Wykład - Nowotworzenie 1 PDF

WYKŁAD Z EMILIANEM - NOWOTWORZENIE 1. Nowotworzenie to proces ,,nowego wzrostu”, w którym zdrowe komórki przechodzą nieodwracalne zmiany genetyczne, które sprawiają, że nie reagują one na fizjologiczne czynniki wzrostu wydzielane przez wnętrze komórki ulegającej transformacji lub przez otaczające k...

WYKŁAD Z EMILIANEM - NOWOTWORZENIE 1. Nowotworzenie to proces ,,nowego wzrostu”, w którym zdrowe komórki przechodzą nieodwracalne zmiany genetyczne, które sprawiają, że nie reagują one na fizjologiczne czynniki wzrostu wydzielane przez wnętrze komórki ulegającej transformacji lub przez otaczające komórki. Przy ciągłej proliferacji komórki rozszerzają się poza swoje normalne granice anatomiczne, tworząc makroskopowo lub mikroskopowo wykrywalny nowotwór. 2. Charakterystyka tkanki nowotworowej: utrata różnicowania, na co wskazuje zmienność morfologiczna komórek nowotworowych nieprawidłowa architektura tkanki utrata wyspecjalizowanej funkcji komórek nieograniczony potencjał proliferacyjny → ciągły podział komórek odporność na śmierć komórek 3. Funkcje i morfologia Tkanki nowotworowe w różnym stopniu tracą zróżnicowane cechy morfologii i organizacji komórek. Utrata wyspecjalizowanej funkcji często towarzyszy utracie zróżnicowanych cech morfologicznych nowotworów. W niektórych nowotworach mogą zostać zachowane aspekty normalnego funkcjonowania. Jednak w większości przypadków funkcje te nie są odpowiednio regulowane, ponieważ komórki nowotworowe straciły reaktywność i zależność od normalnych szlaków regulacyjnych. 4. Wzrost zasadniczo nieograniczony potencjał proliferacyjny jest cechą charakterystyczną nowotworów, zwłaszcza nowotworów złośliwych. W przeciwieństwie do normalnych komórek, wiele komórek nowotworowych jest nieśmiertelnych. Komórki nowotworowe wymykają się normalnym granicom podziału komórkowego, uniezależniając się od zewnętrznych czynników stymulujących i hamujących wzrost oraz tracą podatność na sygnały apoptotyczne. W odpowiedzi na uszkodzenie DNA nawet aktywnie dzielące się normalne komórki ulegają zatrzymaniu cyklu komórkowego – zatrzymanie cyklu komórkowego jest inicjowane przez produkt genu supresowego p53 i daje komórce czas na naprawę uszkodzeń DNA. 5. Podział komórek Wiele komórek nowotworowych nie reaguje na zewnętrzne lub wewnętrzne sygnały kierujące je do G0 i nie posiada funkcjonalnego p53. W ten sposób komórki poruszają się w sposób ciągły przez cykl komórkowy. Co więcej, ponieważ komórki nowotworowe nie zatrzymują cyklu komórkowego po uszkodzeniu DNA, stopniowo kumulują się potencjalnie mutogenne uszkodzenia DNA. Figury mitotyczne mogą utrzymywać się w komórkach nowotworowych, które nie są w stanie dokończyć podziału komórkowego. 6. Starzenie się i apoptoza Wiele komórek nowotworowych odzyskuje zdolność do wytwarzania telomerazy, a tym samym do replikacji swoich telomerów. Wiele komórek nowotworowych nabywa oporność na apoptozę, poprzez funkcjonalną inaktywację genu p53, usuwając w ten sposób kluczową cząsteczkę proapoptyczną. Mogą również rozwijać mechanizmy dezaktywacji szlaków sygnałowych czynnika śmierci, unikając w ten sposób apoptozy w odpowiedzi na homeostatyczne sygnały ze środowiska komórkowego. 7. Latencja Okres utajony dla guza to czas zanim guz stanie się klinicznie wykrywalny. Najmniejsza wykrywalna klinicznie masa ma zwykle około 1 cm średnicy i zawiera około 10*9 komórek. Aby utworzyć guz o takiej wielkości, pojedyncza komórki musi przejść około 30 rund podziału komórkowego. 8. Kancerogeneza Nowotwory rozwijają się w wyniku zmian genetycznych i epigenetycznych, które zachodzą w stosunkowo długim czasie. Guz jest wypadkową wszystkich tych zmian. Rozwój nowotworu przebiega stopniowo i jest określany terminem Stepwise Tumor Development. Innym terminem stosowanym do tego procesu jest wieloetapowa karcynogeneza. Składa się z 3 etapów: I. Inicjacja wprowadzenie nieodwracalnej zmiany genetycznej do normalnych komórek poprzez działanie mutagennego czynnika inicjującego – inicjatora (chemiczne lub fizyczne czynniki rakotwórcze uszkadzające DNA), indukcja mutacji wymaga nie tylko wprowadzenia zmiany DNA, ale także nieprawidłowego wyniku późniejszej replikacji DNA, co najmniej jedna runda replikacji DNA jest konieczna, aby zmiana genetyczna stała się trwała II. Promocja wzrost zainicjowanych komórek w odpowiedzi na selektywne bodźce, większość z tych bodźców zwanych promotorami napędza proliferację, nie są one mutagenne, zamiast tego tworzą środowisko proliferacyjne, w którym zainicjowane komórki mają przewagę wzrostu III. Progresja łagodny nowotwór ewoluuje w coraz bardziej złośliwy nowotwór w procesie określanym jako złośliwa transformacja, nowotwory złośliwe mogą ostatecznie przekształcić się w przerzuty, transformacja złośliwa reprezentuje nieodwracalna zmianę charakteru rozwijającego się guza 9. Niejednorodność guza i selekcja klonalna Uważa się, że większość guzów ma pochodzenie klonalne, to znaczy pochodzą z pojedynczej transformowanej komórki. Niejednorodność komórek nowotworowych jest generowana w trakcie wzrostu nowotworu przez postępującą akumulację dziedzicznych zmian w komórkach nowotworowych. Z każdą nową zmianą genetyczną potomstwo pojedynczej komórki nowotworowej z tą nową mutacją będzie stanowić sublon komórek nowotworowych. Powstaniu subklonów sprzyja niestabilność genomowa komórek nowotworowych w porównaniu z komórkami zdrowymi. Skuteczne subklony to te, które:  mają wysoki wskaźnik proliferacji są w stanie uniknąć odpowiedzi immunologicznej zwierzęcia mogą stymulować rozwój niezależnego dopływu krwi mogą uniezależniać się od egzogennych czynników wzrostu Subklon guza z przewagą selekcyjną ostatecznie dominuje i jeśli nabędzie pewnych dodatkowych cech, może tworzyć przerzuty z guza, z którego pochodzi. Proces ten nazywamy selekcją klonalną lub ewolucją guza. 10. Budowa Guz składa się z właściwych komórek nowotworowych, zwanych miąższem oraz nienowotworowej struktury podtrzymującej zwanej podścieliskiem. Podścielisko składa się głównie z pozakomórkowej tkanki łącznej i składa się z białek oraz glikoprotein, takich jak kolagen, osadzonych w złożonej macierzy proteoglikanów. Zawiera naczynia krwionośne dostarczające składniki odżywcze dla guza, fibroblasty syntetyzujące kolagen i inne składniki macierzy zewnątrzkomórkowej, a także różne komórki zapalne i odpornościowe, ilość podścieliska związanego z guzami jest bardzo zróżnicowana 11. Morfologia Makroskopowo nowotwory łagodne można podzielić na torbielowate i lite. Nowotwory lite mogą rosnąć w głąb tkanki – wzrost endofityczny, lub uwypuklając się ponad powierzchnię skóry lub błon śluzowych – wzrost egzofityczny. Nowotwory złośliwe zazwyczaj różnią się od tkanki macierzystej. Na przekroju guzy mają często ogniska krwotoczne i martwicy, wręcz jamy wypełnione martwiczą masą. Nowotwory złośliwe są niewyraźnie odgraniczone od otaczających tkanek. Nowotwory złośliwe mogą również rozrastać się na dużym obszarze (wzrost rozlany). Nowotwory złośliwe tkanek powierzchniowych wykazują wzrost zarówno wewnątrz jak i zewnątrz tkanki, z której się wywodzą. Nowotwory niezłośliwe zbudowaną są z komórek nowotworowych i zrębu z naczyniami krwionośnymi. Komórki zbliżone są morfologicznie do komórek dojrzałej tkanki macierzystej – w porównaniu z prawidłową ma jedynie zaburzona architekturę. Brak figur mitotyvcznych lub są nieliczne. Nowotwór złośliwy ma najczęściej mniejszy stopień zróżnicowania niż tkanka dojrzała, z której się wywodzi, jednak stopień zróżnicowania jest różny. Jeżeli utkanie nowotworu jest zbliżone do tkanki dojrzałej → nowotwór jest wysoko zróżnicowany, jeżeli utkanie nowotworu jest niezróżnicowane → nowotwór jest niskozróżnicowany (anaplastyczny). Nisko zróżnicowane nowotwory maja bezładnie ułożone komórki. Ich komórki różnią się wielkością, kształtem i barwliwością jąder. Spotyka się komórki olbrzymie wielojądrowe (z jądrami różnej wielkości). Liczba podziałów mitotycznych jest znaczna. Jądra komórek nowotworów złośliwych są hiperchromatyczne z grudkową, nierównomiernie rozmieszczoną i różnej wielkości chromatyną. Często jąderko jest powiększone lub jest ich kilka. Komórki nowotworów złośliwych wnikają w otaczające szczeliny miąższu, naczyń limfatycznych czy do światła drobnych naczyń krwionośnych co nazywamy naciekaniem lub inwazją nowotworową (infiltratio neoplasmatica) 12. Zróżnicowanie a) łagodne: dobrze zróżnicowane cechy morfologiczne i ich funkcja, struktura podobna do tkanki pochodzenia, mała anaplazja , powolna eskpansja, brak lub rzadkie figury mitotyczne, zazwyczaj brak zmian wstecznych b) złośliwe: słabo zróżnicowane cechy morfologiczne, pochodzenie tkanki jest niejasne, różne stopnie anaplazji, szybki wzrost, częste figury mitotyczne, martwica 13. Cechy złośliwości zwiększenie stosunku jądrowo-cytoplazmatycznego polimorfizm wielkości, kształtu, zabarwienia jąder nadbarwliwość jądra → zwiększenie się ilości chromatyny heterochromazja jądra nieregularny kształt jądra i jego obrys  błona jądrowa nieregularnie pogrubiała liczne jąderka patologiczne mitozy utrata biegunowości naciekanie nowotworowych podścielisk 14. Guzy mezenchymalne powstają z komórek pochodzenia embrionalnego lub mezodermalnego. Guzy te składają się zazwyczaj z komórek wrzecionowatych ułożonych w strumienie i wiązki lub okrągłych komórek ułożonych w arkusze komórkowe. 15. Pochodzenie i monenklatura Łagodne guzy pochodzące z komórek mezenchymalnych są zazwyczaj nazywane przez dodanie przyrostka -oma do nazwy komórki pochodzenia. Tak więc fibroma (włókniak) jest łągodnym guzem pochodzenia fibroblastycznego. Złośliwy guz pochodzenia mezenchymalnego jest mięsakiem (sarcoma). Wszystkie te trzy warstwy komórek embrionalnych – ektoderma, mezoderma i endoderma – mogą dawać początek tkankom nabłonkowym i guzom pochodzącym z tych tkanek. Wszystkie złośliwe guzy pochodzenia nabłonkowego są nazywane rakami. Raki mogą zawierać gniazda, sznury lub wyspy nowotworowych komórek nabłonkowych, podczas gdy bardziej szczegółowy termin gruczolakorak odnosi się do raków o wyraźnym gruczołowym wzorze wzrostu. Guz zawirający wiele typów komórek nazywany jest guzem mieszanym. Uważa się, że mieszane guzy powstają z pojedynczej pluripotentnej lub totipotencjalnej komórki macierzystej zdolnej do różnicowania się w różna dojrzalsze typy komórek. Łagodny mieszany guz gruczołu sutkowego u psów jest dobrym przykładem mieszanego guza, ponieważ zazwyczaj zawiera zmienną mieszankę nowotworowych elementów nabłonkowych lub gruczołowych, w tym nabłonka światła i mioepithelium oraz elementów mezenchymalnych w tym włóknistej tkanki łącznej, chrząstki i kości. Potworniak i potworniakorak, które powstają z totipotencjalnych komórek rozrodczych, zawierają tkanki normalnie pochodzące ze wszystkich trzech warstw komórek embionalnych i w związku z tym mogą składać się z dziwnej mieszanki typów tkanek dorosłych i embrionalnych. 16. Opis histopatologiczny Histopatologiczny opis tkanek nowotworowych został ujednolicony na całym świecie. a) zdanie 1: kwalifikacja i specyfikacja lokalizacji procesu nowotworowego w strukturach histologicznych oraz podstawowe informacje o procesie nowotworowym tj: - liczba komórek: niskokomórkowy, umiarkowanie lub bogatokomórkowy - odgraniczenie od innych komórek - obecność tkanki łącznej: nie/częściowo lub otorbiony - typ wzrostu: eskpansywny, częściowo naciekający, naciekający - określenie granic histologicznych nowotworu b) zdanie 2: określenie wzoru rozrostu i ilości podścieliska wzory wzrostu: nabłonkowy: kanaliki, brodawki, wyspy, beleczki, gniazda mezenchymalny okrągłokomórkowy ilość podścieliska nowotworu: niska, umiarkowana, wysoka c) zdanie 3: opis komórek nowotworowych (rozmiar, kształt, ilość i odcienie cytoplazmy, granice komórek, stosunek jądra do cytoplazmy kształt: okrągły, owalny, wielokątny, wydłużony, wrzecionowaty ilość cytoplazmy: skąpa, umiarkowana, obfita odcienie cytoplazmy: eozynofilowe granice: wyraźne, umiarkowanie wyraźne, niewyraźne stosunek N/C: niski, średni, wysok