Bases Moleculares del Cáncer y Lesión Celular (PDF)

2024 NEOPLASIAS II: Bases moleculares del cáncer y Lesión Celular Equipo de Patología General / Facultad de Odontología 1 RESULTADO APRENDIZAJE Contenidos: Explica la etio...

2024 NEOPLASIAS II: Bases moleculares del cáncer y Lesión Celular Equipo de Patología General / Facultad de Odontología 1 RESULTADO APRENDIZAJE Contenidos: Explica la etiología, patogenia, características Genes blancos clínicas y conceptos generales de las principales Cambios fenotípicos en las células tumorales enfermedades sistémicas con relevancia en el Carcinogénesis ámbito odontológico en situaciones y casos clínicos planteados, de acuerdo con la evidencia científica disponible y los criterios de atención integral, inclusiva y humanizada. 2 1  2024 El cáncer se considera una enfermedad genética que involucra alguna alteración de la expresión génica, interrumpiendo los controles normales de proliferación, apoptosis, diferenciación y posición. 3 Genes blanco en la carcinogénesis Protooncogenes Genes supresores Genes que regulan apoptosis Genes que regulan la reparación del DNA 4 2  2024 Oncogenes Genes reguladores de Promueven proliferación apoptosis Sobreexpresión o mutación Aumentan sobrevida celular Genes dominantes – Sobreexpresión o requieren de un solo alelo disminución de expresión mutado Genes reguladores de la Genes supresores de Tumor interacción tumor- Prevención proliferación hospedero descontrolada Aumentan o inhiben Ambos alelos mutados reconocimiento del tumor Gobernantes y guardianes por células del sistema inmune. 5 Oncogenes Genes reguladores de MYC apoptosis BRAF BCL2 RAS BCL6 HER1-2 Genes supresores de Tumor TP53 Genes reguladores de la RB interacción tumor- BRCA hospedero NF2 MYC NF1 PD-L APC 6 3  2024 Oncogenes Derivados de genes que promueven el desarrollo y proliferación normales. (Proto- oncogén) Mecanismos de activación: Inserción del provirus cerca de región del “proto-oncogén” modifica actividad. Promotor retroviral cerca del “proto-oncogén” (mutagénesis insercional) Alteración en actividad o cantidad Oncoproteínas Sin reguladores, independientes de F.C. 7 Incluyen a Factores de crecimiento y receptores (EGFR), Proteínas de transducción de señales (ras, raf, stat-3), Factores transcripcionales (myc, fos, jun), Reguladores del ciclo celular (ciclina D1), Inhibidores de la apoptosis (bcl2, bcl2x). 8 4  2024 RAS Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 9 MYC Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 10 5  2024 GENES SUPRESORES DE TUMORES Son genes que codifican por proteínas que transducen señales negativas de crecimiento Los alelos normales de estos genes funcionan como reguladores negativos de la proliferación celular y otros como reguladores positivos de la apoptosis. 11 GENES SUPRESORES DE TUMORES Reguladores del crecimiento y proliferación celular: Moléculas de superficie celular. Moléculas que regulan transcripción nuclear. Moléculas que regulan la transducción de señales. 12 6  2024 RB Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 13 p53 > Frecuencia en Cá humano Prácticamente en todos los Cá: pulmón, colon, mama > Células somáticas Mutación dominio de unión al DNA 14 7  2024 Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 15 Genes que regulan apoptosis Genes involucrados en la regulación de la muerte celular programada bcl-2: se une a bax y otros miembros de su familia evitando apoptosis Traslocación t(14;18) 85% linfomas B foliculares 16 8  2024 17 Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 18 9  2024 Cambios fenotípicos en las células neoplásicas Inmortalidad de las células transformadas en cultivos. Los telómeros de los cromosomas se acortan progresivamente durante la vida, y esto hace que las células entren en senescencia o en apoptosis. Telómeros Telomerasas Disminución en requerimiento de factores de crecimiento. Activación H-Ras oncogen 19 Carcinogénesis  Serie de acontecimientos biológicos que subyacen al desarrollo de una neoplasia.  Lesión genética no letal.  Expansión clonal de una célula precursora, que tiene un daño genético.  Genes reguladores normales diana (proto-oncogenes, supresores de tumor, reguladores de la apoptosis e involucrado en la reparación del DNA.  Múltiples pasos genéticos y fenotípicos. INICIACIÓN PROMOCIÓN PROGRESIÓN 20 10  2024 La iniciación causa daño permanente al ADN (mutaciones). Proceso rápido e irreversible. Los promotores pueden inducir la aparición de tumores a partir de células iniciadas, pero no son tumorígenos por sí mismos. Los cambios celulares resultantes no afectan directamente al ADN y son reversibles. Potencian la proliferación de células iniciadas, un efecto que puede contribuir a la adquisición de mutaciones adicionales. 21 Carcinogénesis Carcinógeno - Definición Agente que provoca un daño genético. 3 tipos: Químicos Energía radiante Productos microbianos Clasificación de la IARC 22 11  2024 Carcinogénesis Hidrocarburos policíclicos aromáticos, Química benzopirenos, colorantes, aminas aromáticas, compuestos nitrogenados, alquilantes. Física UV , Rx, , , . Biológica ARN HTLV; ADN VPH, VHB, VEB. 23 Carcinógenos químicos Iniciador: Agente cancerígeno altamente reactivo, electrófilo (déficit de e-) que reacciona con sitios nucleofílicos (ricos en e-) en una célula ADN ARN Compuesto químico unido a Proteínas molécula biológica PROMOTOR Por sí solos no son carcinogénicos Pero ante la presencia de un iniciador tiene un efecto sinérgico en la génesis de una neoplasia 24 12  2024 Carcinógenos químicos 1. Agentes de acción directa. No requieren conversión metabólica para convertirse en carcinógeno. Son carcinógenos débiles pero son importantes porque algunos de ellos son quimioterapéuticos (agentes alquilantes). Quimioterapéuticos utilizados en Linfoma de Hodgkin provocan un segundo cáncer (leucemia). 2. Agentes de acción indirecta. Requieren conversión metabólica para convertirse en carcinógeno. Hidrocarburos policíclicos, derivados de la quema de combustibles fósiles, plantas, y animales. Benzo[a]pireno y otros que se forman durante la combustión del tabaco. Kumar, Vinay,, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 25 Carcinogénesis química La mayoría de los carcinógenos químicos son mutagénicos. La mayoría contiene grupos electrófilos altamente reactivos que forman aductos de DNA. Aflatoxina B1 produce mutaciones en p53. Kumar, Vinay,, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 26 13  2024 Carcinogénesis Química: Promoción Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 27 Radiación UVB Carcinógeno, independiente Los dímeros de pirimidina se de su fuente. reparan mediante la vía de Radiación ionizante reparación por escisión de produce ruptura de nucleótidos. cromosomas. Se postula que con una Radiación de cabeza y exposición excesiva al sol, la cuello puede provocar capacidad de la vía se ve aparición de cáncer de sobrepasada, lo que permite la tiroides años después de su supervivencia de la célula a costa aplicación. de mutaciones genómicas. Rayos Uv forman dímeros de pirimidina. 28 14  2024 Carcinogénesis Biológica Carcinogénesis Viral AGENTE CÁNCER RNA HTLV Linfoma de células T DNA HBV Cáncer Hepático HPV Cuello uterino, vulva, orofaringe EBV Linf. Burkitt, Linf. Inmunoblástico. Ca. Orofaríngeo 29 VPH Virus DNA Virus papiloma humano (HPV) Producción de dos genes tempranos: E6 y E7, ambos oncogénicos. E6: se une y media degradación de p53. E7: acelera checkpoint en S/G1. Los diferentes tipos de VPH están divididos en grupos según su potencial oncogénico y el tipo de lesiones que generan: 30 15  2024 Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 31 VEB Familia Herpes (herpes tipo IV). Implicado en la patogenia de del linfoma de Burkitt; los linfomas de células B en individuos inmunodeprimidos. En el caso del linfoma de Burkitt, parece que el VEB no es directamente oncógeno: actuaría como un mitógeno policlonal de células B, estableciendo el estado para la adquisición de la translocación t(8;14) y otras mutaciones que finalmente liberan las células de la regulación del crecimiento normal Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 32 16  2024 Helicobacter pylori H. pylori: La infección por H.pylori es una amenaza global y persiste durante la vida a menos que sea tratada. Se relaciona con gastritis, gastritis crónica, atrofia de la mucosa gástrica, úlcera péptica y algunos tipos de cáncer gástrico. Mecanismos de gastritis: Se plantea el rol de los neutrófilos en conjunto con toxinas bacterianas (VacA, CagA) IL-1b (inhibidor secreción gástrica) 33 Mutación Mantención de señales de crecimiento. Las etapas de la Evasión de supresores de crecimiento. carcinogénesis Resistencia a la muerte celular. en una línea de tiempo Inducción de angiogénesis. Invasión y metástasis. 34 17  2024 1. Mutación: Al gen p53 se le llama "el guardián del genoma" porque controla el punto de control en G1 del ciclo celular. - El ciclo celular continúa sin su punto de control 35 2. Mantención de las señales de proliferación El metabolismo celular es más rápido, el crecimiento es más rápido y la célula alcanza rápidamente un gran tamaño. El exceso de señales de proliferación podría inducir a senescencia o apoptosis. Las células cancerosas evaden estos mecanismos. Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 36 18  2024 3. Evasión de supresores de crecimiento. Las células cancerosas son capaces de escapar a los programas de regulación negativa del ciclo celular. RB recibe señales inhibitorias desde el extracelular, mientras que p53 recibe señales de estrés intracelular. Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 37 4. Resistencia a la muerte celular. Vía Intrínseca (p53) y extrínseca (linfocitos). Inactivación de p53 (mutación o antagonismo por MDM2) Expresión de factores antiapoptóticos como BCL2, BCL-XL y MCL-1. 38 19  2024 5. Inducción de la angiogénesis. La angiogénesis está mediada por VEGF. HIF1α VEGF-A HIPOXIA TROMBOSPONDINA 1 ANGIOSTATINA ENDOSTATINA VEGF es sobre expresado por hipoxia y señales oncogénicas (Ras y myc) 39 6. Invasión y metástasis Activación de la invasión y de la metástasis. Epitelio normal Conectivo Invasión es migración a través de la MEC, y metástasis es invasión de un Invasión territorio a distancia. tumoral a conectivo Kumar, Vinay, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 7, 265-340 40 20  2024 ¿Preguntas? 41 42 21