Živčni sistem PDF

Celice živčnega sistema – nevroni in glija Živčni sistem ima tri glavne vloge: - Senzorični sistem posreduje in predstavlja informacijo o notranjem in zunanjem okolju, - Motorični sistem proži in uravnava odzive, - Asociacijski sistem povezuje senzorični in motorični sistem in je nosilec ‚vi...

Celice živčnega sistema – nevroni in glija Živčni sistem ima tri glavne vloge: - Senzorični sistem posreduje in predstavlja informacijo o notranjem in zunanjem okolju, - Motorični sistem proži in uravnava odzive, - Asociacijski sistem povezuje senzorični in motorični sistem in je nosilec ‚višjih‘ vlog možganov, zaznavanje, pozornost, kognicija, čustva, jezik, razmišljanje, samozavedanje. Aksoni v možganih slikano z difuzijsko magnetno resonanco DTI (dMRI). J. Neurosci. Meth. 194:34-45 (2010). Konec prvega meseca razvoja: prozencéfalon - sprednji možganski mehurček pri embriju, ki se teden kasneje razdeli na telencefalon in diencefalon; mesencephalon - srednji možgani rombencéfalon – zadnji možgani, ki se razdelijo na metencefalon in mielencefalon. 2 4 tedni razvoja 6 tednov razvoja  3. Mezencefalon – srednji možgani 4. Metencefalon – most in mali možgani 5. Mielencefalon – podaljšana hrbtenjača 1. Telencefalon - krajni možgani 2. Diencefalon - medmožgani Nadaljnji embrionalni razvoj možganov iz petih sekundarnih veziklov 3 Deli osrednjega živčevja Osrednje živčevje lahko razdelimo na sedem delov: veliki možgani (cerebrum) - krajni možgani (telencephalon) iz dveh polobel - medmožgani (vmesni m.) (diencephalon) srednji možgani (mesencephalon) mali možgani (cerebellum) most (pons) podaljšana hrbtenjača (medulla oblongata) hrbtenjača (medulla spinalis) z 31 pari hrbtenjačnih (spinalnih) živcev v možganskem deblu (truncus cerebri) so jedra možganskih živcev, ki jih je 12 parov.  Organizacija živčnega sistema pri človeku. Osrednji (centralni) živčni sistem je iz možganov in hrbtenjače. Obkrajni (periferni) živčni sistem je iz možganskih in hrbtenjačnih živcev. Veliki možgani: dve polobli (hemisferi) ali krajni možgani, in diencefalon ali vmesni možgani. Možgansko deblo: Mezencefalon ali srednji možgani, most in podaljšana hrbtenjača. Ob mostu še mali možgani. Senzorični del perifernega živčevja je aferentno živčevje, motorični del pa eferentno živčevje. Motorično živčevje delimo na somatsko in avtonomno (ali visceralno ali vegetativno).  Možgani in 12 parov možganskih (kranialnih) živcev I: vohalni ž. – n. olfactorius II: Vidni ž. – n. opticus. Zunanje mišice očesa: III: okulomotorni ž. – n. oculomotorius IV: trohlearni ž. – n. trochlearis VI: abducentni ž. – n. abducens Senzorika kože obraza, očesne veznice, nosna in ustna sluznica: V: trivejni ž.- n. trigeminus Motorika obraza, okus: VII: Obrazni ž. – n. facilais Senzorika slušnega in ravnotežnega organa: VIII: ravnotežni in slušni ž. – n. statoacusticus Okušalni (zadnji del), senzorika žrela, motorika žrela, obušesna slinavka: IX: jezično-žrelni ž. – n. glossopharyngeus Mišice vratu: XI: akcesorni živec – n. accessorius Parasimpatični – prsna in trebušna votlina: X: klatež – n. vagus Mišice jezika: XII: jezični ž. – n. hypoglossus Veliki možgani Možgansko deblo Mali možgani 8 veliki možgani (cerebrum) - krajni možgani (telencephalon) iz dveh polobel - medmožgani (vmesni m.) (diencephalon) srednji možgani (mesencephalon) mali možgani (cerebellum) most (pons) podaljšana hrbtenjača (medulla oblongata) hrbtenjača (medulla spinalis) 9 V medmožganih je talamus, ki sprejema signale čutil. Hipotalamus je osrednja žleza v telesu, hkrati pa so v njem nadzorna središča za uravnavanje številnih procesov v telesu. Hipotalamus uravnava telesno temperaturo, krvni tlak, lakoto, žejo, spolno slo in čustvovanje. V hipotalamusu je tudi naša notranja biološka ura. Del epitalamusa je češarika (corpus pineale), ki izloča melatonin. krajni možgani srednji možgani medmožgani (mesencephalon) most podaljšana hrbtenjača  Notranje strukture Pod korteksom so subkortikalna področja: -talamus (skupaj s senzoričnimi organi sestavlja senzorični sistem), -hipotalamus (nadzira sproščanje hormonov iz hipofize), -striatum (vpleten v proženje in koordinacijo gibov) – bazalna jedra. Anatomija površine Centralni žleb hemisfere Režnji: čelni, temenski, zatilni, senčni Frontalni, parietalni, okcipitalni, temporalni fisura, špranja postcentralna vijuga Sivina je na površini polobel (možganska skorja – cortex cerebri, 5 mm) in v notranjosti (bazalna jedra). Skorja je nagubana (gyri).  Možganske ovojnice Zgradba hrbtenjače - rezina iz prsnega dela. Dorzalne in ventralne korenine se združujejo v spinalni živec. Ganglij dorzalne korenine ima telesa senzoričnih nevronov. Hrbtenjača je kavdalno od možganskega debla, prek te se prenaša informacija do organov, mišic in kože in od njih. Somatsko in avtonomno (senzorični in motorični živci). Motorični živci v avtonomnem sistemu so lahko simpatični (stresna situacija) ali parasimpatični (povezani s prebavo). Značilnosti nevronov, vidne z mikroskopom Značilnost nevronov je medcelična komunikacija z električnimi signali. Dolg izrastek je akson, številni izrastki iz some celice so dendriti. Na dendritih (in somi) so sinapse, ki sprejemajo signale z aksonov drugih nevronov. Nekateri nevroni so brez dendritov in imajo le en ali malo sinaptičnih vhodov in več izhodov – visoka divergenca. Drugi imajo veliko dendritov z veliko vhodi – visoka konvergenca. Začetni del aksona (obarvano modro) z mielinskim ovojem (rumeno).  Presinaptični končič (modro), s številnimi sinaptičnimi mešički. Dendrit postsinaptičnega nevrona (vijolično). Vmes sinaptična špranja (puščici). Nevron ima lahko od 1 do 100 000 sinaps Olaf Mundigl and Pietro de Camilli Prečni prerez skozi aksone (modro) ovite z mielinskim ovojem, ki ga izločajo oligodendrociti. Apikalni dendriti piramidnih živčnih celic možganske skorje. Soma (telo) živčne celice z velikim okroglim jedrom.  Del mieliniziranega aksona. Presledek med mieliniziranim delom je Ranvierjev zažemek (puščici). Louis-Antoine Ranvier,1878 Celice glije Celic glije je več kot nevronov. Nimajo električnega signaliziranja. Skrbijo za obrambo. Astrociti vzdržujejo ravnovesje Oligodendrociti v Mikroglija nastane iz krvnih ionov, hranil, rastnih dejavnikov, centralnem živčevju izdelujejo hematopoetskih celic. Imajo metabolitov, uravnavajo delovanje mielinske ovoje okrog imunsko vlogo kot makrofagi. živčnih celic, prevajanje prek nekaterih aksonov. Mielinski Izločajo vnetne dejavnike – sinaps, uravnavajo razvoj živčevja, ovoj pospeši prevajanje citokine in odstranjujejo nekateri astrociti so matične celice. živčnih impulzov. celične ostanke. Astrocitne matične celice so Oligodendrocitne matične celice so v belini predvsem v subventrikularni coni. centralnega živčevja.  Aktivni transporterji in ionski kanali omogočajo prehode ionov prek membran Aktivni transporterji - črpalke Ionski kanali Prenašajo (črpajo) ione v smeri višje Omogočajo difuzijo ionov v smeri nižje koncentracije in povzročajo gradiente koncentracije. So selektivno prepustni. koncentracij. Električni potenciali na membranah nastanejo zaradi: 1. Razlik v koncentraciji različnih ionov med zunajceličnino in znotrajceličnino. 2. Selektivne prepustnosti membrane za različne ione. Elektrokemično ravnovesje Membrana prepustna le za K+ Ni neto pretoka ionov Neto pretok (fluks) Pretok je zaradi ionov iz notranjosti ven membranskega potenciala uravnotežen – ni neto pretoka  Zveza med transmembranskim koncentracijskim gradientom za kalij in membranskim potencialom Membranski potencial je sorazmeren logaritmu koncentracijskega gradienta. Naklon premice je 58 mV na desetkratno razliko v koncentraciji ionov. Nernstova enačba: R – splošna plinska konstanta T – absolutna temperatura v °K z – valenca F – Faradayeva konstanta (naboj mola enovalentnih ionov). Mirovni membranski potencial in akcijski potencial sta posledica prevodnosti za več ionov Hipotetična membrana je prevodna za natrijeve (rdeče) in kalijeve (oranžno) ione. Če je prevodnost večja za kalijeve ione, se bo potencial približal -58 mV, če pa je prevodnost večja za natrijeve ione, bo potencial bliže +58 mV. Potencial predvidi Goldmanova enačba, ki vključuje tudi permeabilnosti (P) za določen ion: Med akcijskim potencialom se spreminjajo relativne prevodnosti za K+ in Na+. Orjaški aksoni lignja Veliko znanja o membranskih prepustnostih in potencialih izvira iz poskusov na orjaških aksonih lignja. Debeli so do 1 mm, kar je 1000 več kot so debeli aksoni pri sesalcih. V akson lahko vstavimo kovinsko elektrodo, lahko iztisnemo znotrajceličnino. Raziskujemo lahko tudi orjaške sinapse. Orjaški akson oživčuje mišice plašča, ki omogoča nenaden beg živali. Zunajcelične in znotrajcelične koncentracije ionov Ligenj živi v morju in ima nekajkrat višje koncentracije ionov, saj ima morje višjo osmolarnost kot plazma sesalcev. Mirovni membranski potencial pri orjaškem aksonu je odvisen od gradienta za kalijeve ione Zviševanje zunajcelične koncentracije kalijevih ionov povzroči manj negativen membranski potencial. Naklon krivulje nekoliko odstopa od vrednosti 58 mV na desetkratno razliko v koncentraciji kalijevih ionov, ker k membranskemu potencialu prispevajo še drugi ioni. (Po Hodgkin in Katz, 1949)  Amplituda akcijskih potencialov je odvisna od zunajcelične koncentracije natrijevih ionov (Po Hodgkin in Katz, 1949). Odvisnost je blizu linearne, še posebej pri višjih koncentracijah natrijevih ionov, kar kaže na pomen prevodnosti za natrijeve ione med akcijskim potencialom. Amplituda mirovnega membranskega potenciala ni odvisna od zunajcelične koncetracije natrijevih ionov, kar kaže, da med mirovanjem ni pomembna prevodnost za natrijeve ione. Odvisnost zgodnjega toka od zunajcelične koncentracije Na+ Ob prisotnosti normalne zunajcelične koncentracije natrijevih ionov ob depolarizaciji steče tok v celico. Brez zunajceličnih natrijevih ionov steče zgodnji tok iz celice. Na istem aksonu se tokovi normalizirajo, če dodamo natrijeve ione.  Ločevanje Na+ in K+ tokov s farmakološkimi učinkovinami. Oblivanje aksona s tetrodotoksinom povzroči zaviranje zgodnjega toka, TEA (tetraetil amonij) pa zavre kasni tok. Mehanizem akcijskega potenciala: najpreprostejši primer: napetostno odvisni natrijevi in kalijevi kanali. Verjetnost odpiranja natrijevega kanala je večja, ob depolarizaciji: aktivacija, ima še časovno odvisna vrata: inaktivacijo. Kalijev kanal teh vrat nima. Proces odpiranja natrijevega kanala je napetostno in časovno odvisen, kalijevega pa le napetostno. Akcijski potenciali imajo lahko različne časovne značilnosti, če sodeluje več tipov ionskih kanalov.  Pozitivna in negativna povratna zveza povzročita akcijski potencial. Aktivacija akcijskega potenciala deluje po principu pozitivne povratne zanke. Depolarizacija (čez prag) povzroči zvečanje prevodnosti za natrij in ta povzroči še več depolarizacije. Pozitivna povratna zveza je prekinjena s počasnejšo negativno povratno zvezo, ko depolarizacija aktivira še kalijevo prevodnost. Ta pa omogoči repolarizacijo in zaključitev akcijskega potenciala. Zaradi teh mehanizmov se akcijski potencial vzdržuje sam – je regenerativen. Prevajanje akcijskih potencialov poteka zaradi aktivnih in pasivnih tokov. Kanali za Na+ se lokalno odprejo zaradi dražljaja. Lokalna depolarizacija povzroči odpiranje sosednjih Na + kanalov in povzroči širjenje akcijskega potenciala. Zadaj so Na + kanali inaktivirani, K + kanali pa povzročijo repolarizacijo. Refraktarnost. Proces se zvezno ponavlja in teče naprej.  Če merimo na treh različnih točkah A, B in C se akcijski potencial pojavi prej ali kasneje. V času t=1 je na začetku, v času t=3 pa na koncu. Zaradi refraktarnosti je onemogočeno širjenje nazaj. Mielinizacija aksona povzroči hitrejše akcijske potenciale. Diagram mieliniziranega aksona kaže večslojno ovojnico oligodendrocitov (v centralnem živčevju, Schwanova celica v perifernem živčevju). Ovojnice električno izolirajo dele aksona. Natrijevi kanali so obarvani rdeče v Ranvierjevem zažemku. Zeleno je protein Caspr, ki je ob zažemku (Caspr: Contactin associated protein). Akcijski potenciali se po mieliniziranem aksonu prevajajo po podobnem načelu kot po nemieliniziranem, le da je prevajanje skokovito od zažemka do zažemka in zato hitrejše. Mielinska ovojnica prepreči puščanje tokov in zato lahko tečejo dalj po aksonu kot sicer. Natrijevi kanali so razporejeni le v zažemku in se akcijski potencial regenerira le tam. Akcijski potencial po mieliniziranem aksonu je skokovit ali saltatoren, skače od zažemka do zažemka. Hitrost brez mielina 0,5-10 m/s, z mielinom do 150 m/s. Rahljanje mielina ali izguba mielina povzroči upočasnitev akcijskih potencialov, kar se kaže v znakih multiple skleroze. Multipla skleroza je bolezen centralnega živčevja. Pojavi se običajno med 20 in 40 letom s simptomi, ki vztrajajo nekaj dni ali tednov, do začasnega izboljšanja. Znaki in simptomi so nenormalne somatske zaznave, dvojni vid, tresavica in vrtoglavica, slepota (zaradi lezije optičnega živca), mišična slabost ali paraliza. Multipla skleroza je avtoimunska bolezen. Zadnje raziskave kažejo, da imunski sistem napade protein kontaktin-2, ki je ob zažemkih. Virusna infekcija morda sproži reakcijo, ki navzkrižno napade kontaktin-2. Sinaptični prenos informacije 100 milijard nevronov v možganih - 1011 ali natančneje: 86.1 ± 8.1 milijard nevronov in 84.6 ± 9.8 milijard celic glije Vseh povezav je več kot 1014 Vsaka povezava ni le stikalo, temveč procesor. Sinapse so lahko električne ali kemične. Električna sinapsa Električne sinapse omogočajo prehod pasivnega električnega toka. Sestavljene so iz presinaptičnega dela in postsinaptičnega dela nevrona. V povezavi so presledkovni stiki.  Presledkovne stike sestavljajo podvojeni kanali, ki jih imenujemo koneksoni. Vsak konekson je iz šestih enakih proteinov – koneksinov. Vse snovi, manše od 1000 Da (npr, glukoza, ATP, ioni) lahko prosto prehajajo skozi koneksone. Delovanje presledkovnih stikov v električnih sinapsah. Električne sinapse prenašajo informacijo s prehodom ionov. Potencial za prehod ionov je običajno akcijski potencial na presinaptičnem nevronu. Prehod je lahko dvosmeren, glede na to, kateri od nevronov je prevajal akcijski potencial. Električne sinapse so zelo hitre. Zamik je le 0,1 ms. Take sinapse so značilne za nekatere nevrone pri potočnem raku, ki mu omogočijo hiter umik. Električne sinapse so pomembne tudi za sinhronizacijo nevronov, na primer nevroni v možganskem deblu, ki uravnavajo dihanje. Kemična sinapsa Prenos signala po kemični sinapsi. 1. Transmiter se 2. Akcijski sintetizira in potencial prispe shrani v mešičke. do končiča. 3. Depolarizacija odpre kalcijeve kanale, kalcij vdre in sproži eksocitozo živčnega prenašalca. 8. Mešički se odcepljajo od membrane. 4. Živčni prenašalec se sprosti in veže na receptor. 7. Živčni prenašalci se razgradijo ali odstranijo. 6. Tokovi ionov povzročijo spremembe 5. Receptor je lahko hkrati ionski kanal, potenciala – ekscitacijo ali inhibicijo. ki se odpre ali zapre. Model molekulske organizacije sinaptičnega mešička Površina mešička je gosto pokrita s proteini. Zaradi preglednosti je pokazanih le 70% vseh. Kompleks proteinov SNARE je iz sinaptobrevina, ki je na mešičku in iz sintaksina in SNAP-25, ki sta na plazmalemi. Ti proteini se sestavijo v makromolekulski kompleks, ki približa membrani. Več proteinov tudi lahko veže kalcij, za uravnavanje eksocitoze pa je verjetno najpomembnejši sinaptotagmin. Če povzročimo mutacijo tega gena, je oteženo izločanje živčnih prenašalcev. Botulizem in tetanus, posledica toksinov bakterij Chlostridium. Toksin botulin povzroči ohlapno paralizo zaradi zaviranja izločanja živčnega prenašalca v motorično ploščico. Toksin tetanospazmin povzroča spastično paralizo zaradi prizadetosti inhibitornih internevronov v hrbtenjači. Receptorji za živčne prenašalce Receptorji so transmembranski proteini. Na zunanji strani imajo vezavno mesto za živčne prenašalce. Prva skupina so tisti receptorji, ki so hkrati ionski kanali – ionotropni receptorji. So hitri (približno 1 ms). Od ligandov odvisni ionski kanali (ligand-gated)  Druga skupina so receptorji, ki signal posredujejo prek znotrajceličnih encimov in prenašalcev – metabotropni receptorji. Živčni prenašalci aktivirajo receptor, ta povzroči odcepljanje G-proteina. Ta aktivira ionske kanale neposredno ali posredno prek drugih encimov in znotrajceličnih prenašalcev. So počasnejši (od 100 ms do minut). Od znotrajceličnih encimov in prenašalcev odvisni receptorji (primer od G-proteinov odvisni receptor) Ekscitatorni in inhibitorni postsinaptični potenciali. Postsinaptični potencial (PSP) je bližje ali dlje od praga za proženje akcijskega potenciala. Torej amplituda PSP določa, ali se sproži akcijski potencial ali ne. Nekatere sinapse povzročajo PSP, ki potencial približa pragu (ekscitatorne), druge sinapse pa povzročajo PSP, ki oddalji potencial od praga (inhibitorne). Tudi PSP imenujemo ekscitatorni (EPSP) ali inhibitorni (IPSP) če zvečajo ali zmanjšajo verjetnost za proženje akcijskih potencialov. Večina nevronov ima oba tipa: inhibitorne in ekscitatorne sinapse. Če je reverzibilni potencial za PSP (npr. 0 mV za acetilholinske kanale) bolj pozitiven od praga akcijskega potenciala (-40 mV), je učinek vezave živčnega prenašalca ekscitatoren (vzbujevalen). Taka sinapsa bo ekscitatorna. Če je reverzibilni potencial za PSP bolj negativen od praga akcijskega potenciala, je učinek vezave živčnega prenašalca inhibitoren (zaviralen). Taka sinapsa bo inhibitorna. IPSP lahko depolarizira ali polarizira membrano, odvisno od reverzibilnega potenciala. Primer je sinapsa z živčnim prenašalcem GABA, ki odpira kloridne kanale. Običajno so take sinapse hiperpolarizirajoče, včasih pa depolarizirajoče (če je ravnotežni potencial za kloridne ione med mirovnim potencialom in pragom. Vseeno je sinapsa inhibitorna, saj se manjša verjetnost preseganja praga.  Pravilo: EPSP ima reverzibilni potencial bolj pozitiven od praga, IPSP pa ima reverzibilni potencial bolj negativen od praga. Sumacija postsinaptičnih potencialov. PSP je praviloma mnogokrat šibkejši od EPP in povzroči spremembe potenciala le za delček milivolta. Nevroni so oživčeni z več tisoč sinapsami, ki delujejo skupaj. Učinki se seštevajo – sumirajo. Na sliki je poenostavljen nevron z dvema ekscitatornima in eno inhibitorno sinapso.  Draženje le ene od ekscitatornih sinaps ni dovolj za doseganje praga. Draženje obeh hkrati pa povzroči akcijski potencial. Aktivacija inihbitorne sinapse povzroči hiperpolarizacijo. Sumacija inhibitorne in ekscitatorne zmanjša amplitudo EPSP. Če prevladuje inhibicija, bo nevron utišan, če prevladuje ekscitacija, bo prožil akcijske potenciale. Običajno se spreminja tudi število inhibitornih in ekscitatornih sinaps na enem nevronu. Pomembno je tudi časovno ujemanje sinaps in oddaljenost od aksona. Živčni prenašalci (nevrotransmiterji) in receptorji Večina živčnih prenašalcev deluje na več različnih receptorjev in povzročajo različne učinke IPSP ali EPSP. Nepravilnosti v delovanju živčnih prenašalcev povzročajo različne nevrološke in psihiatrične motnje. Mnoga zdravila temeljijo na učinkih na sinapse. Poznamo več kot sto različnih živčnih prenašalcev. Delimo jih na živčne prenašalce z majhno molekulsko maso in peptidne živčne prenašalce. Odprt presinaptični nevron s številnimi sinaptičnimi mešički (Tina Carvalho) Živčni prenašalci z majhno molekulsko maso Acetilholin Purini Aminokisline na primer glutamat, aspartat, GABA (gama amino maslena kislina, glicin. Živčni prenašalci z majhno molekulsko maso Biogeni amini Posebna skupina med biogenimi amini so kateholamini (imajo kateholno skupino – hidroksiliran benzenov obroč). Serotonin ima indolno skupino Histamin ima imidazolni obroč. Peptidni živčni prenašalci Peptidnih živčnih prenašalcev je več kot sto. Običajno imajo 3 do 30 aminokislin. Primer je metionin enkefalin (met-enkefalin), ki je endogeni opioid. Acetilholin Acetilholin je bil prvi odkriti živčni prenašalec (Otto Loewi). Pomemben je v živčno-mišičnem prenosu, v sinapsah v ganglijih avtonomnega živčevja in v raznih delih osrednjega živčevja. Acetilholin se sintetizira v živčnih končičih iz acetil- koencim A, ki izvira iz glukoze in iz holina, ki se prenese iz krvne plazme. Sinteza z encimom CAT – holin acetil transferaza. Po sintezi se s posebnimi transporterji VAChT prenesejo v mešičke (10000 molekul). Acetilholin se ne uporabi ponovno, temveč se razgradi na acetat in holin. Holin se ponovno uporabi. Za razgradnjo je pomemben encim acetilholin esteraza (AChE). Zgradba nikotinskega acetilholinskega receptorja (nAChR) Nikotinski acetilholinski receptor je hkrati ionski kanal. Nanj se lahko veže tudi nikotin in drugi toksini. Alfa-podenota ima vezavno mesto za acetilholin. V receptorju so še različne druge podenote. V mišicah v razmerju 2:1:1:1, v živčevju pa v razmerju 3:2. Zgradba alfa-podenote Pet podenot skupaj Pogled na receptor s strani receptorja 4 sestavlja receptor sinaptične špranje transmembranskih delov Nevrotoksini za nAChR α-bungarotoksin in α-neurotoksin se vežeta na AChR na motoričnih ploščicah in onemogočita sinaptični prenos. Tubokurarin iz več različnih rastlin. -konotoksin iz polža Conus (npr. C. bandanus). Bungarus multicintus - krajt Strychnos toxifera Naja naja - kobra C. ermineus ima conantokin ki inhibira NMDA glutam. R  Nevrotoksini za mAChR Amaníta muscária Drug tip acetilholinskih receptorjev so muskarinski AChR. So metabotropni in posredujejo večino učinka acetilholina v možganih. Clitócybe dealbáta, pobeljena livka Foto: Anton Poler Muscimol je agonist GABAA Muskarinski receptorji za ACh Kot drugi metabotropni receptorji imajo tudi muskarinski AChR sedem transmembranskih domen. Vežejo eno molekulo ACh. Po vezavi se lahko G-proteini (znotrajcelična signalna pot) vežejo na notranjo stran. Ti proteini aktivirajo kalijeve kanale (IPSP). So v možganih in v srcu, gladkih mišicah in žlezah. Sinteza glutamata, izločanje in recikliranje Glutamat je najpogostejši živčni prenašalec v možganih (več kot polovica sinaps je glutamatnih in so ekscitatorne (povzročajo EPSP). Sintetizira se v nevronih iz glutamina z mitohondrijskim encimom glutaminaza. Lahko se sintetizira iz glukoze (transaminacija iz α-ketoglutarata). Z vezikularnimi transporterji VGLUT se transportira v mešičke. Po izločanju se odstrani z EAAT v astrocite. Ionotropni glutamatni receptorji (poimenovani po agonistih): - AMPA - NMDA - Kainatni Sinteza in recikliranje GABA in glicina VIAAT VIAAT vesicular inhibitory amino acid transporter Glicin se sintetizira po različnih poteh, Gama-amino maslena kislina GABA se sintetizira pretežno iz serina. iz glutamata z GAD (glutamic acid decarboxylase) s kofaktorjem piridoksal fosfat (vitamin B6). Razgradnja prek metabolita gama-hidroksibutirat („date rape“, povzroča evforijo, izgubo spomina, nezavest).  GHB - gama-hidroksibutirat In prekurzorja s podobno klinično sliko zastrupitve: GBL - gama-butirolakton 1,4-BD - 1,4- butandiol Gama-hidroksibutirat (GHB) se veže na receptorje GABA-A in GABA-B. Zaužiti GHB se hitro absorbira iz prebavil (vrh pri do 2 uri po zaužitju). Učinek se pokaže po 15. minutah in traja do 10 ur. GBL se v industriji uporablja kot topilo. GHB se uporablja pri zdravljenju alkoholizma Receptorji za GABA GABAA (ionotropni receptor, benzodiazepini potencirajo učinek GABA (pozitivna alosterična modulacija kloridne prevodnosti). antikonvulzivi, sedativi, aksiolitiki: Diazepam, Apaurin, Valium). Barbiturati za anestezijo in proti epilepsiji. Alkohol povzroča spremembe GABAA. Receptorji za GABA GABAA prevaja kloridne ione. Ravnotežni potencial je bolj negativen od praga in zato je inhibitorni kanal. Glicinski receptorji podobni. Nanje deluje strihnin. GABAB receptorji (metabotropni receptor). Oba receptorja vodita v nastanek IPSP. Inhibicija zaradi stimulacije GABAergičnega internevrona Biogeni amini - kateholamini DOPA dopamin, noradrenalin, adrenalin. Razporeditev nevronov in njihovih izrastkov (aksonov), ki izločajo kateholamine Nucleus accumbens v striatumu Dopamin Več receptorjev: D1 sklopljeni prek Gs na adenilatno ciklazo, D2 in D3 receptorji pa prek Gi. Aktivacija D2 poveča prevodnost za kalij – hiperpolarizacijo. Dopamin je vpleten v motivacijo, nagradni sistem. Erythroxylum coca Večina dopamina se vrača v presinapso (z DAT), manjši del se hidrolizira z monoamino oksidazo (MAO) in katehol-O-metil transferaza, COMT). Antidepresivi so lahko inhibitorji MAO (npr. Nardil, phenelzine). Kokain inhibira ponovni vnos dopamina v presinaptični končič (DAT) enako Ritalin (metilfenidat). Amfetamini pa pospešujejo sproščanje dopamina. Vežejo se na receptorje na presinaptični membrani. V obeh primerih se poveča količina dopamina v sinaptični špranji. Psihotropna zdravila (psyche – duh, tropo – spremeniti) spreminjajo duševnost: anestetiki, analgetiki, mišični relaksanti, antiepileptiki, antiparkinsoniki, antipsihotiki, antidepresivi, anksiolotiki in hipnotiki, zdravila proti demenci, psihostimulansi, parasimpatikomimetiki. Metilfenidat - za zdravljenje motnje pozornosti s hiperaktivnostjo ADHD  Antipsihotik oz. nevroleptik haloperidol Antagonist receptorjev D2 Namenjeno za zdravljenje in preprečevanje duševnih motenj s simptomi: Akutna psihoza zaradi zastrupitve z LSD, psilocibinom, amfetamini… Motorični nemir, agresivnost pri duševni manjzmožnosti, shizofreniji in odvisnosti od alkohola. Proti hudi slabosti in bruhanju. Huda tesnoba, zdravljenje nenadzorovanih gibov (tikov), Tourettov sindrom, jecljanje, trdovratno kolcanje in vedenjske motenje otrok. 75 Noradrenalin (norepinefrin) Na postsinaptični strani se veže na alfa 1 in beta 1. Pri vezavi na alfa 1 receptorje v gladki mišici arteriol pride do kontrakcije. Aktivacija beta 2 receptorjev v gladkih mišicah povzroči relaksacijo. Beta 1 receptorji so v srcu, v ledvicah, v maščobnem tkivu. Povzročijo zvečanje frekvence srca, izločanje renina in lipolizo. Noradrenalin se iz sinaptične špranje odstranjuje s transporterjem in razgrajuje z encimom COMT (katehol- O-metiltransferaza). Antagonist beta adrenergičnih receptorjev ‚beta bloker‘ Propranolol se uporablja pri aritmijah, migrenskem glavobolu, zvišan krvni tlak…  Histamin Histamin je pomemben v možganih in tudi drugod (alergijska reakcija). Antagonisti za receptorje H1 v možganih (difenhidramin) se uporabljajo proti morski bolezni (povezava z vestibularnim aparatom). Pozornost, spanje, cirkadiani ritem imidazolni obroč Serotonin ali 5-hidroksitriptamin (5-HT) indolna skupina Rafi - šiv SEROTONIN ali 5-hidroksitriptamin (5-HT) Veže se na različne receptorje: 5HT-1A, 5HT-1C metabotropna receptorja - IPSP; 5HT-2 metabotropni EPSP, 5HT-3 ionotropni - EPSP. Večina sproščenega serotonina se vrača v presinaptični končič (transporter SERT), manjšina se razgradi z encimom monoaminooksidaza (MAO). MDMA (“ecstasy”) (3,4-metilen dioksi metamfetamin), preprečuje vračanje serotonina v presinaptični končič. Tudi antidepresiv Asentra (sertalin) Prozac SERT Moklobemid (zaviralec MAO) Serotoninski psihedeliki (halucinogeni) DMT in psilocibin sta strukturna analoga serotonina. N,N-dimetiltriptamin psilocibin LSD Mimosa tenuiflora, sin. Mimosa hostilis Psilócybe semilanceáta, Albert Hofmann (Jurema Preta) zašiljena gologlavka (1906 – 2008) Foto: Gregor Klarič Sandoz, Bazel Purini (npr. ATP) adenozin ATP je lahko v sinapsah v istih mešičkih z drugimi živčnimi prenašalci – je kotransmiter. adenin Zunajcelični encimi razgradijo ATP v adenozin. Receptorji: P2X (ionotropni, dve transmembranski domeni, sestavljajo se v trimere (tri podenote, vsaka le dve transmembranski domeni). P2Y (metabotropni receptor za ATP) adenozinski receptorji (metabotropni). P2X4 A2A adenozinski receptor (metabotropni), 7 transmembranskih domen, kar je značilnost večine metabotropnih receptorjev. Na vezavno mesto za adenozin se kot antagonist veže kofein, teofilin. Peptidni živčni prenašalci Številni peptidi so lahko hormoni in živčni prenašalci. Nekateri sodelujejo pri bolečini (na primer substanca P in opioidni peptidi). Drugi na primer alfa-MSH in adrenokortikotropin pri uravnavanju odziva na stres. Celice, ki izločajo peptide, v endoplazmatskem retiklu gradijo večje peptide (pre-propeptidi). Po odcepljanju signalne sekvence nastane propeptid. Ta gre skozi Golgijev aparat, kjer se zapakira v mešičke. V mešičkih se razcepljajo, modificirajo, glikozilirajo, fosforilirajo in povežejo disulfidne mostičke. Več različnih peptidov se lahko izloči iz enega mešička. Opioidi Opioidi so povezani s prenosom informacije o bolečini, so treh skupin endorfini, enkefalini, dinorfini. Nastanejo iz prekurzorjev, proopiomelanocortin (POMC), proenkefalin in prodinorfin. Odvisnost od metadona> heroina> mofrija> opija. Leu-enkefalin: Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu Alkaloid morfin derivata dezomorfin (krokodil) in hidrokodon (Vicodine) (sinteza iz kodeina s paracetamolom) 84 Nekonvencionalni živčni prenašalci endokanabinoidi in dušikov oksid Ne nalagajo se v mešičkih in ne izločajo se z eksocitozo. Receptorji za endokanabinoide so občutljivi tudi za tetrahidrokanabinol – THC iz listov konoplje. Identificirali so dve endogeni snovi, ki delujeta na te receptorje: anandamid in 2-arahidonilglicerol (2-AG). To sta nenasičeni maščobni kislini, ki nastaneta iz membranskih lipidov. Nastanek vzbujajo znotrajcelični obveščevalci v postsinaptičnem nevronu. Najpomembnejši receptor je metabotropni CB1. Mehanizem endogenega nastanka anadamida.  Mehanizem endogenega nastanka 2-arahidonilglicerol (2-AG). Glavna vloga kanabinoidov je retrogradna supresija sinaps: npr. GABA, glutamatnih in CCK, kar povzroči inhibicijo ali ekscitacijo. Izločajo se po zvišani koncentraciji kalcija v postsinaptičnem nevronu (na primer po vezavi nevrotransmiterjev (NT). Presinaptični receptorji CB1 lahko zavrejo kalcijeve kanale (kot na primer v sinapsah z GABA) in zmanjšajo izločanje GABA. Ali pa odprejo kalijeve kanale (hiperpolarizacija npr. v glutamatnih sinapsah), kar zmanjša izločanje glutamata, kar zavre sinaptični prenos in vpliva na učenje, gibanje in spomin. Endokanabinoidi se razgradijo s skupino encimov npr. FAAH (ang. faty acid amide hydrolase).