Tema 4: Bioética y Comienzo de la Vida PDF

Tema 4 Bioética y Comienzo de la Vida Mosaicos, Quimeras, Híbridos, Organoides y Embriones Dr. Vicente Soriano  Índice Material de estudio...

Tema 4 Bioética y Comienzo de la Vida Mosaicos, Quimeras, Híbridos, Organoides y Embriones Dr. Vicente Soriano  Índice Material de estudio 3 4.1. Introducción 3 4.2. Híbridos, Quimeras y Mosaicos 5 4.3. Organoides 8 © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 4.4. Embrioides 9 4.5. Aplicaciones clínicas 13 4.6. Cuestiones éticas 13 4.7. Conclusiones 19 4.8. Referencias bibliográficas 19 A fondo 22  Material de estudio 4.1. Introducción Hace 60 años Jérôme Lejeune descubrió que la trisomía 21 era la causa del síndrome de Down (mongolismo). Por este y otros descubrimientos en citogenética humana, Lejeune es considerado uno de los padres de la genética moderna [1,2]. En un discurso memorable en San Francisco (EE.UU.), Lejeune defendió que la identidad irrepetible de cada ser humano viene determinada desde el momento de la fecundación del óvulo por el espermatozoide, con la creación de una nueva y exclusiva célula, el zigoto. Una vez existe esta nueva célula con un patrimonio genético irrepetible, todos los sucesos biológicos dentro del seno materno y en el exterior tras el nacimiento no representan más que etapas consecutivas del desarrollo de ese exclusivo ser humano y hasta su muerte. El enunciado del determinismo genético de Lejeune para cada vida humana se corrobora por la demostración de que todas y cada una de las células del organismo de cada ser humano tienen una misma carga genética, que es distinta de la que poseen otras personas. Es esa exclusividad genética la que hace irrepetible a cada ser humano y el fundamento de su dignidad. Las investigaciones en embriología en los últimos años han permitido ahondar en el inicio de la vida ligada a la fusión del material genético parental. Tras contactar y fusionarse el espermatozoide con el óvulo en la parte externa de la trompa de Falopio, el núcleo del óvulo completa su división meiótica. A continuación, se © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) aproximan los núcleos del espermatozoide y del óvulo. A la vez que se disuelven las membranas nucleares tiene lugar la división celular del zigoto. De este modo, el primer núcleo diploide del nuevo ser humano se reconoce en el estadío embrionario de dos células. Por tanto, la fertilización es un proceso dinámico más que un momento. Bioética y Comienzo de la Vida 3 Tema 4. Material de estudio  Hoy sabemos que hasta un 30% de los óvulos fecundados (zigotos) experimentan un aborto espontáneo. La mayoría ocurren antes de la 8ª semana de gestación y se deben a graves aneuploidías. A menudo pasan desapercibidos por la madre. Al margen del escenario dibujado por Lejeune, hay evidencia biológica natural y también artificial de seres vivos que tienen una carga genética diferente en algunas células y, por otro lado, hay presencia de un mismo genoma en seres vivos distintos. Entre estos últimos destacan los gémelos univitelinos, tras una inesperada división del zigoto original en dos. Serán cambios epigenéticos y ambientales durante el desarrollo posterior los que distinguirán esas personas genéticamente idénticas. La metilación del genoma es uno de los mecanismos principales por los que el ambiente influye en la expresión diferencial de los genes durante el desarrollo embrionario. Esos cambios se operan ya desde el vientre materno y continúan dándose a lo largo de toda la vida. Hasta el día 14 tras la fecundación del óvulo por el espermatozoide no se forma la gástrula. A través de sucesivas replicaciones, el zigoto inicial pasó a ser un conglomerado de más de 100 células, la morula y luego blastocisto. Por entonces, se inicia la diferenciación de las células pluripotentes del blastocisto. Hasta entonces puede haber fusión o división, creándose quimeras o gemelos, respectivamente. Algunos defienden que, por este motivo, la individuación no debería ser considerada antes de la gastrulación. De este modo, justifican que la experimentación con embriones podría aceptarse hasta el día 14 de vida. En este tema además de las páginas que encontrarás dentro del material de estudio, deberás apoyarte en la siguiente lectura: © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Soriano, V. Jérôme Lejeune passed away 25 years ago. [Internet] BCM Part of Springer Nature, nº 18; 2019. Recuperado de https://hereditasjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41065-019-0094-8 Bioética y Comienzo de la Vida 4 Tema 4. Material de estudio  4.2. Híbridos, Quimeras y Mosaicos Respecto a la posibilidad de seres humanos con una carga genética heterogénea, esto es, con células con diferencias en su genoma, se han descrito tres situaciones: híbridos, quimeras y mosaicos. A menudo se confunden sus significados. En la mitología griega, la Quimera era un monstruo con cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente. Este excéntrico animal mitológico dio nombre a un fenómeno biológico raro en la naturaleza, que son los organismos que tienen células con distintos genomas. Los híbridos son los organismos formados a partir del cruce de dos individuos parentales de distinta especie. La mayoría de ellos son estériles, aunque algunos pueden ser fértiles ocasionalmente pero no así su descendencia. En el reino vegetal son frecuentes los híbridos y, de hecho, se utilizan en agricultura para obtener plantas con mejores propiedades. En el reino animal, los híbridos se dan rara vez en la naturaleza. En España es famosa la mula, resultado del cruce de una yegua y un burro. Una quimera es un organismo formado por células que derivan de dos o más zigotos distintos, resultado del cruce de individuos de la misma o distinta especie. Las diferencias genéticas entre las células del organismo quimérico pueden ser muy importantes, siempre más que en el mosaicismo (Figura 1). © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Figura 1. Mecanismo de producción. Bioética y Comienzo de la Vida 5 Tema 4. Material de estudio  En el mosaicismo las diferencias genéticas que se observan en las células de un mismo organismo se explican porque en las primeras fases embrionarias se produjo una mutación o división anómala, no fatal, a partir de la cual se diferenciaron dos poblaciones celulares que conjuntamente conformaron un solo organismo. La heterogeniedad genética en el mosaicismo parte de un sólo zigoto o embrión; y es limitada (Figura 2). Figura 2. Espectro de heterogeneidad genética individual. Además de los híbridos, quimeras y mosaicos, que son el resultado de anomalías embrionarias, existen situaciones en las que un organismo adulto puede expresar también heterogeneidad genética en sus células. Es el caso del receptor de un órgano trasplantado o de una transfusión de sangre, aunque también del paciente que desarrolla un cáncer con células malignas transformadas genéticamente. La heterogeneidad genética en el adulto se denomina microquimerismo. Es evidente que es mayor o menor según hablemos de la comparación de células del organismo original con las del órgano trasplantado o de células normales versus tumorales. © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) El quimerismo que ocurre de forma natural se produce por 3 mecanismos principales: 1. Por intercambio sanguíneo en mellizos. Es una de las formas más frecuentes de quimerismo en humanos. Se produce por intercambio de la sangre y precursores hematopoyéticos de la médula ósea en mellizos (gemelos bivitelinos) que comparten parte de la placenta. Cada mellizo tiene su propio genoma Bioética y Comienzo de la Vida 6 Tema 4. Material de estudio  exceptuando su sangre, que posee los genes propios y los del otro mellizo, pudiendo tener dos grupos de sangre (0, A, B o AB). Un 8% de los mellizos muestran quimerismo sanguíneo. Se denominan microquimeras feto-fetales. 2. Por fusión de cuatro gametos. Es muy raro y ocurre tras confluir dos espermatozoides y dos óvulos. Primero un espermatozoide fecundaría a un óvulo y después otro espermatozoide fecundaría a otro óvulo. Los zigotos que se forman y que estaban destinados a ser mellizos, se acaban fusionando y generando un único individuo. Para que esto se produzca, la madre debe tener ovulación múltiple, uno de los requisitos indispensables para que se den los mellizos. Esta posibilidad ha aumentado con la estimulación hormonal a que se someten las mujeres en las técnicas de fecundación in vitro (FIV). También los implantes de varios zigotos fecundados en la FIV aumentan la tasa de mellizos y, de este modo, también las quimeras. Si da la casualidad de que los dos zigotos que se han fusionado son del mismo sexo, la quimera puede pasar desapercibida toda la vida. Sin embargo, si los dos zigotos que se fusionan son de sexo diferente, se produce un hermafroditismo verdadero. Genéticamente, el individuo tiene células XX y otras XY al mismo tiempo. En ocasiones, se desarrollan por un lado un ovario y por otro un testículo, aunque generalmente no son funcionantes. 3. Por múltiples gestaciones. Se ha observado que algunas mujeres son portadoras de células genéticamente distintas tras un embarazo. Esto se debe al paso de células fetales a través de la placenta y que se asientan en diferentes órganos de la madre. Como no se trata estrictamente de una quimera, porque se produce tardíamente y son pocas las células genéticamente distintas en comparación con el total del organismo materno, se les llama microquimeras feto-maternas (Tabla 1). © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Microquimerismos en humanos Trasplante Tumoral Bioética y Comienzo de la Vida 7 Tema 4. Material de estudio  Feto-fetal Feto-materno Tabla 1. Microquimerismos en humanos. 4.3. Organoides El investigador español Juan Carlos Izpisua es uno de los pioneros en la producción de híbridos o quimeras humano-animales. Trabaja en el Instituto Salk en La Jolla (California). Sus primeros trabajos en esta área se remontan a 2015, cuando describió la inyección de células troncales embrionarias humanas en embriones de ratones, con el fin de generar órganos cuasi-humanos. La finalidad última era demostrar la posibilidad de producir órganos con contenido celular humano en animales (organoides), con el fin de poder ser utilizados para trasplantes. Dada la dificultad que podría suponer el tamaño de dichos órganos al producirse en ratones, más recientemente ha desarrollado quimeras humano-animales en cerdos y vacas. En 2017 un grupo de Stanford consiguió desarrollar un páncreas de ratón en ratas y, posteriormente, trasplantarlo con éxito desde las ratas a ratones con diabetes, en los que el órgano funcionó correctamente e hizo revertir la enfermedad. Para conseguirlo, inyectaron células troncales pluripotentes de ratón en embriones de rata modificados genéticamente. La modificación consistió en la eliminación del gen Pdx1, necesario para la formación del páncreas en las ratas. Al no poder producir su propio páncreas, las células de ratón lo produjeron en las ratas. Además de corregir la diabetes en los ratones, solo se requirieron inmunosupresores los 5 primeros días tras el injerto, no siendo necesarios posteriormente, dado que el sistema inmunológico de los ratones eliminó las células residuales de rata. De confirmarse © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) esta observación, podría suponer un gran avance en la clínica humana. No obstante, los órganos deberían formarse, por razones de tamaño y de distancia evolutiva, en cerdos, ovejas o primates no humanos. Bioética y Comienzo de la Vida 8 Tema 4. Material de estudio  Los híbridos humano-cerdo y humano-vaca que ha desarrollado Izpisúa utilizan diferentes tipos de células pluripotentes inducidas humanas (hiPSCs, human induced pluripotent stem cells). Representan el primer paso hacia la generación de órganos humanos trasplantables, al usar animales de mayor tamaño, cuya fisiología y anatomía son más similares a la humana. En un primer momento, se examinó la capacidad de integración de células hiPS humanas en embriones de esos animales, con el fin de valorar su compatibilidad y potencial quimérico. Con posterioridad, se insertaron las células hiPS seleccionadas en embriones de cerdo, que posteriormente fueron gestados en cerdas adultas. En estas experiencias, los investigadores implantaron más de 2.000 embriones quiméricos en 41 cerdas, consiguiendo 18 embarazos. Tras la recolección embrionaria, entre los días 21-28 del desarrollo, se obtuvieron 186 embriones. Sin embargo, muchos de esos embriones eran de tamaño más pequeño del normal y crecieron mucho más lentamente. 4.4. Embrioides Aunque la definición más sencilla del embrión se refiere al resultado de la fecundación de un óvulo por un espermatozoide, además habría que especificar que la fertilización debe ser exitosa. En la mola hidatiforme hay una fecundación anormal del óvulo, que se sigue de un crecimiento de la placenta en ausencia o mínima representación del tejido fetal. No hay embrión. Por otro lado, no siempre el embrión es el resultado de la fecundación de un óvulo por un espermatozoide. En el año 1997 se comunicó el nacimiento de la oveja Dolly, el primer mamífero fruto de una clonación por transferencia nuclear. Desde © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) entonces, la legislación sobre el embrión y el inicio de la vida humana individual ha experimentado múltiples adaptaciones. El concepto de potencialidad de crear un ser humano ha sido incorporado por algunos. De este modo, puede acogerse a la definición de embrión un grupo celular que puede haber sido obtenido por transferencia nuclear o incluso por partenogénesis. Los criterios de DIANA para Bioética y Comienzo de la Vida 9 Tema 4. Material de estudio  definir un embrión especifican, además, que haya potencialidad para desarrollar actividad neural. Refrenda la noción de unidad racional autónoma para definir el embrión humano. Más recientemente el equipo de Izpisúa ha desarrollado in vitro un modelo de embrión en estado de blastocisto, capaz de simular los primeros momentos del desarrollo embrionario y de poder implantarse en el útero. Los blastoides se han obtenido a partir de células troncales derivadas de células adultas, tras desdiferenciación, de modo que prácticamente cualquier célula puede servir y no es necesario utilizar células procedentes de un embrión. Este es un paso más en el campo de la investigación con embrioides o entidades sintéticas humanas con características embrionarias (SHEEFS, por sus siglas en inglés). En los últimos cinco años, el avance en la denominada “embriología sintética” se ha desarrollado rápidamente, en concordancia con el auge del campo al que se adscribe esta ciencia, la investigación con organoides (Figura 3). A esto ha contribuido además el reconocimiento de que las células troncales de ratones y humanos pueden organizarse espontáneamente in vitro en estructuras 3D que son cada vez más similares a los embriones. © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Figura 3. Organoides y embriones. Bioética y Comienzo de la Vida 10 Tema 4. Material de estudio  Ya se ha comentado que, a partir de células de una oreja de ratón, el equipo de Izpisúa ha creado un embrión que sirve de modelo para entender mejor la gestación y acerca la posibilidad de obtener cualquier tejido para el trasplante. Se trata de un modelo del embrión en sus 5-6 primeros días de vida. Corresponde a una estructura similar a los blastocistos naturales, pero que nace en el laboratorio con el nombre de blastoide. Tras extraer células de la piel de ratones adultos (fibroblastos de la oreja), les devolvieron su capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular, convirtiéndolas en células reprogramadas o iPS. Tras agruparlas en un medio de cultivo con factores de diferenciación, las células fueron inducidas a formar estructuras similares al embrión. Los blastoides tienen el potencial de dar lugar a todos los tejidos de un organismo adulto. En los últimos años se habían conseguido obtener en el laboratorio varios tipos de órganos humanos, desde el estómago hasta unos «minicerebros». Pero los embriones sintéticos de Izpisúa amplían el espectro de los organoides. Estos blastoides son únicos en cuanto a su desarrollo temprano, lo que podría permitir una obtención más exitosa de una gran variedad de «organoides». En última instancia, Izpisúa quiere contestar a la pregunta de cómo puede formarse un ser humano desde una célula. Los «blastoides» podrían catalizar la investigación en muchas áreas diferentes para poder comprender los comienzos de la vida. Además, permitirán realizar pruebas de detección de tóxicos para identificar factores ambientales perjudiciales para el embrión y, alternativamente, identificar sustancias que puedan ser terapéuticas. © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) La obtención de blastocistos sintéticos solventa uno de los problemas con los que se topan los embriólogos al estudiar el desarrollo temprano, y es que los modelos animales no suelen producir esos tejidos en cantidad suficiente. Con el método de Izpisúa, todos los tipos célulares pueden servir para lograr blastoides, y no se necesitan células embrionarias ni blastocistos naturales. Si bien los blastoides Bioética y Comienzo de la Vida 11 Tema 4. Material de estudio  comparten muchas similitudes con los blastocistos naturales, por el momento no llegan a formar embriones viables, sino que siguen creciendo de forma desorganizada. Entre los factores, aún desconocidos, que impiden el obtener un embrión funcional, se especula que nuestra condición in vitro no es la misma que la del entorno in vivo. Existen genes que se expresan y regulan de forma diferente. Quizás en el futuro será posible desarrollar condiciones que remeden el proceso natural. Tras la puesta a punto de embriones sintéticos a partir de células de ratón adulto, con potencial para ser utilizados en trasplante, Izpisúa ha comunicado en 2019 el desarrollo de embriones de mono en cultivo hasta los 20 días, esto es, cuando ya podrían implantarse. El embriólogo Lewis Wolpert decía que "no es el nacimiento, el matrimonio o la muerte, sino la gastrulación, el momento más importante en la vida". En esa etapa del desarrollo, hacia la 3ª semana después de la fecundación, el embrión (blastocisto o blástula) de una sola capa se transforma en una estructura de tres hojas (ectodermo, endodermo y mesodermo) a partir de la cuales se forma todo el organismo. Es un paso más para conseguir generar células, tejidos y órganos humanos que puedan servir para el trasplante. De la primera capa surgirán los pulmones, el tracto gastrointestinal y el hígado; la capa intermedia se convertirá en el corazón, los músculos y los órganos reproductivos, y la tercera capa será la piel y el sistema nervioso. Si bien sabíamos mucho sobre este proceso en modelos de animales de laboratorio como ratones o moscas, no conocíamos los impulsores moleculares y celulares en primates, incluidos los humanos. El nuevo método de Izpisúa modifica un protocolo de cultivo celular para permitir © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) que los haces de células se desarrollen en condiciones de laboratorio hasta 20 días. Hasta ahora se habían mantenido embriones humanos en cultivo durante menos de 14 días. La «regla de los 14 días» es una línea roja trazada por instituciones reguladoras y legisladoras que ha limitado la investigación de los embriones humanos en laboratorio. La razón es que en ese momento se forma la línea primitiva del Bioética y Comienzo de la Vida 12 Tema 4. Material de estudio  embrión, que caracteriza el comienzo de la gastrulación. A partir de ahora, se puede estudiar en el laboratorio los patrones de migración y diferenciación celular precoz en constructos celulares de primates, que son mucho más cercanos al embrión humano natural. 4.5. Aplicaciones clínicas La utilidad de los modelos de organoides en trasplantes es lo más destacable. Respecto a los embrioides, el mayor interés se centra en el estudio del desarrollo embrionario, lo que puede arrojar luz sobre distintas complicaciones de la gestación o sobre el origen de determinadas enfermedades. A los pocos días de la fecundación, el embrión ya está formado por un centenar de células de las que saldrán todos los órganos y tejidos del cuerpo. Esas primeras etapas del desarrollo plantean muchas preguntas a los investigadores: cuestiones que atañen a la infertilidad y a los abortos de repetición espontáneos, pero también a enfermedades que no aparecen hasta mucho más tarde en la vida y cuyo origen puede verse influido por cómo se organizan las células a partir de la concepción. 4.6. Cuestiones éticas La obtención de quimeras humano-animales, es decir, animales que albergan células humanas -y en un futuro próximo también tejidos y órganos- ofrece grandes posibilidades para investigaciones biomédicas, pero sobre todo para la producción © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) de órganos para trasplantes. Esto es todavía más prometedor en el caso de los embrioides. Bioética y Comienzo de la Vida 13 Tema 4. Material de estudio  Con independencia de su interés biomédico, estas experiencias plantean importantes cuestiones bioéticas. Entre las más importantes figuran las siguientes:  En algunas de dichas experiencias se utilizaron células troncales de embriones humanos, de modo que no se puso fin a muchos, sino a todos ellos.  No puede excluirse que las células humanas implantadas al animal no pudieran colonizar otros órganos distintos al que pretendía producirse.  Que dicha colonización podría alcanzar al cerebro o a los órganos reproductores, lo que añadiría una dificultad bioética adicional.  Cuestiones de bioseguridad y bienestar animal. Estos dilemas éticos llevaron a que los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, National Institutes of Health) norteamericanos anunciaran en 2015 que no financiarían investigaciones en las que se introdujeran células humanas pluripotentes en embriones pre-gástrula de animales. Sin embargo, tras la publicación de una nota por parte de investigadores americanos manifestando su oposición a que se frenaran dichos experimentos, en 2016 el NIH revirtió la prohibición, aunque exigió que la inyección de células humanas sólo se haga después de que el sistema nervioso central del embrión animal haya empezado a formarse. Además, prohíbe el nacimiento de las quimeras desarrolladas. Estos problemas éticos han llevado a un consenso internacional que propugna interrumpir la gestación de los animales quiméricos a los 14 días. Sin embargo, Japón se ha desvinculado de este consenso, y en marzo de 2019 aprobó una normativa que permite la implantación de embriones quiméricos en hembras animales, así como su posterior nacimiento. © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Para tratar de obviar las dificultades éticas que estas técnicas presentan, Izpisúa ha propuesto sacar partido a un hecho biológico que consiste en la dependencia de un solo gen para el desarrollo embrionario de algunos órganos, como el páncreas y los riñones. Éstos se generan por la acción de Pdx1 y Six2, respectivamente. Si se silencia el primero de estos genes se podrían producir cerdos sin páncreas, y si se silencia el Bioética y Comienzo de la Vida 14 Tema 4. Material de estudio  segundo, cerdos sin riñones. De este modo, las células troncales humanas que se administran podrían colonizar el espacio dejado por el órgano ausente. Izpisúa ha creado embriones de cerdos que no generan el páncreas, el órgano productor de la insulina, a menos que se inyecten suficientes células troncales (humanas) portadoras del gen que falta. Si las células añadidas se dividen de modo apropiado pueden dar lugar a un páncreas maduro formado en su totalidad por células humanas. El resto del animal estará constituido por células porcinas. Además, el problema de la posible colonización por parte de células troncales humanas en tejidos no deseados, como el cerebro del animal, puede reducirse eliminando el programa genético que dirige el desarrollo neuronal de todas las células iPS antes de inyectarlas, de modo que, aunque dichas células lograsen migrar al nicho embrionario responsable del crecimiento del cerebro del animal, no podrían seguir desarrollándose. Las únicas neuronas que lograrían hacerlo serían 100% porcinas. En septiembre de 2007 la Human Fertilisation Embryology Auctority (HFEA), esto es, la máxima autoridad británica en todo lo que se refiere a la reproducción humana asistida, concedió a dos equipos de investigación la autorización necesaria para la transferencia de un núcleo de una célula somática humana a un óvulo animal previamente enucleado. Se permitía así, por primera vez en Europa, la creación de un ser vivo a partir de la fusión de una célula humana y otro animal. Se utilizó la denominación de cíbrido para estos híbridos citoplasmáticos, ya que los nombres tradicionales de quimera o hibrido no se ajustaban del todo a este producto de la ciencia. La creación de quimeras e híbridos humano-animales ha cuestionado la capacidad de la moral con visión antropocentrista para afrontar situaciones donde los límites entre lo humano y lo animal se hallan desdibujados. © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) Ya hemos comentado anteriormente que quimeras e híbridos no son exclusivamente un producto generado artificialmente. Existen organismos adultos que provienen de la fusión de dos zigotos diferentes en las primeras fases de su desarrollo. Cuando esa fusión no es perfecta en humanos, acontece uno de los fenómenos más extraños que Bioética y Comienzo de la Vida 15 Tema 4. Material de estudio  existen en nuestra especie, los denominados fetus in fetu, esto es, seres con su propio ADN incrustados en un huésped humano. Generalmente los híbridos son cruces entre animales de dos especies diferentes. Perros y lobos son capaces de engendrar crías que, además, son fértiles. Las mulas, por su parte, nacen como fruto del cruce entre caballos y burros. En África del Sur se conoce el cebrasno, resultado del apareamiento de una cebra y un asno. Por tanto, pensar que hibridismo y quimerismo son algo antinatural es, sin más, dar la espalda a la realidad. Respecto a los híbridos citoplásmicos humano-animales, obtenidos tras la introducción de un núcleo celular humano en la membrana de un óvulo procedente de oveja, vaca, conejo, etc., hasta ahora no ha sido posible obtener uno vivo y autónomo. Eso a pesar de que los intentos ya se hicieron en los años 20 del siglo pasado, cuando un equipo ruso liderado por Ilya Ivanov fecundó hembras de orangután con esperma humano, tentativas coronadas con un sonoro fracaso. Desde el punto de vista bioético, la posibilidad de obtener organoides, esto es modelos in vitro para estudiar el desarrollo embrionario, sin tener que recurrir a un embrión humano real puede resultar muy atractiva científicamente. Sin embargo, es preocupante la posibilidad de que el perfeccionamiento de estos modelos pueda dar lugar a que se generen embriones humanos viables mediante dichas técnicas. En los experimentos de Izpisúa, algunos blastoides se implantaron en el útero de ratonas y generaron tejidos vivos, aunque desorganizados, no llegando a la producción de un embrión viable. En cualquier caso, estos experimentos constituyen el preludio para producir embriones sintéticos viables mediante el uso de células cultivadas, posibilidad que, de aplicarse en © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) humanos, sería éticamente inaceptable, pues transformaría esos embriones en objetos artificiales, dañando intrínsecamente su dignidad. La obtención de SHEEFS plantea los mismos dilemas éticos que suscita la obtención de clonotes o partenotes. Todos estos embrioides se asemejan, en una u otra medida, Bioética y Comienzo de la Vida 16 Tema 4. Material de estudio  a los zigotos o blastocistos humanos obtenidos por fecundación de los gametos masculino y femenino, pero presentan diferencias genéticas de distinto grado que impiden su división y crecimiento organizado hasta el estado fetal y posterior nacimiento. La magnitud de estas anomalías genéticas constituye el argumento que ha llevado a muchos científicos a considerarlos como no humanos. En el caso de la clonación o de la transferencia nuclear a partir de células desdiferenciadas, las anomalías genéticas se producen por la inoculación del núcleo de una célula adulta en un ovocito enucleado. Esto implica que el material genético de la célula adulta había experimentado previamente una evolución epigenética compleja, que lo diferencia del obtenido tras el sobrecruzamiento cromosómico que se produce tras la fecundación de gametos, en grado suficiente como para impedir su evolución hasta el nacimiento. En el caso de la clonación, estas diferencias ya han sido superadas en especies próximas a la humana, introduciendo modificaciones genéticas que han permitido recientemente el nacimiento de primates obtenidos por clonación en China. En el caso de la partenogénesis, la obtención de «partenotes», procedentes de ovocitos en los que se ha inducido la duplicación del material genético, convirtiéndolos en diploides y activándolos eléctricamente para promover su división, pueden obtenerse embrioides con 46 cromosomas de procedencia humana, en este caso exclusivamente de ovocitos humanos, pero con las suficientes diferencias genéticas con respecto al zigoto obtenido por fecundación, como para no permitir su división más allá de un número limitado de células, lo que impide su progresión hasta el nacimiento. En este caso, además, falta la aportación de la impronta genética masculina procedente del espermatozoide, imprescindible para la posterior evolución embrionaria. Es probable que en un futuro no lejano puedan © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) resolverse estos problemas, y sea posible la obtención de fetos y el nacimiento de individuos procedentes de un partenote, que, en este caso, lo sería exclusivamente de mujeres. Bioética y Comienzo de la Vida 17 Tema 4. Material de estudio  En favor de estas técnicas se afirma que los embriones obtenidos -por no poder considerarse embriones humanos, dadas sus diferencias genéticas-, podrían servir como fuente de células troncales, así como de material de investigación, cuya destrucción necesaria no implicaría los problemas bioéticos que se asocian a la destrucción de embriones humanos obtenidos por fecundación [16,20,21]. Entonces, ¿cuál es la dificultad bioética que implica la obtención de estos embrioides, incluidas las mencionadas SHEEFS? El problema radica en la imposibilidad de establecer límites claros en las diferencias genéticas con el embrión humano obtenido por fecundación, de modo que no pueda distinguirse con claridad un embrión verdadero de un embrioide. Entonces, ¿podría determinarse qué nivel de anomalías genéticas sería adecuado para considerar un cigoto o blastocisto como un ser humano o un mero agregado celular? ¿podríamos decir que en los experimentos que llevaron a la obtención de zigotos clonados de macacos, que no eran capaces de dividirse hasta el nacimiento, se trataba o no de verdaderos zigotos de macaco? ¿qué grado de reparación genética sería necesario para considerar que un embrioide debería ser considerado un embrión? La respuesta es incierta [16,20,21]. Conviene en este punto recordar que una sentencia del Tribunal de Justicia Europeo, dictada en Octubre de 2011 (Sentencia 18-10-2011 – Asunto C-34/10), dictaminó explícitamente lo siguiente: «la legislación europea relativa a la protección jurídica de las invenciones biotecnológicas debe interpretarse en el sentido de que constituye un «embrión humano» todo óvulo humano a partir del estadio de la fecundación, todo óvulo humano no fecundado en el que se haya implantado el núcleo de una célula humana madura, y todo óvulo humano no fecundado estimulado para dividirse y desarrollarse mediante partenogénesis». © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) A la luz de este texto, parece que el principio de prudencia aconsejó, en este caso, la atribución del estatuto humano a los clonotes y partenotes, precisamente por la imposibilidad de establecer fronteras nítidas que permitan sistematizar el grado de diferencia con los zigotos y embriones obtenidos por fecundación de los producidos por clonación, partenogénesis o desdiferenciación celular inducida. Quizás este Bioética y Comienzo de la Vida 18 Tema 4. Material de estudio  principio de prudencia bioética debería aplicarse más ampliamente, para evitar que pueda atentarse contra vidas humanas que, aún en estado muy imperfecto genéticamente, deban seguir considerándose como tales. 4.7. Conclusiones Los dilemas éticos que suscita la creación en el laboratorio de construcciones celulares que remedan el embrión humano son muy importantes. La producción de forma natural de mosaicos, quimeras e híbridos ha servido para justificar muchas de esas experimentaciones. La búsqueda de órganos para trasplante y la investigación de la infertilidad y los abortos de repetición han sido el objetivo clínico para estos trabajos. Sin embargo, la manipulación de embriones humanos, muchos de los cuales se perderán, descalifica la bondad de estas intervenciones. Por otro lado, experimentar con conglomerados celulares que remedan los embriones humanos suscita otro tipo de cuestiones, esta vez referentes al inicio de la vida humana, y de qué es y qué no es humano. Ante la duda, el principio de prudencia debería proteger de cualquier abuso a los embrioides y a otras estructuras vivas similares creadas en el laboratorio. Ninguno de nosotros puede disponer de la vida de un semejante. El antropocentrismo debe prevalecer frente al utilitarismo. 4.8. Referencias bibliográficas © Universidad Internacional de La Rioja (UNIR) 1. Esparza JJ. Jérôme Lejeune: amar, luchar, curar. Editorial LibrosLibres, Madrid 2019. Bioética y Comienzo de la Vida 19 Tema 4. Material de estudio  2. Soriano V. Jerome Lejeune passed away 25 years ago. Hereditas 2019; 156: 18- 20. 3. Lejeune J. The William Allan memorial award lecture: on the nature of men. Am J Hum Genet. 1970; 22: 121–8. 4. Gilbert S. When “personhood” begins in the embryo: avoiding a syllabus of errors. 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