvedus kodą 70 ir daugiau. VAISTŲ NOMENKLATŪRA Vaisto pavadinimas. Skirtinguose kūrimo etapuose vaistas gali turėti: Šifras arba kodas Cheminis pavadinimas Tarptautinis (bendrinis, generinis pavadinimas) Sugalvotas pavadinimas Vaisto pavadinimo sinonimai (generikai) __________ VAISTŲ NOMENKLATŪRA ŠIFRAS IR/arba KODAS. Pirmasis vaisto pavadinimas, kuris suteikiamas vaistinei medžiagai, t.y. sintezės laboratorijoje Sugalvoja vaisto kūrėjas Tikrasis pavadinimas slepiamas Gyvuoja 5 – 6 metus CHEMINIS PAVADINIMAS Suteikiamas vaistinei medžiagai po įvairių tyrimų, cheminės sąveikos nustatymo Gali išlikti kaip vaisto pavadinimas  TARPTAUTINIS (BENDRINIS) PAVADINIMAS Jis reikalingas, nes didžioji dalis vaistų identifikuojami pagal sugalvotus pavadinimus, ir skirtingose šalyse ir net toj pačioj šalyje gali turėti skirtingus sugalvotus pavadinimus tai pačiai veikliajai medžiagai. Kai kuriais atvejais gali būti taikomi net skirtingi cheminiai pavadinimai: Pvz.: acetaminofenas, hidroksifenilacetamidas = paracetamolis. TARPTAUTINIO PAVADINIMO BRUOŽAI Suteikiamas veikliajai medžiagai, aktyviai molekulės daliai (bazei) Siūlo nacionalinė vaistų agentūra arba farmakopėjos komitetas Tvirtina PSO Tarptautinė pavadinimų nomenklatūra vadinama INN nomenklatūra (tarptautiniai bendriniai vardai) Pirmą kartą priimta 1955 m. buvo taikoma vaistams. Nuo 1969 m. – tik veikliosioms medžiagoms. Vaisto sugalvotas pavadinimas būtinai turi skirtis nuo tarptautinio veikliosios medžiagos pavadinimo bent 3 raidėmis. Sugalvotame pavadinime gali būti kartu rinkodaros teisės turėtojo pavadinimas. PAGRINDINIAI TARPTAUTINIŲ PAVADINIMŲ REIKALAVIMAI: Turi būti trumpas ir aiškus, lengvai tariamas Nustatytos bendrosios taisyklės, kaip turi būti naud priesagos, priešdėliai, pvz.: -cainum – vietinių anestetikų pavadinimas (benzokainas) -olum – β – adrenoblokatorių pavad (timololis) -erg – skalsių alkaloidų tarptautinis pavadinimas (dihidroergotaninas) -profenum – priešuždegiminiai vaistai -cillinum – antibiotikai Bendrosios taisyklės, kaip turi būti naudojamos raidės vietoj th → t vietoj ph → f Tarptautiniai vaistų pavadinimai NEPATENTUOJAMI, skirti atpažinti tai pačiai veikliajai medžiagai. Dabar yra > nei 8000 pavadinimų (150 naujų pavad. per metus) Daugelyje informacinių leidinių šalia sugalvoto nurodomas tarptautinis pavadinimas. Mokslinėje literatūroje dažniausiai naudojamas tarptautinis pavadinimas SUGALVOTAS PAVADINIMAS PAGRINDINIAI BRUOŽAI: Suteikiamas vaistiniam preparatui Sugalvoja vaisto gamintojas Yra individualus Gali būti užpatentuojamas ir tapti gamintojo nuosavybe  Sugalvotas pavadinimas REIKALAVIMAI Turi skirtis nuo visų įregistruotų vaistų , kad jų nebūtų galima supainioti, pvz.: atspausdinus ar parašius ranka Negali būti panašus į bendrinės kalbos žodžius Nerekomenduojama naudoti tokių terminų kaip forte, rapid, retard, nes jų reikšmę apibūdina stiprumas arba farmacinė forma Turėtų sudaryti 1 žodis (idealus variantas) Šalia negali būti arabiškų simbolių Negali būti įžeidžiantis ar klaidinantis. Fiksuoto derinio vaistų pavadinimas turi aiškiai skirtis nuo vaisto, kurio sudėtyje yra ta pati veiklioji medžiaga, pavadinimo Santrumpos būtinybė turi būti pagrįsta, pvz.: atskirti vartojimo būdus Negali turėti reklaminės reikšmės (žodžiai extra, super, plus, classic; neturėtų būti įtraukta ligų ar organų pavadinimai) Provaistų pavadinimas turi skirtis nuo vaisto, kurio sudėtyje yra ta pati veiklioji medžiaga, pavadinimo Už sugalvotų pavadinimų įteisinimą atsako VVKT Sugalvotą pavadinimą gali sudaryti bendrinis pavadinimas kartu su rinkodaros teisės turėtojo prekiniu ženklu arba pavadinimu. Jei rinkodaros teisės turėtojo prekinis ženklas arba pavadinimas yra reklaminio pobūdžio, jo galima neįtraukti (citramonas liuks)  GENERINIAI VAISTAI Vaistas, kurio savybės panašios į rinkoje esančio referencinio (originalaus) vaisto savybes. Originalus - atlikti visi ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai. Generinio ir etinio vaisto panašumai: Vartojamas tomis pačiomis dozėmis, tų pačių ligų gydymui Toks pats saugumas ir efektyvumas Tokia pati veiklioji medžiaga ir jos kiekis Skirtumai: Skirtingas pavadinimas, išvaizda (spalva, forma) ir įpakavimas Gali būti kitokios pagalbinės medžiagos  GENERINIO VAISTO VERTINIMO PRINCIPAI Kadangi etinis vaistas yra rinkoje daugiau nei 10 m., yra daug informacijos, kurios iš naujo kurti nereikia. Pagrindinis tikslas – įrodyti, kad vaistas yra toks pats saugus ir efektyvus kaip ir etinis vaistas. Dažniausiai bioekvivalentiškumo (BE) pakanka tam įrodyti. GENERINIŲ VAISTŲ NAUDA: 40 – 60 % pigesni nei originalūs Kiekvienais metais ES sutaupoma 18 – 20 bilijonų eurų. PAVADINIMŲ SINONIMAI IR KITI PAVADINIMAI Pagrindinis faktorius vaistų pavadinimų sinonimams atsirasti – vaisto populiarumas ir gamintojų sk.  Vaistai laikomi BIOEKVIVALENTIŠKAIS: Jeigu farmaciškai ekvivalentiški arba alternatyvūs Jei toks pats vaistų bioprieinamumas, vartojant tą pačią dozę. Jei toks pats saugumas ir efektyvumas Vaisto bioprieinamumas nustatomas: -tyrimai su žmonėmis -tyrimai su gyvūnais -in vitro sąlygomis FARMACIŠKAI EKVIVALENTIŠKI: Ta pati veiklioji medžiaga Toks pats jos kiekis Ta pati farmacinė forma atitinka tuos pačius standartų reikalavimus  ALTERNATYVŪS VAISTAI: Tos pačios veikliosios medžiagos aktyvioji dalis skiriasi veikliosios medžiagos cheminė forma (druska, esteris, enantiomerai) skiriasi farmacinė forma arba stiprumas Vaistų kūrimas Vyksta 3 etapais- I – Pradinis etapas, jos metu pasirenkama struktūra ir jos in vivo tyrimo modelis → naujų perspektyvių junginių atranka, sintezė, gamyba → išskiriami junginiai-lyderiai II- Optimizavimo etapas, jo metu tobulinami atrinkti lyderiai, jų struktūra: mažinamas toksiškumas, didinamas efektyvumas. Nustatomi ir tobulinami farmakologiniai parametrai. Atmetami neperspektyvus junginiai. III- Išvystymo. Tęsiamas kinetinių parametrų tobulinimas. Atliekami farmacinių savybių tyrimai.  Vaistinių preparatų šaltiniai Pagal istorinę raidą, atspindi žmogaus sąmonės vystymąsi: I etapas- 1900-1950: natūralių produktų paieška bei jų tyrimas ir preparatų kūrimas II etapas- 1950-1970: aktyviai tiriama žmogaus psichika, kuriami psichotropiniai vaistai, 1952- atsiranda neuroleptikai III etapas- 1970-1980: vaistų receptorių tyrimai. IV etapas- 1980-1990: tiriami fermentai. Atsiranda nauja vaistų grupė- vaistai mažinantys lipidų kiekį kraujyje. Atsiranda fizikiniai tyrimo metodai V etapas- po 1990 m. prasidėjus kovai su ŽIV, sukuriama daug antivirusinių vaistų. Pradėti kurti biotechnologiniai, selektyvaus veikimo vaistai.  Vaistų šaltiniai pagal kilmę: 1) apie 30 proc. – natūralios kilmės (augalinės ar gyvulinės) Mažai finansuojami Negalima užpatentuoti Susiduriama su žaliavo ir gamtosaugos problema Neaiški veiklioji medžiaga Istorinė patirtis Profilaktikai 2) apie 50 proc. – sintetinės kilmės vaistai Organinės sintezės būdu Vaistui sukurti vidutiniškai reikėjo apie 10-12 metų ir 300 milijonų dolerių Pasaulyje dažniausiai vartojami- acetisalicilo r., paracetamolio, askorbo r. preparatai. Vaistų kūrimo strategijos Naujų vaistų kūrimo strategijos: Junginių sisteminė atranka (skriningas). Strategijos esmė: vaistų molekulės atrenkamos įvairių testų (biologinių in vitro) pagalba. Gali būti taikomi 3 sisteminės atrankos būdai: 1. Išplėstinė atranka; 2. Atsitiktinė atranka; 3. Didelio našumo atranka (apjungia du pirmuosius būdus). Išplėstinė atranka taikoma naujoms molekulėms, atliekami išplėstiniai farmakologiniai tyrimai, naudojami įvairūs eksperimentiniai modeliai. Išplėstinės atrankos pavyzdžiai: nustatytas fentiazinių antihistamininis, o vėliau ir neuroleptinis aktyvumas; raminamasis migdomasis vaistas benzodiazepino receptorių agonistas zopiklonas arba taksolis – priešvėžinis vaistas. Sėkmė labai priklauso nuo vaistų chemiko ir ypač nuo farmakologų įgūdžių, nes reikia mokėti parinkti testus, nustatant molekulės terapinį potencialą.  Išplėstinė atranka taikoma naujoms molekulėms, atliekami išplėstiniai farmakologiniai tyrimai, naudojami įvairūs eksperimentiniai modeliai. Išplėstinės atrankos pavyzdžiai: nustatytas fentiazinių antihistamininis, o vėliau ir neuroleptinis aktyvumas; raminamasis migdomasis vaistas benzodiazepino receptorių agonistas zopiklonas arba taksolis – priešvėžinis vaistas. Sėkmė labai priklauso nuo vaistų chemiko ir ypač nuo farmakologų įgūdžių, nes reikia mokėti parinkti testus, nustatant molekulės terapinį potencialą.  Atsitiktinė atranka. Testuojama daug molekulių (keli tūkstančiai). Tikslas atrinkti molekules, kurios pasižymėtų tam tikru aktyvumu. Tyrimai atliekami tik su vienu ar keletu eksperimentinių modelių. Atsitiktinės atrankos pavyzdžiai: 1970 m. JAV nacionaliniame onkologijos centre buvo testuota daugybė junginių, ieškant priešvėžinių vaistų. Atrastas lovastatinas, kurio struktūros pagrindu sukurti naujos kartos cholesterolio kiekį mažinantys vaistai simvastatinas ir pravastatinas. Problema: kaip surasti tinkamą ir pigų ląstelinį ar gyvūno modelį tyrimui (nes tiriama daug molekulių). Kritikuojamas dėl racionalumo trūkumo (atranka primena meškeriojimą).  Didelio našumo atranka. Vaistų kūrimui pradėti taikyti robotai ir atsirado daug laboratorinių testų biologinio aktyvumo nustatymo in vitro. Testuojami tūkstančiai junginių naudojant daug biologinių testų. Farmacinė kompanija gali atlikti kelių tūkstančių molekulių atranką naudojant 30-50 įvairių biologinių testų. Problema yra kaip robotui pateikti daugiau įdomių molekulių. Pradžioje naujos molekulės buvo ieškomos tik privačių kompanijų „junginių bibliotekose“ arba augalinių ekstraktų ar fermentacijos produktų struktūrose. Vėliau atsirado pagreitintos sintezės technologijos. Didelio našumo atrankos trūkumai: 1. „cheminės junginių bibliotekos“ yra masyvios (jose būna 100 000 – 500 000 junginių). 2. Privačių kompanijų „cheminės bibliotekos“ yra gana skurdžios asortimento prasme (molekulių struktūra yra labai panaši). 3. Komercinės „cheminės bibliotekos“ daugiausia skirtos cheminiams tikslams. 4. Žema atrankos išeiga – atrinktų junginių (hit) dalis tesiekia apie 0,01%. 5. Atrinkti junginiai dažniausiai būna prastos kokybės biofarmaciniu požiūriu. 6. Dideli kaštai  Naujos sisteminės atrankos technologijos Skaičiavimo (computational) chemija ir jos atmainos; Virtuali atranka iš elektroninių duomenų bazių (in silico modeliavimas); Atranka pagal rinkoje esančių vaistų struktūrų panašumą (computational drug-likeness); Tikslas vienas: iš fondo atrinkti sėkmingas (hit) molekules, kurios tiktų vaistų kūrimui. Kiti sisteminės atrankos pavyzdžiai: Testuojami tarpiniai junginių sintezės produktai. Jų struktūra panaši į vaistinės medžiagos, todėl gali turėti ir bendrų farmakologinių savybių. Todėl dažnai atliekamas tarpinių junginių farmakologinio aktyvumo tyrimas. Pvz., priešleukeminis vaistas metrotreksatas: ieškant analogų, testuoti jo sintezės tarpiniai produktai merkaptopurinas ir alopurinolis. Rezultatai: merkaptopurinas: aktyvus, bet toksiškas, todėl sukurtas provaistas azatioprinas (imunosupresorius, naudojamas organų transplantacijai, efektyvesnis nei kortikoidai). Alopurinolis: naudojamos podagros gydymui. Selektyvus šalutinių poveikių optimizavimas: SOSA metodas. Alternatyva didelio našumo skriningui. Naujai sukurtais farmakologiniais testais testuojamos medicinoje žinomos molekulės. Privalumas: šių molekulių bioprieinamumo, toksikologinės ir kt. savybės jau žinomos, todėl atrinkti junginiai (hit) bus panašūs į rinkoje esančius vaistus (bent saugumo požiūriu). Viena garsiausių šio tipo cheminių bibliotekų yra Prestwick cheminė biblioteka. Joje yra sukaupti duomenys apie virš 880 junginių, kurie yra arba buvo vartojami medicinoje. Apie 85% visų bibliotekoje esančių junginių yra gerai žinomi vaistai, 15% aktyvūs alkaloidai.  Retrospektyvus biologinės informacijos, įvairių atradimų medicinos ir biologijos moksluose naudojimas. Etnofarmakologijos (liaudies medicinos) nuopelnas. Istoriškai buvo vienintelis vaistų šaltinis (atropinas, pilokarpinas, nikotinas, efedrinas, kokainas, teofilinas ir kt.), šiais laikais gana nepatikimas gidas ieškant naujų vaistų. Populiariosios medicinos duomenimis net 200 augalų gali būti vartojami vyrų vaisingumui didinti. Tačiau tiriant nevaisingumo priežastis keliose Ramiojo vandenyno salose, ištyrus 80 augalų (iš 200), paaiškėjo, kad nei vienas jų nepateisino vilčių. Klinikinis vaisto šalutinių poveikių (ypač netikėtų) stebėjimas svarbus naujų vaistų paieškai. Daug pavyzdžių medicinos istorijoje, pvz., antibakterinių sulfanilamidų hipoglikeminis poveikis, hipotenzinis betablokatorių poveikis ir kt. Naujas senų vaistų gimimas Kartais nustatomas naujas seniai vartojamų vaistų aktyvumas, kurio pakanka patvirtinti naujas vaisto indikacijas. Amjodaronas buvo vartotas kraujagyslėms atpalaiduoti sergant krūtinės angina. Dėl žalingo poveikio akims, odai ir skydliaukės veiklos, 1967m. buvo išimtas iš rinkos. Tačiau 1974m. buvo nustatyta, kad amjodaronas efektyvus gydant reto tipo aritmiją, žinomą kaip Wolff – Parkinson – White sindromas. Atsitiktinis junginių biologinio aktyvumo nustatymas pramoninės chemijos produktuose. Gaminant nitrogliceriną pastebėtas stiprus kraujagysles atpalaiduojantis poveikis darbininkams. Tetraetiltiuramo disulfidas naudojamas, kaip antioksidantas gumos pramonėje. Darbininkai negalėjo vartoti alkoholio (pradingo noras). Sukurtas disulfiramas, kuris gali padėti atsisakyti alkoholio. Bandymų su gyvūnais rezultatų naudojimas. Vinca rosea (šliaužiančioji žiemė) pavyzdys: visada buvo žinomas antidiabetinis poveikis. Tyrimų metu įrodyta, kad nėra jokio hipoglikeminio poveikio. Tačiau šių tyrimų metu žiurkės nugaišo nuo aktyvios septicemijos. Vėliau antileukeminis poveikis tapo atrankos (skriningo) objektu. Iš 30 išskritų alkaloidų keturi (vinblastinas, vinleurosinas, vinkristinas ir vinrosidinas) pasižymi antileukeminiu aktyvumu. Janssen ir kt. modifikuodami narkotinio analgetiko petidino struktūrą pastebėjo, kad pelės, gavusios šio naujo junginio injekcijų, tapo ramios ir tylios. Taip buvo sukurtas butiferonų grupės neuroleptikas haloperidolis: vienas stipriausių šiuolaikinių neuroleptikų. Jis 50-100 kartų stipresnis už chlorpromaziną ir turi mažiau šalutinių poveikių. VAISTŲ STRUKTŪROS AKTYVUMO TYRIMO STRATEGIJOS Pagrindinis faktorius yra tyrimo pradžioje turima informacija apie bio struktūra Net ir vandenilio pakeitimas gali daug lemti ! Priklausomai nuo molekulės sudėtingumo, galimos strategijos: Molekulinės struktūros prastinimas Molekulinės struktūros išlaikymas Molekulinės struktūros didinimas  Prastinimas Daugiausia taikoma gamtinės kilmės junginių molekulėms Tikslas – nustatyti tos molekulės dalis, nuo kurių priklauso aktyvumas ir atmesti tas dalis kurios aktyvumui neturi įtakos Molekulinė struktūra yra prastinama palaipsniui šalinamos funkcinės grupes ir kartu tiriama kaip keičiasi molekulės aktyvumas Pvz. Iš kokaino sukurtas prokainas  Molekulinės struktūros išlaikymas Apsiriboja izosteriniais keitimais ir funkcinių grupių kaitaliojimu, tačiau pradinė molekulės struktūra išlaikoma Metodas vadinamas molekulės modifikavimo arba izosterinės substitucijos metodu Išsivystė organinės chemijos mokslo dėka Gali būti modifikuojama dėl neatsparumo rugštinei terpei, fermentinei- hidrolizei, dėl siauro poveikio spektro. Didinimas Pradinės molekulės struktūra didinama įjungiant keletą molekulių Gali būti junginiui nesimetriškos struktūros molekulės Tokie vaistai vadinami nesimetriškos struktūros dvyniai (pvz. kofeinas ir amfetaminas), jei simetriškos molekulės – simetriškos struktūros dvyniais (miorelaksantai). Kaip pasirinkti struktūros aktyvumo tyrimo strategiją? Iš turimo informacijos apie junginį: 1. Jei biologinio taikinio struktūra yra žinoma, tokia kuriamo vaisto struktūra būtina derinti prie bio struktūros ir atmesti netinkamas molekulės dalis 2. Jei bio struktūra nėra žinoma tada kuriamo vaisto struktūra būtina derinti prie endogeninio ligando struktūros arba kito junginio kuris turi tokį patį afinitetą biologinei struktūrai. 3. Jei nėra jokios info apie bio struktūrą tuomet lieka vienintelis kelias: a. Sintezuoti daug įvairių molekulės lyderio variantų b. Vėliau bio-testais palaipsniui atrinkti kurias molekulės dalis palikti ir kurias atmesti Dažniausiai taikomas topologinio tyrimo būdas Jo esmė: molekulės lyderio struktūros aktyvumo ryšys tiriamas iš keturių pusių: pietų, šiaurės, rytų, vakarų, bei molekulės centro STRUKTŪROS AKTYVUMO TYRIMO TAISYKLĖS 1.Minimalių junginio struktūros modifikacijų taisyklė Gali būti atliekama nesudėtinga organinė reakcija (hidrinimo, metilinimo). Gaunami panašios struktūros analogai, tokiu būdu gaunami skirtingo aktyvumo, selektyvumo ir toksiškumo junginiai. Pvz: Ergotaminą modifikavus iki dihidroergotamino išauga alfa adrenerginis antagonistinis poveikis (20 kartų) sumažėja toksiškumas Morfiną modifikavus iki kodeino pasikeičia veikimo pobūdis (nuo analgetinio iki kosulį slopinančio)  2. Biologinės logikos taisyklė Visada būtina apsvarstyti būsimo analogo aktyvumą ir galimą poveikį į biologinę sistemą. Pvz. įvertinti tokių funkcinių grupių, kaip aromatinė, nitro, amino, hidrazino hidroksilamino įtraukimo pasekmes. Šios grupės dažniausiai didina molekulės toksiškumą. 3. Struktūros logiškumo taisyklė Esmė: visa žinoma informacija apie biologinę struktūra turi būti naudojama vaisto kūrime. Jei jokios informacijos apie struktūra nėra: turi būti naudojama visa žinoma informaciją apie endogeninių arba kitų junginių, kurie turi tokį patį giminingumą (afinitetą) biologinei struktūrai.  4. Optimalaus pakaito pasirinkimo taisyklė: Esmė: būtina išsirinkti optimalų substituentą Įvairių pakaitų (alkilinių, halogenų, hidroksilų, nitro, ciano, alkilo, amino gr.) įtraukimas gali stipriai įtakoti molekulės poveikio stiprumą, trukmę arba net pakeisti farmakologinį poveikį 5. Paprastos organinės sintezės taisyklė Kadangi naujų junginių sintezė yra ilgas ir brangus procesas.  Molekulių modifikavimo principai. Molekulių modifikavimo metodas arba Izosterinės substitucijos metodas Molekulės funkcinę grupę pakeitus izosterine grupe, galime gauti analogą su kitomis savybėmis t.y. taip galima reguliuoti molekulės potencialą. Metodo principai: pradžioje yra nustatomas junginio lyderio farmakoforas. Vėliau izosteriniais keitimais reguliuojamos molekulės savybės. Farmakoforas – struktūros ypatumų suma, nuo kurios priklauso aktyvumas, saveika su biologinėmis struktūromis(receptoriumi, fermentu ir tt.). Vaistai gali turėti ir kelis farmakoforus (pvz.: fenolbargitalis). Izosterų terminą įvedė mokslininkas Langmuir 1919m. Keitimai atliekami : Cheminiais izosferais. Bioizosferais. Būna: A) Klasikiniai bioizisferai B) Neklasikiniai izosferai Cheminių izosterų apibūdinimas: Tai tie atomai bei funkcinės grupės, kurie turi tokį patį valentinių elektronų skaičių bei pasižymi panašiomis fizinėmis savybėmis Jeigu izosterinės grupės bus skirtingų aromatinio ciklų dalimis, tada šie aromatiniai ciklai irgi bus ekvivalentiški (t.y. pasižymės panašiomis fizinėmis savybėmis). Bioizosterų apibūdinimas: tai funkcinės grupės arba molekulės, kurių: Panaši erdvinė struktūra, Panašus elektronų pasiskirstymas, Panašios fizinės savybės, Pasižymi panašiomis biologinėmis savybėmis, Veikia tas pačias biologines sistemas vienodai: kaip agonistai arba antagonistai. Bioizosterai gali būti dviejų rūšių: Klasikiniai bioizosterai: atitinka cheminio izostero apibūdinimą. Neklasikiniai bioizosterai: ne visada atitinka cheminio izostero apibūdinimą, tačiau molekuliniame lygyje pasižymi panašiu biologiniu aktyvumu. Klasikinių bioizosterų pvz: Vienvalentiniai: -F -H -OH -NH -NH2 - CH2 -SH -Cl -Br Dvivalentiniai: -C=S -C=O -C=NH -C=C- Trivalentiniai: -CH= -N= -P= -As= Ketvirtiniai atomai: C, N, P, As. Aromatiniai: benzenas, tiofenas, piridinas, furanas. Klasikinio bioizosterizmo pvz.: priešvėžinio vaisto 5-fluoruracilo gavimas iš uracilo. Neklasikinių bioizosterų pvz: >=O >S=O >SO2 -CO2H -SO2NHR -SO3H -OH -NHCOR -CH2OH -NHCN Struktūros aktyvumo ryšio dėsningumai Įvairių pakaitų įtraukimas gali keisti šiuos pagrindinius molekulės parametrus: 1) Erdvinė struktūra 2) Molekulės tirpumas 3) Elektronų pasiskirstymas 4) Biopraeinamumas ir metabolizmas 5) Molekulės sąveikos su biologinėmis struktūromis pobūdį Jei gerai parenkamas radikalas, tai galima išryškinti tam tikrą parametrą ! Pakaitų įtaka Pakaitų įtaka erdvinei struktūrai 1) Molekulinės struktūros tvirtumas – didina prisotintos grupės, prisotintos aromatinės sistemos. 2) Molekulės lankstumas – nuo lankstumo priklauso selektyvumas. Dideli pakaitai- mažina lankstumą. 3) Stereocheminės savybės- 9 iš 10 vaistų yra stereochemiškai aktyvūs. Apie 31 proc. rinkoje esančių vaistų veiklioji medžiaga yra vienas iš enantiomerų. Apie 36 proc.- vienas iš racetamų. Tos pačios veikliosios medžiagos enantiomerai gali būti skirtingo skonio ar kvapo, aktyvumo, poveikio, toksiškumo, poveikio trukmės, stiprumo, netgi gali turėti skirtingą poveikio mechanizmą. Pakaitų įtaka Pakaitų įtaka metabolizmui. Pagrindiniai būdai padidinti molekulės atsparumą metabolizmui: 1) Vietoj reaktyvios funkcinės grupės įtraukti mažiau aktyvią grupę (pvz. esterinę). 2) Aromatinio ciklo oksidaciją galima sulėtinti įtraukiant stiprius elektronų receptorius. Pakaitų įtaka Pakaitų įtaka molekulių tirpumui. Nuo molekulių tirpumo priklauso savybės ir pasiskirstymas. Nuo tirpumo vandenyje priklauso pasiskirstymas organinėse molekulėse. Tirpumas molekulėse priklauso nuo struktūroje esančių polinių grupių skaičiaus ir anglies pagrindo dydžio. Kuo daugiau polinių grupių, tuo geriau tirpsta. Tirpumą galima padidinti: 1) Pervedus į druskos formą (gali kisti stiprumas) 2) Įtraukos hidrofilinius pakaitus (gali kisti aktyvumas) 3) Kurti specialias farmacines formas 1) Pervedus į druskos formą Padidina tiek rūgštinio, tiek bazinio pobūdžio junginių tirpumą. Pačių druskų tirpumas priklauso nuo rūgštinių-bazinių savybių. Jei molekulė bus netirpi lipiduose- nepraeis pro membranas. 2) Hidrofilinių pakaitų įtraukimas priklauso nuo: A) Hidrofilinio pakaito Polinių grupių įtraukimas leidžia gauti vandenyje tirpius analogus, rūgštinių ir bazinių grupių įtraukimas- leidžia kurti įvairesnes farmacines formas. Rūgštiniai pakaitai retai keičia farmakologinį aktyvumą. Bazinio pobūdžio pakaitai- gali keisti aktyvumą. B) Įtraukimo vietos Jeigu jungiamos prie anglies pagrindo- negrįžtamo pobūdžio pakeitimas. Norint išsaugoti farmakologinį veikimą, reiktų jungti prie tų molekulės dalių, kurios nesąveikauja su receptoriumi. C) Įtraukimo būdo ir laiko Visus pakaitus reikia įvesti pradiniuose vaisto kūrimo etapuose. Ačiū už dėmesį ☺