Unidad 7: Comunicación Celular Hormonal (PDF)

UNIDAD 7: COMUNICACIÓN CELULAR HORMONAL Clase 1 Señales circulantes No todas las células responden a una señal circulante. No todas las señales que las células liberan son circulantes. Estas señales son liberadas por células endocrinas, y la mayoría se denominan hormonas. La hormona liberada pasa a...

UNIDAD 7: COMUNICACIÓN CELULAR HORMONAL Clase 1 Señales circulantes No todas las células responden a una señal circulante. No todas las señales que las células liberan son circulantes. Estas señales son liberadas por células endocrinas, y la mayoría se denominan hormonas. La hormona liberada pasa a circulación por el torrente sanguíneo. Desde circulación es capaz de llegar a todas las células del organismo, cercanas y lejanas por igual, pero actúa solo sobre aquellas que tengan los receptores adecuados. Para que puedan circular, las hormonas deben ser hidrosolubles, ya que el medio interno del cuerpo es acuoso. Aquellas que tienen cierto grado de lipofilicidad no circulan por sí mismas. Son llevadas hasta las células diana por transportadores. El medio en el que se produce la comunicación define las propiedades fisicoquímicas de las señales usadas y/o su medio de transporte. Hormonas Características ➔ Son mensajeros químicos que establecen comunicaciones entre células de organismos pluricelulares. Son reguladores de diferentes procesos intra-organismo. ➔ Vehiculizadas a través del sistema circulatorio en el caso de que este exista, sino a través del sistema homólogo. ➔ Forma de comunicación muy primitiva en animales. ➔ Existen mecanismos de comunicación hormonal en otras taxas (reinos; clasificaciones de seres vivos) ➔ Como toda señal, actúan sólo en células que tengan el receptor específico para ellas. La respuesta de estas células es intrínseca. Algunas señales químicas en mamíferos → Esteroide: tipo de lípido que en su estructura presenta cuatro anillos fusionados derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Del cuadro podemos concluir otras dos características de las hormonas ➔ 2 hormonas pueden provenir del mismo órgano y no coincidir en química ni en efecto. Incluso teniendo la misma química, aún pueden tener efectos muy diferentes. ➔ Sobre órganos o células diferentes una misma hormona puede tener efectos muy distintos. Una misma hormona tiene en general una acción integral en el organismo, que es adaptativa. Secreción de hormonas Las hormonas son secretadas por ➔ Células endocrinas ➔ Tejidos endocrinos ➔ Glándulas endocrinas Estos componentes se organizan en lo que llamamos sistema endocrino. La diferencia entre las glándulas exócrinas y las endocrinas es que las primeras vierten su secreción hacia fuera del organismo, como las glándulas salivales, mientras que las endocrinas vierten su secreción internamente. Sobre la secreción hormonal ➔ Está regulada por factores externos e internos al organismo ➔ En muchos casos es estimulada por otras hormonas, las denominadas hormonas trópicas o tróficas ➔ Está sujeta a mecanismos de retroalimentación (feedback) negativos y a estímulos positivos Sistema endocrino Es el conjunto de células, tejidos y glándulas dispersas en el organismo que secretan hormonas. En su organización hay centros endocrinos superiores (hipotálamo y pituitaria por ejemplo) y centros endocrinos más inferiores que son regulados por los superiores. Estos centros se encuentran en un eje de simetría. La glándula pituitaria también se conoce como hipófisis. Presenta 3 lóbulos. Anterior o adenohipófisis, medio y posterior o neurohipófisis. El sistema endocrino y el sistema nervioso están estrechamente vinculados. Actúan en conjunto por medio del eje neuroendocrino. Tipos de señales químicas en mamíferos Clasificación por modo de acción 1. Moléculas incapaces de atravesar la membrana citoplasmática (hidrosolubles o grandes) 2. Moléculas capaces de atravesar la membrana citoplasmática (liposolubles o pequeñas) Permeabilidad de bicapas lipídicas → Moléculas hidrofóbicas tienen permeabilidad relativa muy alta. Pasan libremente a través de las bicapas → Moléculas pequeñas con determinada polaridad pueden atravesar las bicapas pero con permeabilidad relativa menor, no tan libremente → Moléculas grandes y polares pueden pasar pero por medio de difusión facilitada por transportadores, no por sí mismas → Iones no tienen permeabilidad relativa, no pueden pasar por las bicapas a no ser que existan facilitadores específicos como los canales iónicos Receptores Si una molécula no es capaz de atravesar la membrana citoplasmática pero debe producir un efecto en la célula, la señal llega a la célula por medio de los receptores de membrana. Estos receptores son proteínas que tienen un dominio dentro de la célula, un dominio por fuera de la célula, y un dominio que atraviesa la membrana, las denominadas proteínas transmembrana. Para moléculas que sí pueden atravesar la membrana, los receptores que reciben la señal se encuentran dentro de la célula, son los receptores intracelulares. Moléculas incapaces de atravesar la membrana Clasificación de receptores de membrana 1. Asociados a canales iónicos La interacción del ligando con el receptor hace que la proteína cambie su conformación, permitiendo el pasaje de los iones. El receptor es un canal iónico. Este tipo de receptores no aparecen en comunicación hormonal, a diferencia de los siguientes. 2. Asociados a proteína G Los receptores asociados a proteína G no solo dependen de su unión con el ligando, sino también de la presencia de la proteína G. 3. Asociados a actividad enzimática Su unión al ligando produce un cambio conformacional en el dominio intracelular, de manera que queda expuesto un dominio catalítico. Es decir, activa a la enzima (proteína receptora), haciendo que ésta comience a catalizar. Receptores asociados a proteínas G Son la mayoría de los receptores. No solo median respuestas hormonales sino que también pueden mediar respuestas a señales locales, a neurotransmisores o a estímulos externos. Todos los receptores asociados a proteínas G son parte de una familia de receptores que se unen a una diversidad grande de ligandos. Todos ellos tienen algunas características estructurales en común, que son las siguientes: ➔ Existencia en el extremo amino terminal del sitio de unión para señales que no pueden atravesar la membrana. Por tanto, este extremo siempre está en el espacio extracelular ➔ Tienen una secuencia que provoca que siempre atraviesen 7 veces la membrana plasmática ➔ El tercer dominio de la proteína, el del extremo carboxilo terminal, es muy importante para interaccionar con la proteína G. Las proteínas G se ubican en el espacio intracelular de manera de estar adosadas a la membrana plasmática. Pueden ser monómeros (imagen 1) o heterotrímeros (imagen 2, proteínas compuestas por tres subunidades o cadenas polipeptídicas distintas entre sí). Clase 2 La proteína G, además de interaccionar con el receptor, interactúa también con un tercer participante. En el caso de las hormonas, ese tercer participante siempre es una enzima, pero para otro tipo de señales puede ser también un canal iónico. La interacción de la proteína G con la enzima puede activar o desactivar a la enzima. Esto depende de qué tipo de acción genere la proteína G. Existen tanto proteínas G activadoras (Gs) como inactivadoras (Gi). La acción de la proteína G sobre la enzima produce una cadena de acontecimientos que modifica la concentración de moléculas señal intracelulares. Estas moléculas son los mediadores intracelulares o mensajeros secundarios, que transfieren la información de la señal, alterando el comportamiento de proteínas intracelulares. Los mediadores intracelulares originados por activación de receptores asociados a proteínas G son bastante variados, pero los más comunes son AMPc y Ca2+. Ejercicio: Proteínas G asociadas a fosfolipasa C Identificar: 1. Mensajero primario → La señal que se une al receptor y desencadena la cascada de eventos 2. Mensajeros intracelulares → IP3 y DAG. Puedo determinar esto porque se generan directamente a partir de la acción de la fosfolipasa C sobre el PIP2, lo cual hace que estén vinculados con la señal inicial. También puedo determinarlo porque  ejercen efectos específicos dentro de la célula, ya que el IP3 libera calcio y el DAG activa a la quinasa que fosforila proteínas celulares. 3. Mecanismos de transducción de señal → Los mecanismos son cada uno de los pasos que se dan. La activación del receptor, la activación de la proteína G, la activación de la fosfolipasa C, la hidrólisis del PIP2, la liberación de calcio, la activación de la quinasa y la fosforilación de proteínas. ¿Dónde cree usted que se podría dar amplificación de la señal? La amplificación se da cuando cada paso de la cascada genera múltiples moléculas de señal, como un efecto dominó. Los puntos donde esto ocurre en la vía de la fosfolipasa C son: activación de múltiples proteínas G, producción de múltiples moléculas de IP3 y DAG, liberación de una gran cantidad de calcio y la activación de múltiples moléculas de PKC (quinasa). ¿Qué hormona tiene este tipo de receptor? Adrenalina, oxitocina, vasopresina, angiotensina II Señales con receptores asociados a proteínas G triméricas asociadas a adenilato ciclasa Llegada de la molécula señal (hormona) al sitio donde existe un receptor Unión de la señal a la proteína receptora modifica su conformación exponiendo su sitio de unión a la proteína G Difusión en la bicapa lipídica permite que el receptor con conformación cambiada se une a la proteína G Unión del receptor a proteína G. Disminuye afinidad de la proteína G por el GDP, el cual se disocia por un lado en las subunidades β y γ , y por otro en la subunidad α donde se da la unión de GTP GTP = Guanosina trifosfato (nucleótido purínico) Guanosina = Guanina + ribosa (nucleósido purínico) El complejo βγ que queda formado tiene dianas celulares que contribuyen a la respuesta celular. La unión de la subunidad α a la adenilato ciclasa activa la producción de cAMP a partir de ATP, al mismo tiempo que la disociación de la molécula señal hace que el receptor recobre su conformación original, empezando así la desactivación del proceso. El cAMP formado activa diferentes quinasas de proteínas, las que activadas fosforilan diferentes enzimas Desactivación del proceso En la desactivación del proceso el GTP se hidroliza, volviendo a ser GDP. La subunidad α recobra su conformación, causando la disociación de ésta con la adenilato ciclasa, la cual se inactiva. La subunidad α vuelve a asociarse al complejo βγ. La activación de diferentes quinasas por parte del cAMP se da según el esquema La fosforilación de las enzimas puede tanto activarlas como desactivarlas. Síntesis y degradación de AMPc (adenosina monofosfato cíclico) La síntesis está catalizada por la adenilato ciclasa, y se da a partir del ATP como sustrato en una reacción que libera 2 unidades de fosfato, quedando una sola unidad de fosfato. Entre esta unidad que queda y un OH de la ribosa se forma un ciclo intracelular. Esta reacción es ayudada porque el pirofosfato producto de la reacción va siendo degradado rápidamente por la una enzima pirofosfatasa. Luego de que el AMPc se forma, actúa sobre distintas dianas intracelulares. Pero es inestable, no dura para siempre. Es hidrolizado en una reacción que es catalizada por una fosfodiesterasa. Esta enzima cataliza el enlace que forma el ciclo (enlace fosfodiéster) al producto final que se ve en la imagen, AMP. En el proceso anterior, de la adenilato ciclasa, la síntesis de AMPc ocurre porque la unión de la subunidad ⍺ a la adenilato ciclasa activa a esta enzima, que comienza a catalizar la transformación de ATP a AMPc. ¿Cuántas moléculas de AMPc produce una sola molécula de adenilato ciclasa activada? En tanto haya ATP, va a poder formarse AMPc. Cada adenilato ciclasa activada puede catalizar muchos ciclos de reacción, llevando a la formación de muchas moléculas de AMPc. ¿Cuántas moléculas de quinasa son activadas por una sola molécula de AMPc? Esta es una interacción uno a uno. La quinasa está activada siempre que esté unida a la molécula de AMPc, y en cuanto se separan se desactiva. Por tanto, una molécula de AMPc puede activar una sola molécula de quinasa. Amplificación de la señal La unión hormona - receptor es uno a uno. Pero cada receptor activado, activa varias moléculas de proteína G. Una subunidad ⍺ de la proteína G se une a una molécula de adenilato ciclasa, pero cada adenilato ciclasa produce muchas moléculas de AMPc. Un AMPc se une a una molécula de quinasa, activándola. Pero cada quinasa activada fosforila muchas moléculas de enzima X, las cuales a su vez producen muchas moléculas de producto cada una. FUnciones de la cascada de señalización ➔ Transferencia física de la información de la señal de un punto a otro de la maquinaria celular ➔ Transformación de la señal durante el proceso de transferencia ➔ Distribución de la información de la señal a diferentes dianas intracelulares ➔ Modulación en cada paso (control) ➔ Producción de la respuesta final La integración de las diferentes cascadas de señalización, que es consecuencia de la activación de diferentes receptores, permite integrar a la célula la información proveniente de múltiples señales. Ejemplos de integración de las cascadas de señalización  → Respuesta integrada a otras señales La red consiste de 6 receptores y 3 quinasas citosólicas en distintos niveles de activación que pueden ser activadas por algunos receptores e inactivadas por otros. El nivel de entrada de información de la red son los receptores. El nivel de salida de información es la quinasa 3. La red estará activada en su máximo solo cuando la combinación específica de estímulos I, II, III, A, B y C esté presente. Por ejemplo, si están presentes solo el I y el II, la quinasa 2 no se activa y por tanto la 3 tampoco. Si están las 6 señales, depende del balance, porque algunas de ellas inhiben. Siendo que hay mayor activación que inhibición, puede ser que ocurra la salida de información. Clase 3 Mecanismos de desactivación de la respuesta hormonal Lo que ocurre en la célula que lleva a una respuesta, es consecuencia de la formación del complejo hormona - receptor. Su formación es una reacción en equilibrio que puede desplazarse hacia un lado o el otro, según la concentración de la hormona señal. Si hay concentración de la señal, se desplaza a la derecha. Si retiramos la señal, va hacia la izquierda. Las células dejan de producir su respuesta por distintos tipos de mecanismos ➔ En el organismo 1. Regulación por retroalimentación negativa 2. Regulación por factores externos 3. Hormonas antagonistas (con efectos contrapuestos)  ➔ Adyacentes a la célula 1. Difusión de la hormona en el medio 2. Degradación enzimática de la hormona ➔ En la célula 1. Degradación enzimática de mensajeros intracelulares 2. Desactivación de receptores 3. Endocitosis de los receptores En este ejemplo de la producción de tiroxina por la tiroides, tenemos dos de estos mecanismos Degradación enzimática de mensajeros intracelulares y desactivación de receptores En la imagen se ve un ejemplo de estos dos procesos para la situación previamente mencionada de los receptores acoplados a la proteína G. El aumento en la concentración de AMPc activa quinasas dependientes de AMPc, que catalizan la fosforilación de los receptores. Al ser fosforilados, estos se inactivan, lo cual impide que la señal tenga efecto en la célula y deteniendo por tanto la respuesta celular. A su vez, la concentración alta de AMPc activa a otra enzima, la fosfodiesterasa, que cataliza la conversión de esta sustancia. Esto provoca la disminución de concentración de AMPc, habiendo menos cantidad de este para activar enzimas que generan respuesta celular, lo que genera una detención gradual de la respuesta celular. Endocitosis de los complejos hormona - receptor Se produce una endocitosis en la cual los complejos forman endosomas. Esos endosomas se disocian y reorganizan, quedando por un lado las moléculas señal y por otro los receptores, que son reciclados y vuelven a formar parte de la membrana. La formación de los endosomas detiene el proceso de transducción de la señal y la cascada de señalización, deteniendo así también la respuesta celular. Algunas señales químicas que actúan por medio de receptores de membrana Estructuralmente estas señales son muy diferentes, pero comparten que no pueden atravesar la membrana Moléculas capaces de atravesar la membrana Algunas señales química que actúan por medio de receptores intracelulares Receptores intracelulares ➔ Citoplasmáticos (esteroides) ➔ Nucleares (retinoides) De la envoltura nuclear Intranucleares En cada categoría los receptores están estructuralmente relacionados, son familias de proteínas. Modelo citoplasmático (esteroides) El modelo está constituído por 2 proteínas: una que es un complejo inhibitorio y otra que es el propio receptor. En el extremo amino terminal está el dominio regulador de la transcripción génica, que puede aumentar o disminuir determinados procesos de transcripción. Esto puede hacerlo porque hay un dominio unido al ADN. En su estado inactivo (ausencia de la hormona liposoluble) está unido al complejo inhibitorio. Este complejo está unido al dominio de unión al ADN, haciendo que este no esté expuesto y no se de su acción. Cuando hay presencia de la hormona liposoluble, se produce una interacción en el extremo carboxilo terminal que genera un cambio conformacional. Ese cambio libera al complejo proteico del sitio de unión al ADN, quedando expuesto ese sitio de unión, quedando en estado activo el receptor. Estructura de receptores nucleares ↪ estructura primaria general. Puede presentar distintas cantidades de aminoácidos en cada sector según de qué receptor se trate, pero presentan las mismas regiones. Mecanismo de acción de hormonas liposolubles Ejemplo: hormonas esteroides (algunas) La hormona atraviesa la membrana plasmática y se une a su receptor intracelular, formando el complejo hormona - receptor. El complejo es capaz de interaccionar con un sitio específico del ADN y esta unión regula la transcripción de genes específicos. No necesariamente la transcripción se activa, porque la acción del complejo también puede reprimirla. Si es el caso que se active, se produce ARNm. que es traducido. Las nuevas proteínas formadas serán las responsables de las acciones producidas por efecto de la hormona. Para hormonas con receptores citoplasmáticos, el ingreso al núcleo del complejo ocurre por medio del poro nuclear. Respuestas a hormona esteroidal La respuesta es la producción de proteínas, y consiste de dos partes, la respuesta primaria y la secundaria. Mecanismos de desactivación de la respuesta hormonal La explicación de este equilibrio es análoga a la previamente vista para las transmembrana. En este caso las células dejan de producir respuesta por los siguientes mecanismos ➔ En el organismo 1. Regulación por retroalimentación negativa 2. Regulación por factores externos ➔ Adyacentes a la célula 1. Difusión de la hormona en el medio 2. Degradación enzimática de hormona  ➔ En la célula 1. Desactivación génica de la respuesta primaria a la acción de la hormona Resumen de conceptos importantes ¿Qué determina que una célula responda a una señal y no a otras? Responden aquellas que tengan el receptor para la señal. Las que no los tienen, no pueden detectarla. La respuesta celular a una señal puede darse de una u otra manera dependiendo del conjunto de las señales a las que la células está expuesta y pueda detectar en ese momento dado. La información proveniente de las distintas señales se va a integrar para producir una única respuesta de la célula al conjunto de señales. ¿Qué determina la respuesta específica de distintas células que responden a la misma señal, en la que los mensajeros intracelulares generados son los mismos? La respuesta celular está determinada por las capacidades de la célula diana, su especialización y su maquinaria enzimática propia. También varía según el conjunto de estímulos al que esté expuesta la célula, ya que muchas veces esa señal no es la única generadora de la respuesta que da la célula. Conceptos a recordar ➔ Los receptores de señales que se unen a proteínas de membrana son proteínas transmembrana que incluyen canales iónicos, receptores asociados a proteína G y enzimas. ➔ Los receptores de señales que atraviesan la membrana plasmática son proteínas intracelulares. Esta unión termina por regular la expresión génica. ➔ La activación de ambos tipos de receptores origina una cascada de reacciones que lleva a la amplificación de la señal, en un proceso conocido como transducción de la señal. Al final del proceso, aparecen los efectos específicos que son respuesta a la señal original. ➔ El efecto de la señal es desactivado por una combinación de mecanismos que incluyen degradación enzimática de la señal original y de los mensajeros intracelulares, así como la difusión de la molécula señal y desactivación de los receptores. ➔ Una misma hormona tiene acciones muy diferentes sobre diferentes órganos o células. ➔ Una célula responde en forma integrada a una variedad de señales. Preguntas a estudio 1. Una hormona que actúa sobre un receptor de membrana, ¿puede ejercer su acción por medio del mecanismo de modulación de la transcripción génica? Si, puede influir de manera indirecta. Aunque el receptor esté en la membrana, la señal que se genera puede llegar hasta el núcleo y modificar la expresión génica. 2. ¿Cuál acción le parece que es más lenta, pero a la vez más duradera? ¿La de una hormona que actúa sobre un receptor intracelular produciendo modulación de la transcripción génica o la de una hormona que actúa sobre un receptor de membrana generado por ejemplo de activación de quinasas? Generalmente, la acción de una hormona que actúa sobre un receptor intracelular y modula la transcripción génica es más lenta pero más duradera que la de una hormona que actúa sobre un receptor de membrana y activa quinasas. Esto se debe a que la hormona debe ingresar a la célula para hallar su receptor, lo que toma más tiempo, y a que modificar la expresión génica tiene un resultado que puede llegar a persistir durante el tiempo aunque los niveles de la hormona disminuyen.