ARTERIJSKA HIPERTENZIJA PDF

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA Sergej Pirkmajer, Fajko F. Bajrović, Janez Sketelj 1 Uvod in opredelitev Zvišan arterijski tlak (AT) oziroma arterijska hipertenzija je eden glavnih zdravstvenih problemov zahodne civilizacije, kjer je po sedanjih merilih...

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA Sergej Pirkmajer, Fajko F. Bajrović, Janez Sketelj 1 Uvod in opredelitev Zvišan arterijski tlak (AT) oziroma arterijska hipertenzija je eden glavnih zdravstvenih problemov zahodne civilizacije, kjer je po sedanjih merilih prisotna pri okrog 30–50 % odraslega prebivalstva. Večina oseb s hipertenzijo dolgo časa nima posebnih težav zaradi same hipertenzije, vendar ta kot nevarnostni dejavnik za aterosklerozo in okvare organov dolgoročno ogroža zdravje in skrajšuje pričakovano življenjsko dobo. Glede etiopatogeneze hipertenzije je, kljub ogromnim raziskovalnim naporom, še veliko neznank. Čeprav so nam v obrisih znane možne poti nastanka hipertenzije pri ljudeh, zdravnik kar pri 90–95 % oseb s hipertenzijo ne najde vzroka zanjo in mora bolezen uvrstiti v t. i. primarno hipertenzijo (manj primerno ime je esencialna hipertenzija). Le za dobrih 5–10 % je vzrok znana bolezen določenega organa; to je sekundarna hipertenzija. Zelo pomembno praktično in teoretično vprašanje je, pri kateri vrednosti AT je meja med normotenzijo in hipertenzijo. Ali so osebe s hipertenzijo populacija, ki se po vrednostih AT jasno loči od oseb z normotenzijo? Odgovor je ne. Vrednosti AT so v populaciji normalno porazdeljene in osebe s hipertenzijo niso nihče drug kot ljudje na skrajnem desnem koncu Gaussove krivulje, tu pa ni nobene naravne meje. Pri hipertenziji so večinoma nevarne dolgoročne posledice. Vendar tudi glede posledic ni jasne meje: čim višji je AT, tem večja je nevarnost za koronarno srčno bolezen ali možgansko kap. Kljub vsemu so arbitrarno določili mejo AT, pri kateri postane nevarnost zaradi posledic hipertenzije večja in zato korist zdravljenja otipljivejša (npr. manjše tveganje zapletov hipertenzije) od neugodnosti (npr. zaradi neželenih učinkov zdravil), ki jih prinaša kronično zdravljenje hipertenzije (načelo cost-benefit). Čeprav se podrobna opredelitev sčasoma spreminja, sedaj menijo, da je tako opredeljena mejna vrednost za hipertenzijo v grobem 140/90 mmHg, optimalen AT pa je manj kot 120/80 mmHg. 2 Uravnavanje arterijskega tlaka in hipertenzija V zvezi z uravnavanjem AT najprej pomislimo na baroreceptorski refleks. Vendar baroreceptorski refleks samo duši nihanja AT okrog vrednosti, ki jo naravna dolgoročni ledvični mehanizem, okrepljen z mehanizmom renin-angiotenzin-aldosteron. Jedro ledvičnega mehanizma uravnavanja AT je odvisnost izločanja Na+ s sečem od AT (oziroma od perfuzijskega tlaka v ledvicah) (slika 1). Funkcija, ki ponazarja to odvisnost, je zaradi omenjene okrepitve in vivo izredno strma, kar zagotavlja veliko natančnost tega mehanizma uravnavanja AT. Že majhno povečanje AT zaradi neledvičnega vzroka sproži močno natriurezo, zmanjša se količina Na+ v telesu in s tem volumen ECT, zato se zmanjšata volumen krvi in srednji cirkulacijski tlak, padeta venski priliv in minutni volumen srca – AT se hitro vrne na prvotno raven in bilanca Na+ se zopet uravnoteži. Vsako znatno povečanje AT mora torej spremljati premik krivulje izločanja Na+ s sečem v desno, proti večjim vrednostim AT (slika 1). Pri večini oseb s hipertenzijo pa ni jasno, ali je ta premik vzrok hipertenzije (motnja v ledvicah je bila primarna) ali njena posledica (ledvice so se prilagodile na zvečan tlak, ki ga je sprožil neki dejavnik zunaj njih). Slika 1. Shematski prikaz izločanja Na+ s sečem v odvisnosti od arterijskega tlaka. V stacionarnem stanju sta vnos in izločanje Na+ izenačena pri normalnem arterijskem tlaku (točka a). Krivulja izločanja Na+ in vode s sečem je zelo strma. To pomeni, da se že pri manjšem povečanju srednjega arterijskega tlaka izločanje Na+ močno poveča (točka b; izločanje povečano za 5-krat). Če se ob tem vnos Na+ v telo ne spremeni, se zaradi povečane natriureze (tlačne natriureze) zmanjša količina Na+ v telesu in s tem volumen ECT, kar ponovno normalizira arterijski tlak. Pri arterijski hipertenziji je krivulja izločanja Na+ pomaknjena v desno; ledvice izločijo normalno količino Na+ pri višjem arterijskem tlaku (točka a‘, AT = 150 mmHg). Prirejeno po: Guyton AC, Hall JE; 2016. 1 3 Raziskovanje etiopatogeneze primarne hipertenzije Raziskave te bolezni pri ljudeh so izredno težavne. AT uravnava zelo kompleksen regulacijski sistem, ki ga sestavlja vrsta po organih ločenih mehanizmov. Bolezen poteka v več fazah, ki se med seboj lahko močno razlikujejo, zaradi neznatnih kliničnih težav pa je posebno zgodnje faze težko odkriti. Že dolgo je znano, da "hipertenzija spočne hipertenzijo", da nastajajo sproti nove okvare in se aktivirajo novi mehanizmi ter zabrišejo stari. Velik del znanja o možnih mehanizmih nastanka hipertenzije pri človeku temelji na raziskavah hipertenzije pri živalih. Raziskovalci lahko pri normalnih poskusnih živalih z različnimi eksperimentalnimi posegi izzovejo kronično zvišan arterijski tlak. Po drugi strani so z opazovanjem in selekcijo vzgojili linije t. i. spontano hipertenzivnih živali (navadno podgan), pri katerih se to nagnjenje deduje in se hipertenzija v določenih okoliščinah redno pojavlja. Obema pristopoma sledi podrobno proučevanje mehanizmov, ki so privedli do zvišanja AT. 4 Etiopatogeneza primarne hipertenzije AT se načeloma lahko poveča zaradi povečanja minutnega volumna srca (MVS) ali povečanja perifernega upora (PU) (AT = MVS PU). Čeprav je malo področij, kjer bi bile različne ideje tako številne in žive kot glede etiopatogeneze primarne hipertenzije, so vseeno nekatera dejstva, glede katerih se vse avtoritete na tem področju strinjajo: V razviti, stabilni obliki so za primarno hipertenzijo značilni normalen minutni volumen srca, normalen volumen krvi in njena viskoznost, za hipertenzijo je torej odgovoren povečan periferni upor zaradi sprememb v arteriolah. Lahko pa je minutni volumen srca povečan v zgodnji fazi bolezni. Čeprav je avtonomno živčevje morda udeleženo v začetni fazi razvoja hipertenzije, kronično povečan periferni upor v razviti fazi ni le posledica povečanega vazokonstriktornega tonusa, ampak predvsem strukturnih sprememb v arteriolah (hipertrofija medije) in razredčenja arteriol v tkivih. Baroreceptorji delujejo, vendar so nastavljeni na višjo raven AT. Zato lahko osebe s hipertenzijo ob "normalnem" AT kaže znamenja šoka. Krivulja izločanja Na+ s sečem in s tem ledvični mehanizem za uravnavanje AT sta premaknjena proti večjemu AT (sl. 1). Značilna za primarno hipertenzijo je dedna dispozicija. Ob dispoziciji pride do hipertenzije zaradi interakcije z dejavniki iz okolja, med katerimi so še posebej pomembni čezmerno uživanje soli (NaCl), psihosocialni stresi in debelost z inzulinsko rezistenco. 4.1 Dedna dispozicija Že dolgo je znano, da se primarna hipertenzija pogosteje pojavlja v nekaterih družinah. Proučevanja pri enojajčnih dvojčkih so pokazala, da več kot 50 % variabilnosti AT lahko pripišemo dednim dejavnikom. Pri tem gre za razmeroma zapleteno poligensko pogojeno dedovanje, vpletenih je veliko genov z majhnim posamičnim vplivom na AT. Ne smemo pozabiti, da je hipertenzija samo znamenje bolezni in da so primarni vzroki ali genske okvare lahko pri osebah s hipertenzijo različni. Primarna hipertenzija torej zanesljivo ni ena bolezen. Raziskave o povezavah hipertenzije s polimorfizmi posameznih nukleotidov v celotnem človeškem genomu so odkrile večje število genomskih lokusov, povezanih s hipertenzijo, ki so v ali blizu genov za različne encime, membranske kanalčke, transkripcijske dejavnike in drugo. Le za dve od teh beljakovin so doslej sumili o možni povezavi s hipertenzijo, samo še za nekaj drugih si je možno patofiziološko povezavo s hipertenzijo vsaj predstavljati. Vpliv nobenega od najdenih genov pa ni bil večji od 1 %. Malo verjetno je torej, da bomo v prihodnje iz primarne hipertenzije lahko izločili nekaj bolezni z znano dominantno dedno motnjo in jasno opredeljeno etiopatogenezo. Slika 2. Arterijski tlak in zmanjšana sposobnost ledvice za izločanje Na+. (A) V normalnih razmerah ledvice učinkovito izločijo solno breme. Pri povečanju vnosa soli (premik s točke a na točko b) se zato arterijski tlak praktično ne spremeni. Če imajo ledvice iz genetskih ali pridobljenih razlogov zmanjšano sposobnost izločanja soli, je naklon krivulje izločanja Na+ manjši. Pri povečani obremenitvi s soljo se zato arterijski tlak poveča (prim. točki b in b'). (B) Pri osebi s hipertenzijo in zmanjšano sposobnostjo ledvic za izločanje soli se razvije t. i. na sol občutljiva hipertenzija. Pri tej osebi bo pri velikem vnosu soli arterijski tlak višji kot pri tistih, ki imajo ohranjeno sposobnost za izločanje soli (primerjajte točki b‘ in b‘‘). Prirejeno po: Guyton AC, Hall JE; 2016. 4.2 Sol in hipertenzija 2 Pri nas, tako kot v drugih deželah zahodne civilizacije, zaužijemo na dan od 5 do 15 g soli (NaCl). To je precej več, kot bi bilo fiziološko potrebno za zdravo življenje v zmernem klimatskem pasu (zasvojenost s soljo). Značilno za ljudi v razvitih deželah je naraščanje AT s starostjo in velika pogostnost nevarno visokih vrednosti AT. Vendar niti prvo niti drugo ni genetska značilnost človeka. Študije različnih primitivnih človeških skupnosti, ki zaradi zunanjih okoliščin živijo ob hudem pomanjkanju soli (posamezniki zaužijejo manj kot 1 g soli na dan), so pokazale, da pri teh ljudeh AT ne narašča s starostjo in da med njimi ni oseb s hipertenzijo. Na drugem koncu spektra "obremenitve" s soljo je populacija japonskih kmetov – ribičev, ki z nasoljenimi suhimi ribami zaužijejo kar 25 do 35 g soli na dan. Med njimi ima kar 85 % hipertenzijo, najpogostejši vzrok smrti pri njih je možganska kap. Vendar nekateri tudi pri taki obremenitvi s soljo ostanejo normotenzivni. Ljudje smo torej različno občutljivi za sol in to je posebej aktualno v naših razmerah, ko zauživanje soli ni niti zelo majhno niti izredno veliko. Da je hitrost naraščanja AT s starostjo odvisna od dnevno zaužite količine soli, je pokazala tudi študija 52 populacij iz vsega sveta. Kdo je ogrožen in kako pogosta je preobčutljivost za sol v populaciji, dandanes medicina še ne zna odgovoriti. Zdi se torej, da je povečana količina soli v hrani pomemben pogoj za nastanek hipertenzije, vendar bi bila varna dnevna količina za naše dietetične navade nesprejemljiva. Če bi zmanjšali zaužito količino soli z 10 g/dan na 4 g/dan, bi se povprečni porast AT med 25 in 55 letom starosti zmanjšal za okrog 10/5 mmHg, kar bi zmanjšalo nevarnost za koronarno bolezen za 16 % in za možgansko kap za okrog 35–40 %. Vpogled v nastanek hipertenzije zaradi zvečanega vnosa soli nam dajejo poskusi na živalih. S selekcijo so vzgojili posebne linije podgan, ki v nasprotju z navadnimi podganami pri slani prehrani razvijejo hipertenzijo (slika 2A). Ta lastnost je dedna in temelji na primarno zmanjšani sposobnosti ledvic za izločanje Na+ (premik krivulje izločanja Na+ v desno). Ob slani hrani pride zato pri teh živalih do prehodne pozitivne bilance Na+. Zaradi mehanizma žeje in uravnavanja osmolarnosti telesnih tekočin prek ADH sledi zadrževanje vode in povečanje volumna ECT in krvi – pride do volumske obremenitve. Mehanizem hipertenzije po kronični volumski obremenitvi je delno pojasnjen. V poskusih na psih, ki so jim odstranili velik del ledvičnega parenhima, poteka v dveh fazah (slika 3). V prvi se zaradi povečanega volumna krvi poveča minutni volumen srca in je to vzrok povečanega AT. Čez nekaj dni začne naraščati periferni upor, bilanca Na+ postane zaradi dodatno zvečanega AT prehodno negativna (tlačna natriureza), kar praktično normalizira volumen ECT in minutni volumen srca. AT ostane povečan zaradi trajno povečanega perifernega upora. Precej so pojasnili tudi mehanizem, ki privede do povečanja perifernega upora ob volumski obremenitvi. Zaradi nje se iz skorje nadledvične žleze sprošča steroidni hormon endogeni ouabain (enaka snov kot je rastlinski, digitalisu podoben kardiotonik ouabain ali njegov stereoizomer), ki zavira Na+/K+-ATPazo (natrijeva črpalka). Zavrta natrijeva črpalka po eni strani zmanjša reabsorpcijo Na+ v ledvičnih tubulih (poveča se natriureza), kar delno kompenzira temeljno motnjo izločanja Na+. Po drugi strani je zavrta tudi natrijeva črpalka v gladkih mišicah arteriol. V teh celicah se zato zviša koncentracija Na+ v citoplazmi in zmanjša koncentracijski gradient za Na+ med ECT in citoplazmo. Zato se zmanjša dejavnost Na+/Ca2+ izmenjevalca, ki ga poganja gradient Na+ prek celične membrane. To zmanjša transport Ca2+ iz celic. Zato poraste citoplazemska koncentracija Ca2+, ki spodbuja kontrakcijo gladkih mišic v arteriolah in dolgoročno tudi njihovo hipertrofijo, kar vodi v zožitev arteriol in povečanje perifernega upora. Poleg tega bi za spremembe v žilju lahko bila odgovorna disfunkcija endotelija arteriol in arterij. Volumska obremenitev kot posledica vnosa večjih količin soli povzroči zaradi povečanega pretoka in strižnih sil na endoteliju teh žil v endotelijskih celicah povečano tvorbo dejavnika TGF-β, ki deluje lokalno v steni žile. Povzroča hipertrofijo gladkih celic medije in povečano nastajanje beljakovin zunajceličnega matriksa, kar v arteriolah zmanjšuje lumen, v arterijah pa zmanjša podajnost stene. Fiziološko se v takih razmerah v endoteliju hkrati tudi poveča tvorba dušikovega oksida (NO), ki deluje kot fiziološki antagonist TGF-β. Če pride do disfunkcije endotelija, npr. v starosti ali zaradi reaktivnih kisikovih zvrsti (prostih radikalov) ob vnetju ali zaradi povečane koncentracije sečne kisline v plazmi (gl. tudi poglavje o pomenu prehrane, debelosti in hiperinzulinemije v plazmi), povečana tvorba NO izostane in uveljavijo se učinki TGF-β: posledično pride do preoblikovanja v steni arteriol in arterij. Zato se poveča upor v arteriolah, zmanjšana podajnost velikih arterij (ang. stiffness – otrdelost, togost) pa povzroči pri primarni hipertenziji večkrat opaženo povečanje pulznega tlaka. Vzroki, ki pri nekaterih osebah s primarno hipertenzijo povzročijo zmanjšano sposobnost izločanja soli v ledvicah in ob velikem zauživanju soli volumsko obremenitev, niso natančno poznani. Verjetno je vpleteno neustrezno delovanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron, saj je pri osebah s primarno hipertenzijo razpon aktivnosti renina v krvi bistveno večji kot pri zdravih ljudeh. 3 Slika 3. Shematski prikaz hemodinamskih sprememb pri nastanku hipertenzije zaradi volumske obremenitve. V prvi fazi se poveča volumen ECT, kar poveča volumen krvi in s tem minutni volumen srca (MVS). (Pomni: minutni volumen srca je sorazmeren volumnu krvi.) Ob tem se sprva periferni upor (PU) zmanjša. V tej fazi je arterijski tlak povečan zaradi povečanega minutnega volumna srca (AT=MVS PU). Zaradi avtoregulacijskih sprememb v cirkulaciji se začne nato periferni upor povečevati, volumen ECT pa se zmanjšuje zaradi tlačne natriureze. Ker se zmanjšuje ECT, se zmanjšuje tudi volumen krvi in posledično minutni volumen srca. V polno razviti drugi fazi sta povečana arterijski tlak in periferni upor, volumen ECT, volumen krvi in minutni volumen srca so praktično normalni. Za mehanizem povečanja perifernega upora gl. besedilo. Prirejeno po; Guyton AC, Hall JE; 2016. Bolje proučene so naslednje skupine oseb s hipertenzijo: Okrog 20 % oseb s hipertenzijo ima zmanjšano aktivnost renina v plazmi pod spodnjo mejo normale in kaže znake rahlega povečanja volumna ECT. Domnevajo, da bi lahko bila vzrok temu povečana občutljivost skorje nadledvičnice za angiotenzin II, ki spodbuja izločanje aldosterona. Zato ob povečanem vnosu NaCl izločanje aldosterona ne bi bilo dovolj zavrto, kar bi privedlo do pozitivne bilance soli in volumske obremenitve ter razvoja hipertenzije, to pa bi zavrlo izločanje renina. Okrog 30 % oseb s hipertenzijo ima motnjo prilagajanja ledvic na povečano količino zaužite soli ("neprilagodljivci" – nonmodulators). Pri povečanju količine zaužite soli pri teh osebah ne pride do povečanja pretoka krvi skozi ledvice, kar je sicer značilno za zdrave ljudi in je posledica zmanjšane znotrajledvične tvorbe angiotenzina II pri volumski obremenitvi, kar pospeši natriurezo. Pri neprilagodljivcih hitra natriureza izostane, zato taki ljudje počasneje in nepopolno izločijo solno breme (slika 2A). To lahko vodi v volumsko obremenitev (slika 3). Zdi se, da je pri teh osebah motena sposobnost zmanjšanja znotrajledvične tvorbe angiotenzina II ob obremenitvi s soljo. Motnja je močno dedno pogojena, lahko pa jo popravimo z zaviralci angiotenzin konvertaze. Vzrok bi lahko bila heterogenost nefronov, tako da bi bili glomeruli nekaterih nefronov premalo perfundirani s krvjo zaradi zožitve aferentne arteriole (motnja uravnavanja izločanja renina prek perfuzijskega tlaka in makule denze), ali pa bi bila pri njih motena funkcija glomerulnega filtra (zmanjšana filtracijska površina ali zmanjšana permeabilnost glomerulne membrane – motnja uravnavanja izločanja renina prek makule denze). Del oseb s hipertenzijo ima zaradi razvojne motnje nefrogeneze in utero (npr. zaradi zastoja v rasti ploda) prirojeno manj nefronov in glomerulov v ledvicah. Pri njih so glomeruli preobremenjeni. V njihovih ledvicah pride zato do okvar arteriol in kopičenja vnetnih celic v intersticiju, ki tvorijo vnetne mediatorje, reaktivne kisikove zvrsti in angiotenzin II. To zmanjšuje sposobnost izločanja Na+ z urinom in je lahko temelj za napredovanje ledvične okvare in/ali pojav hipertenzije (slika 2). Končna posledica različnih primarnih motenj je, da povečanega vnosa soli ne spremlja ustrezna zavora sistema renin-angiotenzin-aldosteron oziroma ustrezno povečanje natriureze. Zadostna natriureza je mogoča samo pri povečanem AT. Iz raznolikosti opisanih mehanizmov je očitno, da arterijska hipertenzija ni ena sama bolezen. 4.3 Psihosocialni stresi in hipertenzija 4 Številne epidemiološke študije, ki so proučevale vpliv povečanja stresov iz okolja na ljudi, so pokazale, da postane hipertenzija pogostejša s prehodom ljudi iz vaškega v urbano okolje, da je pogostejša med ljudmi z zelo odgovornimi poklici, da pogostnost poraste med vojno ali pri naravnih katastrofah. Stresi iz okolja spodbudijo v človeku nespecifični obrambni odziv (gl. poglavje Nespecifični obrambni odziv na stres). Tudi pri poskusnih živalih je bilo mogoče z napravljanjem kronično konfliktnih, frustrirajočih stanj (konflikti med različnimi nagoni) izzvati porast AT in končno pravo razvito hipertenzijo. Poleg tega sta poznani vsaj dve liniji spontano hipertenzivnih podgan, pri katerih je hipertenzija povzročena nevrogeno. V popolni osamitvi jim AT le malo naraste, že normalno laboratorijsko okolje pa sproži hipertenzijo. Značilna za te živali je pretirana obrambna reakcija. Sodobno sociokulturno okolje je za mnoge ljudi čedalje bolj frustrirajoče in človek se na take razmere v okolju odziva. Lahko so razmere v okolju tako hude, da povzročajo kroničen stres, ali pa se človek na normalne okoliščine preveč burno odziva zaradi nagnjenosti k stresu. Odziv na stres je stereotipen in se pri človeku pojavi v celi vrsti okoliščin, pri katerih ni ustrezen (npr. tudi med reševanjem matematičnih nalog). Človek zavestno zatre motorični odgovor (boj ali beg), v njegovo škodo pa se kljub temu sproži odziv avtonomnega živčevja in endokrinih žlez. Vzburjenje simpatičnega sistema in izločanje adrenalina privedeta do povečane frekvence bitja srca, povečanega minutnega volumna srca, do povečanja upora v žilah v vseh organih razen v srcu in možganih, v skeletnih mišicah pa nastane vazodilatacija. Hormonski del odziva zajema poleg izliva adrenalina še povečano izločanje ACTH in glukokortikoidov ter aktivacijo sistema renin-angiotenzin-aldosteron prek simpatičnega živčevja. To sproži sproščanje glukoze in prostih maščobnih kislin v kri, pa tudi zadrževanje vode in soli. Na tej točki se ta dejavnik okolja vpleta v presnovo soli in tu so možne interakcije in okrepitve med obema, za hipertenzijo pomembnima dejavnikoma iz okolja. Pri ljudeh obstaja t. i. mejna (ali labilna) hipertenzija (tlak niha med patološkimi in normalnimi vrednostmi), ki po več letih pri 20 % prizadetih preide v pravo hipertenzijo. To stanje je podobno adrenalinskemu odzivu, označuje ga namreč hiperkinetičnost krvnih obtočil s tahikardijo in povečanim minutnim volumnom srca zaradi simpatične stimulacije srca prek adrenergičnih receptorjev. AT je v tej fazi povečan predvsem zaradi povečanega minutnega volumna srca. Ni dokazov, da bi pri teh osebah res šlo za pretirano obrambno reakcijo, večina od njih pa ima debelost z inzulinsko rezistenco, kar tudi povečuje nagnjenost k hipertenziji (gl. spodaj). Morda gre v ozadju za motnjo v uravnavanju Na+ v centralnem živčevju. Novejše raziskave pri liniji podgan z genetsko na sol občutljivo hipertenzijo namreč kažejo, da so za spodbujanje simpatične aktivnosti in hipertenzijo pri teh živalih odgovorni moteni mehanizmi v horioidnem pletežu možganov, ki uravnavajo koncentracijo Na+ v likvorju in možganih. V teh mehanizmih tudi v možganih, tako kot v ledvicah, sodelujejo aldosteron, mineralokortikoidni receptorji in epitelijski kanalčki za Na+. Pri teh živalih pretirano uživanje soli poveča koncentracijo Na+ v likvorju, kompenzatorno se začne izločati možganski ouabain, ki nato poveča vzdražnost nevronov v hipotalamusu, kar aktivira simpatikus in sproži hipertenzijo. Čeprav je kazalo, da simpatična hiperaktivnost pri prehodu iz labilne v stabilno primarno hipertenzijo izgine ali je povečana le pri podskupini oseb s primarno hipertenzijo s povečano koncentracijo renina v plazmi, pa novejše študije z novimi metodami potrjujejo, da je pri mnogih simpatična aktivnost povprečno še vedno večja kot pri osebah z normotenzijo. Po prevladujoči hipotezi o mehanizmu delovanja psihosocialnih stresov naj bi po daljšem času stalno ponavljajoči se sunki povečane simpatične aktivnosti, hormonska nihanja in dvigi AT kronično privedli do hipertrofije gladkih mišic v steni arteriol. To bi vodilo v zoženje svetline in povečano občutljivost za vazokonstriktorne snovi. Spremembe bi sčasoma postale nepovratne in tako bi se periferni upor povečal za stalno. Spremembe aferentnih arteriol v ledvicah bi premaknile krivuljo izločanja Na+ v desno in tako naravnale dolgoročni mehanizem uravnavanja AT na višjo raven. Simpatična hiperaktivnost bi se kasneje zmanjšala in tako naj bi se sčasoma razvila klasična slika primarne hipertenzije. 4.4 Debelost, inzulinska rezistenca in hipertenzija Debelost je eden najpomembnejših dejavnikov tveganja za nastanek hipertenzije. Še posebej nevarna je visceralna debelost.Podatki kažejo, da ima arterijsko hipertenzijo okoli 15 % oseb z normalno telesno maso in več kot 42 % oseb z debelostjo (slika 4). Patofiziološki mehanizmi, prek katerih debelost povzroča nastanek hipertenzije, so zaenkrat znani le v obrisih. Verjetno je eden najpomembnejših mehanizmov povečana reabsorpcija Na+ v ledvicah, ki jo povzroči povečana aktivnost simpatika in sistema renin-angiotenzin-aldosteron (slika 5). Aktivacija simpatika, ki je verjetno vsaj delno posledica učinkov leptina v hipotalamusu (gl. poglavje Debelost), je še posebej pomembna v ledvicah. Povečana simpatična aktivnost v ledvicah spodbudi reabsorpcijo Na+ neposredno in posredno prek sproščanja renina, s čimer povzroči aktivacijo sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Opisane spremembe povzročijo premik izločanja Na+ s sečem v desno) proti večjim vrednostim AT). K premiku krivulje naj bi poleg humoralnih mehanizmov prispevala tudi mehanična kompresija ledvice zaradi velike mase maščevja v retroperitonealnem prostoru. 5 Pri debelosti in hipertenziji sta pogosti inzulinska rezistenca oziroma sladkorna bolezen tipa 2 in dislipidemija. Te motnje skupaj sestavljajo presnovni sindrom (gl. poglavje Debelost). Za inzulinsko rezistenco je značilno, da je krivulja presnovnih učinkov inzulina pomaknjena proti višjim koncentracijam inzulina (gl. poglavje o sladkorni bolezni). Pri osebah z inzulinsko rezistenco se zato razvije kompenzacijska hiperinzulinemija. Ker je pri inzulinski rezistenci okrnjena predvsem presnovna funkcija inzulina, se pri hiperinzulinemiji lahko čezmerno izrazijo nekateri njegovi učinki, ki niso povezani z uravnavanjem presnove.Inzulin na primer spodbuja aktivnost simpatika (posledica vazokonstrikcija, aktivacija sistema renin-angiotenzin aldosteron) in reabsorpcijo Na+ v ledvicah (posledica volumska preobremenitev). Poleg tega vpliva na transport Na+ prek plazmaleme gladkih mišic (spremembe znotrajcelične koncentracije Na+ in Ca2+) in kot rastni dejavnik spodbuja hipertrofijo gladkih mišic v mediji arteriol (strukturne spremembe arteriol). Vse to bi bilo lahko povezano z nastankom hipertenzije po mehanizmih, ki so bili že omenjeni, vendar pri človeku zaenkrat neposrednih dokazov, da hiperinzulinemija sama po sebi povzroča hipertenzijo nimamo. Morda so za nastanek hipertenzije v teh razmerah bolj pomembni posredni mehanizmi. Hipertenzija bi na primer lahko bila predvsem posledica okvare ledvic, ki nastane zaradi hiperglikemije in drugih presnovnih motenj, ki spremljajo inzulinsko rezistenco in sladkorno bolezen. Vzporedno s pojavom epidemije debelosti, primarne hipertenzije, sladkorne bolezni, ledvične in kardiovaskularne bolezni je v 20. stoletju naraščalo uživanje sladkorja s hrano in, v zadnjem času, s sladkimi brezalkoholnimi pijačami. Veliko dokazov podpira domnevo, da je za to epidemijo metaboličnega sindroma soodgovorna tudi fruktoza kot sestavni del saharoze. Fruktoza se v nasprotju z glukozo nekontrolirano fosforilira z ATP, razgradnja nastalega ADP pa v celicah poveča tvorbo sečne kisline in posledično njeno koncentracijo v plazmi, ki predstavlja neodvisen nevarnostni dejavnik za hipertenzijo. Sečna kislina povzroča disfunkcijo endotelija arterij in arteriol, ker zmanjšuje nastajanje NO v endotelijskih celicah. To po eni strani zmanjšuje pretok krvi v mišicah in pospešuje inzulinsko rezistenco, po drugi strani pa zaradi neoviranega učinkovanja TGF-β vodi v spremembe v arteriolah, tudi v ledvicah, in hipertenzijo. Slika 4. Shematski prikaz porazdelitve arterijskega tlaka glede na telesno maso. Slika prikazuje porazdelitev arterijskega tlaka v odvisnosti od telesne mase. Frekvenčna porazdelitev arterijskega tlaka, ki je v populaciji normalno porazdeljen (Gaussova porazdelitev), je odvisna od telesne mase. Z naraščanjem telesne mase se krivulja frekvenčne porazdelitve premakne v desno oziroma k višjim vrednostim arterijskega tlaka. Delež oseb z arterijsko hipertenzijo je tako najmanjši med tistimi z normalno telesno maso. Prirejeno po: Furst V in sod.; 2017. Slika 5. Mehanizmi nastanka hipertenzije pri debelosti. Za nastanek hipertenzije pri debelosti je verjetno še posebej pomembna aktivacija simpatika (v ledvici) in sistema renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA), kar privede do povečane reabsorpcije Na+ in s tem do arterijske hipertenzije. Pomen inzulinske rezistence je nejasen; verjetno so z inzulinsko rezistenco povezane presnovne motnje, ki prispevajo k nastanku kronične ledvične bolezni, bolj pomembne kot neposredni učinki inzulina na promet z Na+. Arterijska hipertenzija povzroča okvaro ledvice, ki nato vodi v nadaljnje zviševanje arterijskega tlaka. K nastanku hipertenzije verjetno prispeva tudi kompresija ledvice zaradi velike mase maščevja in endokrino delovanje maščevja (na sliki ni prikazano). Prirejeno po: Furst V in sod.; 2017. 4.5 Enovita hipoteza o nastanku epidemije primarne arterijske hipertenzije 6 Raziskovalci hipertenzije skušajo v zadnjem času vpliv vseh različnih dejavnikov okolja zajeti v enoviti hipotezi, ki naj bi pojasnila interakcije med njimi med razvojem primarne hipertenzije. Temelj te hipoteze je domneva, da je epidemija primarne hipertenzije v 20. stoletju v bistvu pridobljena ledvična bolezen, katere posledica je zmanjšanje sposobnosti izločanja Na+. Potekala naj bi v dveh fazah. V prvi fazi je začetni mehanizem ponavljajoča se ledvična vazokonstrikcija in posledično prehodna ishemija in hipoksija ledvic. Vzrok zanjo je najbrž povečana aktivnost simpatika in aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron (stresi, učinki povečanega vnosa Na+ na vrhovne simpatične centre v CŽS, hiperinzulinemija). Posledica hipoksije ledvic naj bi bila endotelijska disfunkcija, ki jo označuje pomanjkanje NO. Hipoksija namreč sproži blago vnetje v ledvicah z nabiranjem imunskih celic (makrofagov in limfocitov T) v intersticiju, ki tvorijo kisikove radikale, ti pa povzročajo endotelijsko disfunkcijo, ki jo lahko še pospeši povečana koncentracija sečne kisline v plazmi (npr. zaradi preobilja sladkorja – fruktoze v hrani). V prvi fazi je proces reverzibilen, hipertenzija je lahko občasna. Funkcionalno je ledvična sposobnost izločanja soli kljub premiku krivulje še ohranjena kljub velikemu vnosu soli, ker sistem deluje pri večjem AT (na sol rezistentna hipertenzija) (slika 2). K povečanju AT prispevajo hipervolemija, simpatična hiperaktivnost, angiotenzin II. Sčasoma nastopi druga faza, v kateri pride zaradi endotelijske disfunkcije in delovanja angiotenzina II do morfoloških sprememb ledvičnih arteriol (arterioloskleroza), pri nastanku katerih sodeluje TGF-β. Vendar mikrovaskularne okvare niso enakomerno razporejene po ledvicah: nekateri nefroni so zato premalo, drugi pa preveč perfundirani. Posledica je, da kljub povečanju AT nekateri nefroni še vedno ne izločajo dovolj Na+, zato se krivulja izločanja Na+ z urinom splošči in hipertenzija postane odvisna od soli (slika 2). Kot odziv na hipervolemijo se izloča endogeni ouabain in krepi endotelijska disfunkcija v sistemskem obtoku, kjer zato pride do hipertrofije medije arteriol, trajnega povečanja perifernega upora in "otrdelosti" velikih arterij, kar so značilnosti razvite primarne arterijske hipertenzije. 5 Sekundarna hipertenzija Znanih je pet vrst sekundarne hipertenzije: ledvična, hormonska, kardiovaskularna, nevrogena in medikamentozna. 5.1 Ledvična hipertenzija Ledvična hipertenzija je od sekundarnih hipertenzij najpogostejša. Lahko je renovaskularna (posledica običajno enostranske zožitve renalne arterije ali njene veje) ali renoprivna (posledica propada ledvičnega parenhima). Renovaskularna hipertenzija. Živalski model za to hipertenzijo je t. i. Goldblattova hipertenzija, povzročena z delnim zažetjem ene ledvične arterije. Zaradi povečanja upora pade pretok skozi prizadeto ledvico in zmanjša se pulzni tlak na jukstaglomerularne celice aferentnih arteriol. Zato se iz njih začne izločati renin, ki je proteaza, ki iz plazemske beljakovine angiotenzinogena odcepi dekapeptid angiotenzin I, iz katerega z delovanjem encima angiotenzin konvertaze (ACE) nastane oktapeptid angiotenzin II. Ta je močan vazokonstriktor, ki poveča periferni upor, in arterijski tlak naraste skladno s premikom krivulje izločanja Na+ v desno zaradi porasta upora pred glomeruli prizadete ledvice. To je v prvi fazi bolezni glavni vzrok za hipertenzijo, ki je v tej zgodnji fazi reverzibilna in izgine po odstranitvi zažema renalne arterije. Po daljšem času preide hipertenzija v nepovratno fazo (odstranitev zažema ne popravi hipertenzije), ker dolgotrajna hipertenzija okvari arteriole v zdravi ledvici (hipertrofija medije) in premik krivulje izločanja Na+ nazaj v levo ni več možen. Pri ljudeh sta dva glavna vzroka najpogosteje enostranske zožitve renalne arterije. Pri starejših je to največkrat aterosklerotična leha, pri mlajših, praviloma ženskah, pa fibromuskularna displazija v arterijski steni (razraščanje veziva, običajno v mediji), ki je lahko včasih obojestranska. Pomembna je zgodnja diagnoza, ko lahko odstranitev zožitve ozdravi hipertenzijo in ohrani ledvično funkcijo neprizadeto. Zožitev se lahko odstrani s perkutano balonsko razširitvijo arterije in vstavitvijo žilne opornice ali s kirurškim posegom. Renoprivna hipertenzija. Skoraj vsaka ledvična bolezen, pri kateri propade ledvični parenhim (nefroni), lahko povzroči hipertenzijo. Pogosta vzroka sta kronični glomerulonefritis ali diabetična nefropatija. Ker hipertenzija okvarja glomerule (gl. poglavje o kronični odpovedi ledvic), je bolezen progresivna. Mehanizem nastanka hipertenzije gre preko volumske obremenitve zaradi pozitivne bilance Na+, kot je bilo že opisano. Tudi akutna odpoved ledvic, ki zmanjša sposobnost izločanja Na+, lahko sproži hipertenzijo. 5.2 Hormonska hipertenzija (nadledvični vzroki) Povečano izločanje aldosterona ali adrenalina/noradrenalina privede do hipertenzije. Primarni hiperaldosteronizem. Najpogostejša vzroka sta solitarni adenom nadledvičnice, ki tvori aldosteron, in bilateralna hiperplazija skorje nadledvičnice. Mehanizem hipertenzije gre preko pozitivne bilance Na+ in volumske obremenitve, kot je bilo že opisano. Po operativni odstranitvi adenoma lahko hipertenzija izgine, ni pa nujno tako. Pri sekundarnem hiperaldosteronizmu, ki je kompenzatorna posledica primarno zmanjšanega minutnega volumna srca (kronično popuščanje srca, zmanjšanje volumna ECT ob hipoalbuminemiji zaradi ciroze jeter ali nefrotskega sindroma), ni hipertenzije. Feokromocitom je tumor sredice nadledvičnice (redkeje simpatičnih ganglijev), ki izloča kateholamine (adrenalin in noradrenalin). Vzrok hipertenzije je arteriolokonstrikcija v tkivih in tudi v ledvicah (povečan periferni upor, premik krivulje izločanja Na+ v desno). Simptomi pogosto potekajo v napadih potenja in razbijanja (povečane frekvence) srca in nemira (adrenalin). Kirurška odstranitev tumorja ozdravi večino bolnikov. 5.3 Kardiovaskularna hipertenzija Kardiovaskularna hipertenzija je posledica koarktacije aorte (prirojene prstanaste zožitve) nad odcepom renalnih arterij. Arterijski tlak je zvišan v rokah, ne pa v nogah. Vzrok je zmanjšana ledvična perfuzija, povečano izločanje renina in nastanek angiotenzina II ter premik krivulje izločanja Na+ v desno. Hipertenzija delno kompenzira perfuzijo skozi ledvice in ledvično funkcijo. 5.4 Nevrogena hipertenzija 7 Nevrogena hipertenzija je običajno akutna in nastane pri zvišanju intrakranialnega tlaka ali pri patoloških procesih v možganskem deblu (krvavitev, vnetje, tumor). 5.5 Medikamentozna (z zdravili povzročena) hipertenzija Medikamentozna hipertenzija nastane včasih kot neugoden neželen učinek pri hormonski kontracepciji, ki pa je pri sodobnih zdravilih z nizko vsebnostjo estrogena zelo redek. 6 Izpitne teme Kaj je primarna in kaj sekundarna arterijska hipertenzija? Kateri mehanizem dolgoročno uravnava raven arterijskega tlaka? V čem je problem določitve meje med normotenzijo in hipertenzijo? Katere so splošno sprejete značilnosti primarne hipertenzije? Povečano zauživanje soli, volumska obremenitev in razvoj hipertenzije. Kako bi lahko povečan psihosocialni stres privedel do hipertenzije? Kateri bolniki kažejo značilno povečano simpatično aktivnost v začetni fazi razvoja hipertenzije? Kako bi lahko neodzivnost tkiv na inzulin vodila v razvoj hipertenzije? Katere sekundarne hipertenzije poznate in kakšen je mehanizem njihovega nastanka? 7 Viri Blaustein MP, Zhang J, Chen L, Hamilton BP. How does salt retention raise blood pressure? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 290: R514– R532. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 21; 289(19): 2560–72 Ehret GB. Genome-wide association studies: Contribution of genomics to understanding blood pressure and essential hypertension. Curr Hypertens Rep 2010; 12: 17–25. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. Physiol Rev 1982; 62: 347–504. Fuster V, Harrington RA, Narula J, Eapen ZJ. Hurst‘s The Heart, 14th ed., McGraw-Hill; 2017. Grassi G. Sympathetic neural activity in hypertension and related diseases. Am J Hypertens 2010; 23: 1052–60. Guyton AC in Hall JE, eds. Textbook of Medical Physiology. 13th ed. Elsevier; 2016. Guyton AC, Hall JE. Dominant role of the kidneys in long-term regulation of arterial pressure and in hypertension. Textbook of medical physiology, 11th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006; 216−31. Hamlyn JM, Manunta P. Endogenous ouabain: a link between sodium intake and hypertension. Curr Hypertens Rep 2011; 13: 14–20. He FJ, Li J, MacGregor GA. Effect of longer term modest salt reduction on blood pressure: Cochrane systematic review and metaanalysis of randomized trials. BMJ 2013; 346: 1325. Hollenberg NK, Williams GH. Abnormal renal function, sodium-volume homeostasis and renin system behaviour in normal-renin essential hypertension: the evolution of the nonmodulator concept. In Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and menagement. Raven Press, New York, 1995; 1837–56. Huang BS, Amin Shahrier, Leenen FHH. The central role of the brain in salt-sensitive hypertension. Curr Opin Cardiol 2006; 21: 295–304. Johnson RJ, Feig DI, Nakagawa K, Sanchez-Lozada LG, Rodriguez-Iturbe B. Pathogenesis of essential hypertension: historical paradigms and modern insights. J Hypertens 2008; 26: 381–91. Johnson RJ, et al. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular diease. Am J Clin Nutr 2007; 86: 899–906. Julius S. Autonomic nervous dysfunction in essential hypertension. Diabetes Care 1991; 14: 249–59. Kaplan NM. Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis. In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E, eds. Braunwald‘s Heart Disease, Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005; 959–87. Kotchen AK. Hypertensive vascular disease. In: Longo DL, ed. Harrison‘s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill Medical 2012. Dosegljivo na: http:// accessmedicine. com/book.asp?bookID=331. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31(7): 1281–357 Sanders PW. Vascular consequences of dietary salt intake. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 297: F237–F243. Stocker SD, Madden CJ, Sved AF. Excess dietary salt intake alters the excitability of central sympathetic networks. Physiol Behav 2010; 100: 519–24. Sechi LA. Mechanisms of insulin resistance in rat models of hypertension and their relationship with salt sensitivity. J Hypertens 1999; 17: 1229–37. Singh M, Mensah GA, Bakris G. Pathogenesis and clinical physiology of hypertension. Cardiol Clin 2010; 28: 545–59. Stamler J. Dietary salt and blood pressure. Ann NY Acad Sci 1993; 676: 122–56. Takase H, Sugiura T, Kumura G, Ohte N, Dohi Y. Dietary sodium consumption predicts future blood pressure and incident hypertension in the Japanese normotensive general population. J Am Heart Assoc 2015; 4: e001959. Wang Y, Qang QJ. The prevalence of prehypertension and hypertension among US adults according to the new Joint National Committee guidelines. Arch Intern Med 2004; 164: 2126–34. 8 9