Pathophysiologie: Gastroenterologie - PDF

Pathophysiologie: - Gastroenterologie - Robert Jaster Klinik für Innere Medizin II, Abt. Gastroenterologie  Leber 1. Physiologie 2. Untersuchungsmethoden 3. Stoffwechselstörungen 4. Lebererkrankungen Ikterus/Cholestase Steatose/Steatohe...

Pathophysiologie: - Gastroenterologie - Robert Jaster Klinik für Innere Medizin II, Abt. Gastroenterologie  Leber 1. Physiologie 2. Untersuchungsmethoden 3. Stoffwechselstörungen 4. Lebererkrankungen Ikterus/Cholestase Steatose/Steatohepatitis Fibrose/Zirrhose Universitätsmedizin Rostock  Leberstruktur Leberläppchen Leberazinus Zelluläre Strukturen  Hepatozyten  Sinusoidale Zellen: Endothelzellen, Kupffer- Zellen, Sternzellen (Stellate cells, Ito-Zellen)  Cholangiozyten  Oval cells (mögliche Stammzellen) Universitätsmedizin Rostock Anatomie der Leberläppchen Vaupel P., Jänig W. (2019) Oberer Gastrointestinaltrakt (GIT). In: Brandes R., Lang F., Schmidt R.F. (eds) Physiologie des Menschen. Springer- Lehrbuch. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468- 4_39 Universitätsmedizin Rostock Lebersinusoide und Disse-Raum Bildquelle: Histologische Abbildungen aus der Sammlung des Anatomischen Instituts, CAU zu Kiel; Schema modifiziert nach R. Lüllmann-Rauch, Taschenlehrbuch Histologie, 4. Auflage, Thieme 2012 https://www.medizin350.uni- kiel.de/entwurf/kupffer_komplett/ku pffer_entdeckungen.html Universitätsmedizin Rostock  Untersuchungsmethoden Bildgebende Verfahren: Sonographie, CT, MRT Laborparameter  Enzyme  ASAT, ALAT (tox. Schädigung)  AP (Cholestase)  Syntheseparameter  Cholesterinesterase  Gerinnungsfaktoren  Gallenfarbstoffe  Bilirubin (Funktionstests) Universitätsmedizin Rostock  Prozessierung der Kohlenhydrate im Darm Hydrolytische Spaltung der Kohlenhydrate (a) und Absorption der Monosaccharide im oberen Dünndarm (b). a Endprodukte der pankreatischen Kohlenhydratverdauung und Nahrungsdisaccharide werden an Bürstensaummembran in Monosaccharid-Einheiten gespalten b Absorptionsmechanismen für Monosaccharide. SGLT1 = 2Na+/Glukose-Symporter, GLUT = Glukosetransporter Vaupel P., Jänig W. (2019) Unterer Gastrointestinaltrakt. In: Brandes R., Lang F., Schmidt R.F. (eds) Physiologie des Menschen. Springer-Lehrbuch. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_41 Universitätsmedizin Rostock  Stoffwechselstörungen: Kohlenhydrate Hepatogener Diabetes mellitus Glucoseaufnahme  Insulinabbau  Insulinresistenz  Insulinrezeptoren  https://eliph.klinikum.uni- heidelberg.de/texte_s/639/leberzirrhose Fructoseintoleranz http://www.paradisi Akkumulation von Fructose-1-Phosphat.de/Health_und_Er naehrung/Erkranku ngen/Fructoseintol (Gendefekt Aldolase B) eranz/Artikel/2800. php Galactosämie https://de.iliveok.com/health/ur Gendefekt der Galactose-1- sachen-und-pathogenese-der- galaktosaemie_86203i15937. html Phosphaturidyltransferase Glykogenspeicherkrankheiten https://commons.wikimedia.org /wiki/File:Jaundice.jpg Glucose-6-Phosphatase-Mangel (von Gierke-Glykogenose) Universitätsmedizin Rostock  Stoffwechselstörungen: Proteine 12 kg des Körpergewichtes sind Proteine, täglicher Umsatz: 200-300 g Störungen des Proteinstoffwechsels Albumin: tägliche Biosynthese in der Leber: 10-12 g  Hypoalbuminämie: kolloidosmotischer Druck  Gerinnungsfaktoren (II, V, VII, IX und X)  Gerinnungsstörungen Von James Heilman, MD - Eigenes Bild: “Pitting edema during and after https://www.medpertise.de/koagulopathie/ Werk, CC BY-SA 3.0, the application of pressure to the https://commons.wikimedia.org/w/i skin.” von James Heilman, MD. ndex.php?curid=15335623 Lizenz: CC BY-SA 3.0 Universitätsmedizin Rostock Fettverdauung und Rolle der Leber Eher geringe Rolle von Zungengrund- und Magenlipase Schlüsselrolle der Pankreaslipase Gallensäuren der Leber essenziell für Emulgierung und Mizellbildung Chylomikronen transportieren langkettige FS Kurzkettige FS: direkt ins Blut Dr. Schär Institute / CC BY-SA 3.0 DE (https://creativecommons.org/licenses/by- sa/3.0/de/deed.en) Universitätsmedizin Rostock  Mizellen Schematischer Aufbau: Lezithin, Fettsäuren und Monoacylglyzerole im Zentrum umgeben von Gallensäuren hydrophile Gruppen zur Oberflache und wässrigen Phase orientiert Vaupel P., Jänig W. (2019) Oberer Gastrointestinaltrakt (GIT). In: Brandes R., Lang F., Schmidt R.F. (eds) Physiologie des Menschen. Springer-Lehrbuch. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_39 Universitätsmedizin Rostock  Rolle der Leber im Lipidstoffwechsel Cholesterinsynthese (HMG-CoA-Reduktase) Cholesterinaufnahme Fettsäureabbau Störungen des Lipidstoffwechsels Leberschädigung Hypertriglyceridämie, unverändertes Cholesterin  Lysosomale Speicherkrankheiten:  Niemann-Pick-Krankheit: Sphingomyelinlipidose; genetischer Defekt der Sphingomyelinase; autosomal-rezessiv  Gaucher-Krankheit: Einlagerung vom Glucocerebrosiden; Glucocerebrosidase- Defekt; autosomal-rezessiv (350 Pat. in BRD) Modifziert nach Kaplan et al, The Clinical and Demographic Characteristics of Nonneuronopathic Infusionen gentechnisch hergestellten Enzyms Gaucher Disease in 887 Children at Diagnosis. 2006 American Medical Association Universitätsmedizin Rostock  Biosynthese und Stoffwechsel der Gallensäuren Gallensäurebiosynthese aus Cholesterin: primäre Gallensäuren (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure) sekundäre Gallensäuren (Desoxycholsäure, Lithocholsäure) tertiäre Gallensäuren (Ursodesoxycholsäure) Enterohepatische Zirkulation Bilirubinkonjugation Vaupel P., Jänig W. (2019) Oberer Gastrointestinaltrakt (GIT). In: Brandes R., Lang F., Schmidt R.F. (eds) Physiologie des Menschen. Springer-Lehrbuch. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_39 Universitätsmedizin Rostock  Enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren Bildung in Leber: stimuliert durch Vaupel P., Jänig W. (2019) Oberer Gastrointestinaltrakt (GIT). In: Brandes R., parasympathische Neurone, Sekretin, CCK und Lang F., Schmidt R.F. (eds) Physiologie des Menschen. Springer-Lehrbuch. Springer, Berlin, Gallensalze als Signalmoleküle Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662- 56468-4_39 CCK fördert Abgabe aus der Gallenblase in das Duodenum Ileum: ca. 95 % der Gallensäuren rückresorbiert Universitätsmedizin Rostock  Lebererkrankungen 1. Ikterus/Cholestase Erhöhter Bilirubingehalt im Serum, Ablagerung in der Haut Ursachen: Gesteigerte Bilirubinbiosynthese: Hämolyse, Hämatome Verminderte Bilirubinbindung an Albumin: Hypoalbuminämie, Pharmaka Verminderte hepatische Aufnahme: Pharmaka Verminderte hepatische Bilirubinkonjugation  Unkonjugierte Hyperbilirubinämie (Gilbert-Meulengracht-Syndrom, Ikterus neonatorum)  Konjugierte Hyperbilirubinämie (Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor- Syndrom) Cholestase  Zellulär (Leberschädigung)  Hereditär (Alagille-Syndrom)  Erworben (Konkremente, Tumor) Universitätsmedizin Rostock  Formen des Ikterus Gesund Prähepatischer Ikterus Hauer, A.C. Indirekte Hyperbilirubinämie. Monatsschr Kinderheilkd 165, 907–921 (2017). https://doi.org/10.100 7/s00112-017-0292-2 Intrahepatischer Ikterus Physiologischer Ikterus neonatorum Posthepatischer Ikterus: bei Cholestase Universitätsmedizin Rostock  Lebererkrankungen 2. Steatose/Steatohepatitis Fettleber: Leberverfettung > 50 % der Hepatozyten Uniforme Reaktion auf Schädigung  Alkoholische Steatohepatitis  Nicht alkoholische Steatohepatitis Weitere Ursachen  Adipositas Steatosis hepatis (Trichromfärbung)  Kachexie https://en.wikipedia.org/wiki/Fatty_liver_disease#/m edia/File:Non-alcoholic_fatty_liver_disease1.jpg  Arzneimittel Nephron / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) Bis 30% der Bevölkerung der BRD Potenziell noch reversibel Universitätsmedizin Rostock  Ethanolabbau und Fettleber Gressner A.M., Gressner O.A. (2019) Ethanol. In: Gressner A.M., Arndt T. (eds) Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik. Springer Reference Medizin. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-48986-4_1053 „Überschwemmung“ des Hepatozyten mit Reduktionsäquivalenten Gesteigerte Fettsäuresynthese Hypoglykämie, Hyperlaktatämie und Hyperurikämie als weitere Stoffwechselstörungen Universitätsmedizin Rostock  Zelluläre Merkmale einer Leberfibrose file:///C:/Users/Jaster/AppData/Local/Temp/Kriesche,Franziska_Dissertationsschrift%2027.11.2019-1.pdf Hepatozyten: Verlust der Mikrovilli Endothelzellen: Abnahme der Fenestration Sternzellen: Aktivierung mit gesteigerter Bindegewebsbildung und Verlust Vitamin A-haltiger Lipidtröpfchen Kupffer-Zellen: erhöhte Aktivität Universitätsmedizin Rostock  Leberzirrhose https://liverswithlife.com/cirrhosis-of-the-liver-stage-4/ Nephron / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) Fortschreitender Parenchymverlust  massive Funtionsbeeinträchtigungen Ausbildung von Regeneratknoten (mikro- oder makronodulär) Schrumpfung und Verhärtung (Bindegewebsablagerung) Erhöhter portaler Strömungswiderstand  Kollateralen mit Blutungsgefahr Hohes Risiko für hepatozelluläres Karzinom Universitätsmedizin Rostock  Folgen der Leberzirrhose Portale Hypertonie  Chronische Erhöhung des Drucks im Pfortadersystem  Kollateralkreislauf (Splenomegalie, Ösophagusvarizenblutung) Aszites  Abfall des onkotischen Drucks  Renale Natrium- und Wasserretention Hepatorenales Syndrom  Funktionelles oligurisches Nierenversagen bei Leberinsuffizienz  (Oligurie, niedriges Urinnatrium) Hepatische Enzephalopathie  Metabolische, potenziell reversible Funktionsstörung des ZNS  (Ammoniak, GABA, Toxine) Universitätsmedizin Rostock Kollateralkreisläufe bei Pfortaderhochdruck Pei-Ming Yang, M.D., Ph.D., and Ding-Shinn Chen, M.D. N Engl J Med 2005; 353:e19 DOI: 10.1056/NEJMicm05065 https://viamedici.thieme.de/lern modul/557596/subject/anatomi e/leitungsbahnen+der+bauch- +und+beckenorgane/venen/por tokavale+anastomosen Universitätsmedizin Rostock  Entwicklung von Aszites bei Leberzirrhose Periphere arterielle Sympathisches Nervensystem (SNS), Vasodilatationshypothese Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), Arginin-Vasopressin (AVP), Endothelin (ET) Offner F.A. (2013) Aszites. In: Stolte M., Rüschoff J., Klöppel G. (eds) Pathologie. Pathologie. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-02322-4_40 Universitätsmedizin Rostock  Gallenwege Abgabe der Galle Ductus hepaticus communis Gallenblase, Ductus cysticus Ductus choledochus Sphincter Oddi, Papille http://physiologie.cc/III.2.htm https://viamedici.thieme.de/lernmodul/557196/subject/anatomie/bauch- +und+beckensitus/leber+galle+bauchspeicheldr%C3%BCse/gallenwege Gallensekret: Wässrige isotone Lösung aus Elektrolyten, Gallensäuren, Phospholipiden, Cholesterin, Bilirubin, Proteinen Universitätsmedizin Rostock  Hepatozelluläre Transportvorgänge der Gallenbildung ABC=ATP-Binding Cassette AE=Anion Exchanger, BBG=Bilirubinbisglucuronid BSEP=Bile Salt Export Protein CFTR=Cystic Fibrosis Transmembane Regulator GS=Gallensäuren GSH=Glutathion KA=Karboanhydratase kGS=konjugierte Gallensalze/Gallensäuren MDR=Multidrug-resistance Protein MRP=Multidrug-resistance related Protein NBC=Natrium-Bikarbonat-Symporter NHE=Natrium-Protonen-Exchanger NTCP=Natrium-Taurocholat Cotransportierendes Peptide OATP=Organic Anion Transport Polypeptide OA–=Organische Anionen Vaupel P., Jänig W. (2019) Exokrines Pankreas und hepatobiliäres System. In: Brandes R., Lang F., Schmidt R.F. (eds) Physiologie des Menschen. Springer-Lehrbuch. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_40 wichtigstes Transportprotein für basolaterale Aufnahme von Gallensalzen aus dem Blut: NTCP-Symporter für apikale Sekretion in die Gallenkanälchen: BSEP-Pumpe (primär-aktiv) Universitätsmedizin Rostock  Löslichkeit von Cholesterol in der Galle Abhängigkeit vom Verhältnis der relativen Konzentrationsverhältnisse von Gallensäuren, Phospholipiden und Cholesterol Vaupel P., Jänig W. (2019) Exokrines Pankreas und hepatobiliäres System. In: Brandes R., Lang F., Schmidt R.F. (eds) Physiologie des Menschen. Springer-Lehrbuch. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_40 Mizelläre Lösung: Cholesterin bleibt in Lösung Übersättigte Lösung: Cholesterin fällt aus Universitätsmedizin Rostock  Cholesterinsteinbildung Risikofaktor Folgen Adipositas Cholesterinsynthese  Östrogene Cholesterinsekretion  Alter Gallensäurensekretion  Cholesterinsekretion  Parenterale Ernährung gestörte Gallenblasenfunktion Gallensäurensekretion  Starke Gewichtsreduktion Cholesterinsekretion  Gallensäurensekretion  No machine-readable author provided. Stell98 assumed (based on copyright claims). / Public domain Universitätsmedizin Rostock Cholezystolithiasis – Verlauf und Komplikationen Asymptomatisch: 80% Verschluss des Ductus Zystikus: Kolik; akute Cholezystitis ---> Gangrän, Empyem Chronische Cholezystitis ---> Porzellangallenblase, Gallenblasenkarzinom Choledocholithiasis ---> Verschluss: akute Cholangitis ---> Cholangiosepsis; akute biliäre Pankreatitis Therapie der Wahl bei symptomatischen Patienten: Cholezystektomie Universitätsmedizin Rostock Diagnostik und Therapie von Gallensteinleiden Diagnostik: Einheit von Klinik, Labor und Bildgebung (Basis: Sonographie) Therapie: Cholezystektomie; Sanierung der Gallenwege Gutt, Carsten; Schläfer, Simon; Lammert, Frank. Behandlung von GallensteinleidenDtsch Arztebl Int 2020; 117: 148-58; DOI: 10.3238/arztebl.2020.0148 Universitätsmedizin Rostock  Pankreas 1. Physiologie 2. Untersuchungsmethoden 3. Organische Erkrankungen Akute Pankreatitis Chronische Pankreatitis Pankreaskarzinom Universitätsmedizin Rostock Pankreas: Struktur-Funktions-Beziehungen Morphologie Azinuszellen (Enzyme) Gangepithelzellen (Wasser-/Elektrolytsekretion) Inselzellen (Insulin, Glucagon, Somatostatin u.a.) Pankreatische Sternzellen (EZM-Komponenten) Physiologie Exokrines Pankreas  Verdauungsenzyme Endokrines Pankreas  Hormonproduktion, Elektrolyte) Universitätsmedizin Rostock Pankreas: Morphologie “Pancreas” von philschatz. Lizenz: CC BY 4.0 Zur Transplantation vorbereitete Bauchspeicheldrüse mit Blutgefäßen Von Herecomesdoc - Eigenes Werk, CC BY-SA 3.0, Universitätsmedizin Rostock https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=26922958 Organisation des Bauchspeicheldrüsengewebes http://physiologie.cc/IV.6.htm, Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016 Universitätsmedizin Rostock  Pankreassekret: Bildung und Zusammensetzung pH: 8,0-8,3, Tagesvolumen: 20 ml/kg KG Natriumhydrogencarbonat-Bildung und Sekretion Anionen, Kationen (Bikarbonat) im Ausführungsgang des exokrinen Pankreas Aktive Enzyme (Amylase, Lipase, Rnasen, Dnasen) Inaktive Enzyme (Trypsinogen, Chymotrypsinogen, Kallikreinogen, Elastase, Peptidasen) Trypsininhibitor Serumproteine Gekle et al., Taschenlehrbuch Physiologie, Thieme, 2015 (Tumormarker) Universitätsmedizin Rostock  Elektrolyte im Pankreassekret Elektrolytkonzentrationen im Pankreassekret in Abhängigkeit von der Sekretionsrate Konzentrationen von Na+ und K+ bleiben bei Steigerung der Sekretionsrate konstant Konzentrationen von HCO3− und Cl− verändern sich gegenläufig: mit zunehmender Sekretion Abnahme von Cl−, aber Anstieg des HCO3− Behrends et al., Duale Reihe Physiologie, Thieme, 2012 Universitätsmedizin Rostock  Regulation der Pankreassekretion http://www.brainkart.com/article/Anatomy-and-Functions-of-the- Pancreas_21947/ Hormonale Steuerung Sekretin (Wasser- u. Bikarbonatsekretion ) Cholecystokinin (Enzymsekretion ) Neurotensin (Enzym- u. Bikarbonatsekretion ) Nervale Steuerung Somatostatin hemmt die Cholinerge Stimuli exokrine Pankreasfunktion Peptiderge Stimuli (VIP = vasoactive Galanin hemmt die exokrine intestinal peptide, GRP = gastrin Pankreasfunktion releasing peptide) Universitätsmedizin Rostock  Untersuchungsmethoden Bildgebende Verfahren: Sonographie, CT, MRT Laborparameter: Enzyme Amylase, Lipase Funktionstests  Direkter Test (obsolet): Sekretin-Pankreozymin-Test  Indirekte Tests: Elastase-Bestimmung im Stuhl CT: Zystischer Pankreastumor US: Erweiterter Pankreasgang MRT: Normalbefund https://de.wikipedia.org/wiki/Datei:MBq https://de.wikibooks.org/wiki/Datei:Pank https://www.allee-radiologie.de/mrt-29.html _cystic-carcinoma- reaswirsungianus.png#filelinks pancreas_segmentiert.jpg Universitätsmedizin Rostock  Pankreatitiden Akute Pankreatitis Ödematose (exsudative) Pankreatitis Nekrotisierende Pankreatitis Aktivierung von Pankreasenzymen innerhalb des Organs Ausheilung klinisch, morphologisch und funktionell (morphologische Defekte möglich) Chronische Pankreatitis Parenchymverlust und Fibrose als kontinuierlicher Prozess oder im schubweisen Verlauf Universitätsmedizin Rostock Akute Pankreatitis: Verlaufsformen Akute exsudative Pankreatitis Hämorrhagisch-nekrotisierende Pankreatitis Von Hellerhoff - Eigenes Werk, CC BY-SA 3.0, http://www.cai.md.chula.ac.th/chulapatho/chulapatho/syst https://commons.wikimedia.org/w/index.php?c emic/biliary/gpancti1.html urid=20028969 Pankreasödem Pankreasnekrosen, ggf. Einblutungen Flüssigkeitsstraßen Infektionen der Nekrosen möglich Keine Nekrosen Systemische Komplikationen Gute Prognose schlechte Prognose 80-90% 10-20% Universitätsmedizin Rostock  Akute Pankreatitis Ursachen Gallenwegserkrankungen Alkoholabusus Pharmaka Hyperlipoproteinämie Hyperkalzämie Infektionen (Viren) ungeklärt Universitätsmedizin Rostock Aktivierungskaskade pankreatischer Proteasen Sendler M., Mayerle J., Lerch M. (2013) Pathogenese und Pathophysiologie der akuten Pankreatitis. In: Beger H. et al. (eds) Erkrankungen des Pankreas. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-37964-2_1 Universitätsmedizin Rostock  Colokalisationstheorie der akuten Pankreatitis Physiologisch: Pathologisch: Trennung von Zymogengranula und Fusionierung von Zymogengranula und Lysosomen Lysosomen Enzyme von Membranen umgeben Disruption von Membranen Proteasen in Pro-Form Vorzeitige Trysinaktivierung (Cathepsin B?) Trypsininhibitor ausreichend verfügbar Trypsininhibitor reicht nicht aus Extra- und intrazelluläres Ca niedrig Pathologisches Ca-Signal Mansfield C. Pathophysiology of acute pancreatitis: potential application from experimental models and human medicine to dogs. J Vet Intern Med. 2012 Jul-Aug;26(4):875-87. doi: 10.1111/j.1939-1676.2012.00949.x Universitätsmedizin Rostock Akute Pankreatitis: intrazelluläre Proteaseaktivierung Sendler M., Mayerle J., Lerch M. (2013) Pathogenese und Pathophysiologie der akuten Pankreatitis. In: Beger H. et al. (eds) Erkrankungen des Pankreas. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-37964-2_1 Universitätsmedizin Rostock Immunsystem und systemische Entzündung bei akuter Pankreatitis Sendler M., Mayerle J., Lerch M. (2013) Pathogenese und Pathophysiologie der akuten Pankreatitis. In: Beger H. et al. (eds) Erkrankungen des Pankreas. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-37964-2_1 Universitätsmedizin Rostock  Chronische Pankreatitis Ursachen Chron. Alkoholabusus (bis %) Hereditäre Pankreatitis (1 %) Hyperparathyreoidismus Hyperlipoproteinämie Idiopathische chron. Pankreatitis (bis 20 %) - darunter: autoimmune Pankreatitiden (max. 5%) - Verlaufsformen mit genetischer Komponente Universitätsmedizin Rostock  Chronische Pankreatitis Diabetes mellitus Milzvenen- Maldigestion thrombose (Steatorrhoe) Cholestase (Icterus) Verkalkungen Schmerzen Zyste Universitätsmedizin Rostock  Gene und chronische Pankreatitis PRSS1 CFTR1998 kat. Trypsinogen Chloridkanal; Mutationen 1996 verursachen Mukoviszidose Pankreatische Lipase SPINK1 Protease-sensitive sekret. Trypsininhibitor Varianten 2001 2019 PRSS2 CEL anion. Trypsinogen Carboxylester- 2006 Lipase 2015 CTRC Chymotrypsin C 2007 Universitätsmedizin Rostock  Risikofaktoren der CP 1000 x PRSS1 + Rauchen PRSS1 (N29, R122) relatives Risiko Genetische Risikofaktoren: N34S homozygot Bei 25% der Patienten 100 x nachweisbar N34S + Alkohol N34S/CFTR 60-80 g Alkohol/Tag steigern 10 x CP-Risiko um Faktor 3-4: Alkohol 80g/Tag Aber: nur 2-3% der Betroffenen erkranken an einer CP 1x „ohne“ Risiko Mössner und Keim, 2011 PRSS1: kationisches Trypsinogen; R122H Mutation stabilisiert aktiviertes Trypsin  hereditäre Pankreatitis N34S: Mutation im Gen für Serinprotease-Inhibitor, Kazal-Typ 1 (SPINK1) Universitätsmedizin Rostock  Fibrose bei chronischer Pankreatitis chronic pancreatitis pancreatic cancer ethanol metabolites injured pancreatic inflammmatory platelets tumor cells oxidant stress cells cells cytokines/growth factors, e. g.: PDGF, TGF-b1, bFGF, IL-1, IL-6, TNF-a TGF-b1 Activin A ET-1 quiescent + activated CTGF PSC ? PSC wound healing - perpetuation + of activation cytokines PPARg ligands apoptosis fibrosis Jaster R. Mol Cancer 2004 (aktualisiert) Überschießende Produktion von EZM durch pankreatische Sternzellen Fibrotischer Organumbau  exokrine und endokrine Organinsuffizienz Universitätsmedizin Rostock