Trabajo Prctico N9 (Estudiantes) PDF

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TUCUMAN FACULTAD DE MEDICINA Trabajo Práctico N°9 “Diabetes Mellitus – Síndrome Metabólico - Tejido Adiposo Blanco” CARTILLA PARA EL DOCENTE  Trabajo Práctico N°9 “...

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TUCUMAN FACULTAD DE MEDICINA Trabajo Práctico N°9 “Diabetes Mellitus – Síndrome Metabólico - Tejido Adiposo Blanco” CARTILLA PARA EL DOCENTE  Trabajo Práctico N°9 “Diabetes Mellitus – Síndrome Metabólico - Tejido Adiposo Blanco” Contexto Grupo de Alumnos: Estudiantes de primer año de Medicina Área: Ciencias Biológicas. Duración: 1 semana Objetivos Al finalizar esta unidad, los estudiantes serán capaces de: Reconocer los diferentes tipos de diabetes, su etiopatogenia, fisiopatología y criterios diagnósticos. Incorporar el concepto de síndrome metabólico y su potencial progresión a diabetes mellitus. Reconocer aspectos histológicos del tejido adiposo blanco Analizar el rol del tejido adiposo como órgano de secreción endocrina DABETES MELLITUS (DM) Concepto: Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la diabetes comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por una hiperglucemia crónica que puede provocar daños en varios órganos (especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos). Cabe destacar, que la elevación de los niveles de glucemia es la resultante de un defecto en la secreción y/o en la acción de la insulina. Existen diversos procesos fisiopatológicos involucrados en su aparición, que varían desde la destrucción autoinmune de células beta del páncreas, hasta alteraciones que conducen a la resistencia a la acción de la insulina. Además de la hiperglucemia, coexisten alteraciones en el metabolismo de los lípidos y las proteínas. 2 Clasificación: La clasificación de la DM se basa fundamentalmente en su etiología y características fisiopatológicas: Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes mellitus gestacional (DMG) Otros tipos específicos de diabetes Diabetes tipo 1 (DM1) La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune que provoca deficiencia de insulina y, en última instancia, pérdida de la función de las células β pancreáticas, lo que requiere una terapia con insulina de por vida. La investigación en curso sobre la genética y la inmunología de la diabetes tipo 1 y sobre las intervenciones para modificar el curso de la enfermedad y preservar la función de las células β han ampliado nuestra comprensión amplia de esta enfermedad. Los biomarcadores de la diabetes tipo 1 son detectables meses o años antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, y ahora se reconocen tres etapas de la diabetes. La llegada del monitoreo continuo de la glucosa y los nuevos sistemas automatizados de administración de insulina han cambiado el panorama del manejo de la diabetes tipo 1 y se asocian con una hemoglobina glucosilada mejorada y una disminución de la hipoglucemia. Las terapias complementarias, como los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa-1 y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, pueden encontrar uso en el manejo en el futuro. A pesar de estos rápidos avances en este campo, las personas que viven en zonas del mundo con pocos recursos tienen dificultades para obtener artículos de primera necesidad, como insulina, jeringas y controles de glucosa en sangre, esenciales para controlar esta enfermedad. Clásicamente, se presenta en el transcurso de días o semanas en niños y adolescentes con poliuria, polidipsia y pérdida de peso debido a la glucosuria. El diagnóstico suele ser sencillo, con hiperglucemia profunda (a menudo >300 mg/dl) generalmente con cetonuria con o sin cetoacidemia. Por lo general, hay más de un autoanticuerpo presente en el momento del diagnóstico, tal como se expone en la tabla 1: 3  Tabla 1. Características de autoanticuerpos asociadas con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 Características Anticuerpos contra Antidecarboxilasa Anticélula beta Antiisoforma 8 del insulina del ácido glutámico (ICA) transportador de zinc (IAA) (GAD) (ZnT8) Edad de Niños pequeños Cohortes de mayor Todas las edades Cohortes de mayor aparición edad edad Títulos Altos títulos en Título alto poco Altos títulos No se ha encontrado a todas las edades después de la constantes en el la fecha, asociación seroconversión tiempo alguna La cantidad de autoanticuerpos de los islotes combinados con parámetros de tolerancia a la glucosa ahora forman la base de la predicción del riesgo de diabetes tipo 1, siendo la etapa 3 la enfermedad clínica (fig. 1) Fig. 1: Historia natural de la Diabetes Tipo 1. (Adaptado de Insel RA, et al et al, 2015) 4  Algunas de las alteraciones metabólicas a destacar, se detallan a continuación: Se puede constatar hiperglucemia en ayunas debida a aumento de la gluconeogénesis en hígado. La síntesis de glucógeno disminuye; a ello contribuyen la inactivación de la enzima glucógeno sintasa y la escasa producción de ATP (la carga energética de las células es baja). El incremento de la glucemia por encima de 180 mg/dL (valor conocido como umbral renal) provoca la aparición de glucosa en orina o glucosuria, con arrastre de agua, lo que explica la poliuria. Aumenta la actividad lipolítica por lo que aumentan los ácidos grasos libres (AGL) en sangre. Disminuye la formación de malonil-CoA, primera etapa de la síntesis de ácidos grasos (AG). Los AG acceden a la β-oxidación y alimentan la cetogénesis. La producción de cuerpos cetónicos es más rápida que su metabolización y aumentan en los líquidos corporales. La reducción del pH sanguíneo (cetoacidosis diabética) es frecuente en pacientes mal controlados. Se reduce el transporte y utilización de aminoácidos, lo cual determina elevación de aminoácidos en sangre. Se incrementa la producción de urea y se reduce la síntesis de proteínas. Diabetes tipo 2 (DM2) En la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) se proponen dos mecanismos fundamentales en su generación, la resistencia a la insulina (RI) y la posterior y progresiva disfunción de la célula beta, en los cuales interactúan múltiples vías de señalización de diferentes órganos, que debido a factores tan to externos como internos se ven alteradas. La RI es una condición en donde las células diana de la insulina no responden de forma adecuada a ella, lo que reduce la incorporación de glucosa en el tejido muscular y adiposo. Se debe a una falla en la vía de la señalización de la insulina, que puede estar dada por mutaciones o modificaciones postraduccionales del receptor o de las IRS (sustrato del receptor de insulina) o en la vía de señalización. La unión de la insulina a la subunidad α del receptor de insulina (IR) genera cambios conformacionales que inducen su activación catalítica y la autofosforilación de varios residuos de Tyr (tal como fuera consignado en el Trabajo Práctico N°8). Las causas más comunes de RI son disminución en el número de IR y su actividad catalítica, aumento de la fosforilación de residuos Ser/Thr del IR y las IRS, aumento en la actividad de fosfatasas de residuos Tyr, disminución de la actividad de cinasas PI2K y Akt y defectos en la expresión y función de GLUT-4. También se ha asociado el estrés de retículo y a la disfunción mitocondrial. 5  Lipotoxicidad: En pacientes diabéticos no controlados se puede ver una rápida movilización de triglicéridos que conduce a un aumento de los niveles de AGL. Las células β responden de manera bifásica a la acumulación anormal de lípidos, inicialmente en los islotes comienza una proliferación de las células β y aumenta la masa de estas, junto al incremento de la secreción de insulina; esta serie de cambios en un estadio inicial provee la producción de insulina suficiente para mantener la glucemia en parámetros normales. En estadios más avanzados el incremento de AG produce lipotoxicidad mediante la formación de ceramidas, lo que junto con una baja expresión de la molécula antiapoptótica Bcl2, inicia la muerte celular programada, aunque no se excluye la posibilidad de la participación de otras vías metabólicas (Figura 2). Rodríguez Cuenca S. y cols., Rev. Méd. Chile, 2001 Fig. 2: Esquema de lipotoxicidad propuesto Glucotoxicidad: La glucotoxicidad está asociada sobre todo a la hiperglucemia de carácter postprandial y es consecuencia de un aumento en la entrada de glucosa vía GLUT-2 a las células β. Este exceso de glucosa intracelular produce una disminución en la síntesis y secreción de insulina reduciendo las posibilidades de hiperinsulinemia compensatoria, al aumentar la glicosilación de proteínas como las del retículo endoplásmico y la producción de radicales libres de oxígeno que generan un efecto de autoxidación de la glucosa (figura 3). 6  Rodríguez Cuenca S. y cols., Rev. Méd. Chile, 2001 Fig. 3: Esquema de glucotoxicidad propuesto Fig. 4: Vías de señalización que se ven afectadas en la resistencia a la insulina y mecanismos que llevan a la disfunción de la célula beta (Jerez Fernández CI et al., 2022) 7  El incremento de leptina tiene la capacidad de inducir apoptosis en las células β dado que inhibe la síntesis de insulina, incrementa reacciones de tipo inflamatorias y genera estrés oxidativo. La resistina es otra molécula liberada desde el tejido adiposo que posee la capacidad de generar aumento de citocinas como la IL-6 y TNF al activar el NFκB, su contraposición, la adiponectina es un agente antiinflamatorio que mediante supresión de fosforilación de IκB produce inactivación de NFκB. En general, la pérdida en el equilibrio en la concentración local y sistémica de citocinas deletéreas y elementos protectores de la función de las células β conllevan a la muerte celular de estas. Progresión de la diabetes mellitus tipo 2 Se han descrito tres altraciones fisiopatológicas asociadas a la diabetes tipo 2: Secreción de insulina alterada Producción hepática de glucosa aumentada Resistencia a la insulina en el tejido muscular, el tejido adiposo y el hígado. La tolerancia normal a la glucosa depende de un mecanismo dual tipo feed-back, controlado por el efecto de la glucosa plasmática sobre la secreción de insulina y por la acción de la insulina en los tejidos periféricos. Aunque existe controversia respecto a cuál es el defecto inicial más importante en el desarrollo de la hiperglucemia de la diabetes tipo 2, se acepta que tanto la alteración de la función de la célula beta pancreática como la resistencia periférica a la insulina son necesarias para la aparición completa del síndrome de la diabetes tipo 2. La disminución de la sensibilidad periférica a la insulina acompaña a la alteración de la tolerancia normal a la glucose. Inicialmente, la glucemia permanece normal en sujetos susceptibles, a expensas de una elevación de los valores circulantes de insulina. Una elevación posterior de la glucemia hasta 140 mg/dl es capaz todavía de incrementar la insulinemia basal. Sin embargo, valores superiors de glucemias de 140 mg/dl, la secreción de insulina decae bruscamente y, con ello se eleva la producción hepática de glucosa en términos absolutos. El fallo de la célula beta en un intento para compensar la resistencia a la insulina es crítico en la fisiopatología de la diabetes tipo 2. En los individuos susceptibles, la progresión desde la normoglucemia a la intolerancia a la glucosa y a la diabetes tipo 2, se produce por un deterioro paulatino de la sensibilidad a la insulina y de funcionalidad de la célula beta. Así, los cambios en la sensibilidad a la insulina son compensados por cambios opuestos en la capacidad secretora del pancreas. En la figura 4, se grafica la progresión de esta enfermedad. 8  Fig. 5: Progresión de los niveles sanguíneos de glucosa y de insulina en pacientes con Diabetes Mellitus 2 (adaptado de Buerguer H, 2001) Diabetes mellitus gestacional (DMG) Se puede considerar como DMG como la disminución de la tolerancia a los Hidratos de Carbono (HC) que se diagnostica por primera vez durante la gestación, independientemente de la necesidad de tratamiento insulínico, grado del trastorno metabólico o su persistencia una vez finalizado el embarazo. Este diagnóstico obliga a una reclasificación de la alteración metabólica en el post-parto. En la embarazada normal, en el 2º trimestre se va desarrollando: - Aumento de la resistencia periférica a la insulina, a nivel de post-receptor, mediada por los altos niveles plasmáticos de hormonas diabetógenas (prolactina, lactógeno placentario, progesterona y cortisol). Este aumento se da en la segunda mitad del embarazo y alcanza su acmé en la semana 32. - Aumento de las demandas energéticas y de insulina necesarias para producir el aumento corporal. Secundariamente a la insulinorresistencia aparece una disminución de la tolerancia a la glucosa. Como respuesta a la insulinorresistencia hay un aumento en la secreción de insulina, pero hay gestantes que no consiguen una respuesta compensatoria adecuada y por tanto desarrollan una DG, que se caracteriza tanto por una hiperglucemia postprandial como por una hipoglucemia de ayuno. 9 Otros tipos específicos de diabetes Es importante tener en cuenta que estas categorías pueden no ser exhaustivas o universalmente reconocidas, y puede haber superposiciones o variaciones en la forma en que los diferentes expertos clasifican la diabetes. El síndrome de Alström es un trastorno genético poco común e incurable que puede causar diabetes tipo 2. LADA (diabetes autoinmune latente en adultos) es una forma de diabetes tipo 1 que se desarrolla en la edad adulta y progresa a un ritmo más lento que la diabetes tipo 1. MODY (diabetes de inicio en la madurez en los jóvenes) es una forma genética poco común de diabetes que generalmente se desarrolla antes de los 25 años como resultado de mutaciones genéticas. La diabetes neonatal se produce dentro de los primeros seis meses de vida. Es similar a la diabetes tipo 1 en niños mayores de seis meses. La diabetes secundaria se desarrolla debido a otras afecciones médicas o medicamentos, como fibrosis quística, pancreatitis o uso de corticosteroides. La diabetes inducida por esteroides puede desarrollarse en algunas personas que toman esteroides y es más común en personas con mayor riesgo de diabetes tipo 2. La diabetes tipo 3c describe un posible vínculo entre la enfermedad de Alzheimer y la resistencia a la insulina, lo que sugiere que el Alzheimer podría ser una forma de diabetes. Sin embargo, esta forma de diabetes no tiene reconocimiento oficial. El síndrome de Wolfram es un trastorno genético raro e incurable que causa diabetes mellitus, diabetes insípida, atrofia óptica y sordera. Criterios diagnósticos de la Diabetes Mellitus Estos criterios son aplicables tantos a niños como a adultos: Glucosa plasmática en ayunas (GPA) ≥126 mg/dl (7,0 mmol/L). El ayuno se define como la ausencia de ingesta calórica durante 8 horas. Glucosa plasmática (GP) 2-h ≥200 mg/dl, (11,1 mmol/L) durante la prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG). La prueba debe realizarse según lo descripto por la Organización Mundial de la Salud (OMS), utilizando una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. Hb A1c ≥6,5% (48 mmol/mol). La prueba debe realizarse en laboratorios que utilicen métodos certificados por el National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) y estandarizada con el ensayo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Síntomas clásicos de DM y una glucemia plasmática al azar ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). 10  En ausencia de hiperglucemia inequívoca, el diagnóstico requiere dos resultados anormales en la misma muestra o en dos muestras distintas. ✓ Criterios diagnósticos de prediabetes La prediabetes es un término usado por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) para identificar a las personas en riesgo de desarrollar diabetes, y cuyos niveles de glucosa se encuentran más elevados de lo que se considera «normal», pero están por debajo de los valores límites para un diagnóstico de diabetes. Aunque el término se usa como sinónimo de la intolerancia a la glucosa (ITG), ni la Federación Internacional de Diabetes (FID) ni la Organización Mundial de la Salud (OMS) apoyan el uso de esta terminología; prefieren, en cambio, usar el término de ITG o hiperglucemia intermedia, respectivamente De acuerdo a la ADA, los parámetros tenidos en cuenta para la detección de esta afección en adultos asintomáticos, adoptados en el último consenso por la Sociedad Argentina de Diabetes, son los siguientes: Glucemia plasmática en ayunas (GPA) de 100 mg/dl (5,6 mmol/L) a 125 mg/dl (6,9 mmol/L) corresponde a glucemia alterada en ayunas (GAA). Glucemia Plasmática (GP) 2-h durante POTG 140 mg/dl (7,8 mmol/L) a 199 mg/dl (11,0 mmol/L) corresponde a tolerancia anormal a la glucosa (TAG). Hb A1c 5,7-6,4% (39-47 mmol/mol) ✓ Criterios diagnósticos de Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) Se diagnostica DMG cuando la embarazada presenta dos o más glucemias en ayunas iguales o superiores a 100 mg/dl, con ayuno de 8 horas. A todas las embarazadas en su primera consulta se le solicitará una glucosa plasmática en ayunas: - Si el resultado es > 100 mg/dL se realiza una nueva determinación a los 7 días con 3 días de dieta libre previa y si se reitera un valor > 100 mg/dl se diagnostica DMG. 11  - Si la segunda determinación es menor a 100 mg/dl, se solicita una PTOG sin tener en cuenta la edad gestacional. - Si el valor de la glucemia a las 2 h es menor a 140 mg/dl se considera normal y la prueba se repite en la semana 24 a 28. - Si el nivel de la primera glucosa plasmática es menor de 100 mg/dl se considera normal y se solicita una PTOG en la 24va y 28va semanas. - Si la PTOG a las 2 h da un valor mayor o igual a 140 mg/dl se diagnostica DMG. - Si la PTOG es normal y la paciente tiene factores de riesgo para el desarrollo de DMG debe repetirse entre la 31va y 33va semanas. - Si el estudio esta alterado (mayor o igual a140 mg/dL) a las 2 h se diagnostica DMG (figura 5). Fig. 5: Algoritmo de diagnóstico de DMG (Salzberg S y col. 2016) 12  ✓ Prueba tolerancia oral a la glucosa (PTOG) La PTOG tiene una variedad de aplicaciones clínicas y de investigación en el diagnóstico de DM2 en adultos y niños, DMG y prediabetes. Es una herramienta versátil que puede proporcionar información valiosa sobre el metabolismo de la glucosa y la función pancreática. Se requiere realizarla correctamente para obtener resultados confiables. Uno de los criterios diagnósticos de DM utiliza la PTOG, por lo que este documento trata de informar sobre la realización detallada de la misma. Indicaciones previas a la prueba: La POTG (con 75 g de glucosa) se realiza por la mañana, de comienzo entre las 7-9 a. m. El paciente debe concurrir con un ayuno de 8 horas después de la última ingesta. Si tiene sed, puede ingerir solamente agua. Debe mantener la actividad física y la alimentación habituales durante los 3 días previos a la prueba. Si el paciente se encuentra realizando una dieta pobre en hidratos de carbono (HC) (menos de 150 g por día), se recomienda realizar 3 días antes del estudio una dieta con adecuada cantidad de hidratos de carbono. Esto es aconsejable porque si una persona sigue una dieta proteica, su páncreas no responderá adecuadamente frente a una sobrecarga de glucosa, lo lo que podría resultar en un falso positivo. Estos resultados se explicarían por la existencia de una inercia secretoria pancreática frente a la sobrecarga de glucosa. Otros investigadores consideran que una dieta pobre en HC provoca un aumento de los ácidos grasos que actúan antagónicamente a la acción periférica de la insulina. En caso de realizar la POTG en niños se debe solicitar peso y edad. Esto es necesario para la preparación de la solución glucosada. No se puede realizar el estudio si el paciente está cursando algún proceso infeccioso, presenta fiebre, se encuentra internado o tiene trastornos de la absorción gastrointestinal. Es conveniente preguntar la medicación que recibe el paciente ya que se debe tener en cuenta en los resultados de la prueba el uso de medicamentos con actividad sobre el metabolismo hidrocarbonado. 13 Otras pruebas de laboratorio a considerar en el paciente diabético Un paciente con diabetes periódicamente se debe realizar las pruebas para controlar su enfermedad. Además de glucemia y hemoglobina glicosilada, se pueden considerar la realización de fructosamina. Esta prueba mide la glicosilación de las proteínas plasmáticas (albúmina glicosilada), refleja la memoria glucídica de 15 a 20 días. A pesar de ser una técnica con buenos resultados, su uso no está muy difundido. Valores de referencia: 205 - 285 umol/l. Otra prueba es la glucemia pos-prandial. El paciente debe concurrir al laboratorio 2 h después de haber ingerido su desayuno habitual, para valorar la glucemia. Si hay un buen control glucémico, el valor debe ser igual o menor a 140 mg/dL. Es una prueba muy discutida porque no está estandarizado lo que ingiere el paciente. Según el caso, el paciente realizará un automonitoreo de su glucemia utilizando glucómetros. También pueden realizarse los siguientes estudios para completar el estado del paciente diabético: - Cetonemia y cetonuria - Microalbuminuria - Creatininemia - Perfil lipídico - Análisis de orina completa con sedimento urinario Clínica de la diabetes Síntomas clásicos: En la DM el aumento de la glucosa en la sangre es el elemento principal. Cuando la glucemia sobrepasa el nivel renal de reabsorción determina y condiciona la eliminación de glucosa por la orina, o sea la glucosuria. El exceso de glucosa eliminada exige el aumento del líquido de dilución y esto determina la poliuria. La pérdida de agua por su lado provoca sed en forma continua o polidipsia. Por otra parte, la utilización insuficiente de la glucosa por los tejidos como material energético obliga al organismo a recurrir a otras sustancias, consumiendo las reservas de lípidos y de prótidos y aumentando el apetito por lo que deriva en la polifagia. Además, la gluconeogénesis se realiza utilizando los prótidos ingeridos, así como los tisulares, ocasionando un balance nitrogenado negativo, debilitamiento muscular, astenia 14 y fatigabilidad. Por otra parte, la movilización excesiva de las grasas por falta del freno insulínico y el consumo exagerado de las mismas, conduce a la pérdida de peso y a la cetosis. Complicaciones de la Diabetes Mellitus Complicaciones agudas: Son la hipoglucemia por falla en el tratamiento y la hiperglucemia severa. El déficit absoluto o relativo de insulina puede desembocar en que los pacientes diabéticos presenten un cuadro de cetoacidosis diabética o un síndrome hiperglucémico hiperosmolar. Complicaciones crónicas: Se postulan dos mecanismos bioquímicos que conducen a problemas crónicos: a) Glicosilación no enzimática de las proteínas: la prolongación en el tiempo de la hiperglucemia produce unión de la glucosa con aminoácidos de las proteínas sin intervención de catalizadores. Un ejemplo es la HbA1c. Se cree que la glicosilación de las proteínas de la membrana basal de los capilares y de la sustancia fundamental intercelular (sustancia colágena) son mecanismos determinantes de la nefropatía y retinopatía diabéticas. b) La glucosa intracelular se transforma en sorbitol y éste a su vez en fructosa. Ambos compuestos ejercerían presión osmótica y formación de edema. Por otra parte, no se sintetizaría mioinositol que es necesario para producir los glucolípidos de la membrana celular y se alteraría el metabolismo de óxido- reducción con producción de radicales libres que destruiría las células. Este es el camino para llegar a la neuropatía diabética. En lo que respecta a la ateroesclerosis, se cree que la glicosilación de las lipoproteínas produciría alteraciones de su metabolismo que conducirían a la dislipemia y el depósito graso en las paredes arteriales. Las complicaciones crónicas pueden resumirse en: Oftalmológicas (retinopatías,); Renales (nefropatías); Neurológicas (neuropatías). Pie diabético; Hipertensión arterial; Dislipidemias; Enfermedad coronaria (Fig. 6) 15 SÍNDROME METABÓLICO (SM) Este síndrome se caracteriza por la aparición de una serie de problemas metabólicos comunes en forma simultánea o secuencial en un mismo individuo, como manifestaciones de un estado de resistencia a la insulina, cuyo origen parece ser genético o adquirido in útero. La resistencia a la insulina aumenta por factores externos relacionados con hábitos de vida poco saludables como la obesidad de predominio abdominal, el sedentarismo y el hábito de fumar. El principal cambio es la preponderancia de la obesidad abdominal como componente principal del (SM), basada en que tiene mayor peso en el análisis de factores confirmatorios y en que la mayoría de los productos secretados por la grasa visceral contribuyen a aumentar la resistencia a la insulina, incluyendo la disminución de los niveles de adiponectina. Resistencia a la Insulina Cuando la insulina se une a su receptor, se producen una serie de eventos iniciales, éstos incluyen fosforilaciones sucesivas en los sustratos de tirosina del mismo, con la posterior activación de una molécula denominada receptor del sustrato de insulina (IRS1), a partir de la cual se traduce la señal 16 intracelular. El deterioro en la traducción de esta señal intracelular, genera una disminución en la acción biológica de la insulina o pérdida de la sensibilidad a la insulina en los “órganos blancos”, denominada habitualmente insulino-resistencia. Este incremento en la resistencia a la insulina o pérdida de la sensibilidad a la insulina, genera una disminución en la captación tisular de glucosa, tanto en presencia de concentraciones fisiológicas de insulina como así también con concentraciones plasmáticas de insulina en el rango farmacológico, y esta captación tisular de glucosa persiste alterada a pesar de mantener condiciones de euglucemia en pacientes con Diabetes tipo 2. Luego de la secreción de insulina, se estimulan habitualmente vías metabólicas que participan en la homeostasis de la glucosa, describiéndose tres mecanismos estrechamente acoplados, que se encuentran primariamente afectado por la pérdida de la sensibilidad a la insulina, ellos son los siguientes: A) La supresión de la producción hepática de glucosa. B) El incremento de la captación esplácnica de glucosa (hepática y gastrointestinal) C) La estimulación de la captación periférica de glucosa (músculo) En el estado postabsortivo, la captación de glucosa por el sistema nervioso, representa el 50% de la producción hepática de glucosa (PHG) en pacientes sanos, como el cerebro es un órgano insulino independiente, la captación de glucosa se mantiene constante (1.0 a 1.2 mg/kg/min) y no se encuentra afectada en Diabetes tipo 2. En el estado postprandial , luego de la absorción de glucosa a nivel intestinal, se produce un incremento en los niveles de insulina a nivel de vena porta, lo cual genera una supresión de la PHG. En pacientes con Diabetes tipo 2 y niveles de glucosa plasmática de ayuno 40-50%) como el observado por el clamp euglucémico hiperinsulinémico en pacientes con Diabetes tipo 2. Durante los estadios iniciales en el desarrollo de la Diabetes tipo 2 y con modesta hiperglucemia de ayuno, la PHG se encuentra normal o levemente aumentada y la captación esplácnica de glucosa es normal, sin embargo el deterioro de la sensibilidad a la insulina es severo, de este modo por exclusión, emerge la captación periférica (muscular) como el sitio primario de insulino resistencia en términos cuantitativos. Es ampliamente conocido que la captación de precursores de la gluconeogénesis, en especial lactato, se encuentra incrementada en diabetes tipo 2 y estudios con radioisótopos, demuestran que el 90% del incremento de la PHG por encima del basal puede ser ex plicado por una acelerada gluconeogénesis. En el estado postabsortivo, las vías oxidativas también se encuentran afectadas en pacientes con Diabetes tipo 2, a lo que se agrega una disminución del flujo de glucosa dirigido a la síntesis de glucógeno, lo cual genera que el exceso de glucosa captada por el músculo debe ser convertida a ácido láctico, el cual posteriormente es liberado y se dirige al hígado como sustrato de gluconeogénesis (ciclo de Cori) Sin embargo, la contribución muscular a la PHG en el estado postabsortivo no es significativa. Factores que influyen en la sensibilidad a la insulina y distribución central de la adiposidad La insulino-sensibilidad se encuentra influenciada por diferentes factores, entre los que se cuentan los genéticos, se ha descrito una agregación familiar en familiares de primer grado de pacientes con Diabetes tipo 2, en la cual se observan alteraciones de la sensibilidad a la insulina precozmente. El impacto 15 de las mutaciones puntuales, como la observada en los receptores de la proliferación de peroxisoma gamma (PPARS) parece improbable que mutación de este tipo puedan explicar la gran variedad de alteraciones observadas en pacientes portadores de insulino-resistencia. Los factores más comúnmente involucrados en la insulino-resistencia comprenden: la edad, que se encuentra típicamente asociada a una pérdida de la sensibilidad a la insulina, el efecto de la actividad física, se agota a los pocos días de la suspensión del mismo; también la dieta puede modular la sensibilidad a la insulina. El estilo occidental de vida promueve un deterioro en la insulino-sensibilidad que no puede ser explicado totalmente por la obesidad. 18 Criterios diagnósticos En la Tabla 2 se enumeran los criterios considerados. Se diagnostica SM cuando la persona presenta obesidad abdominal sumado a dos o más componentes adicionales. Múltiples estudios han demostrado que estas personas tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes y de tener un evento cardiovascular. Tabla 2. Criterios diagnósticos del síndrome metabólico Los nuevos criterios diagnósticos propuestos por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y por un comité asesor de la Organización Mundial de la Salud (OMS) han facilitado la detección temprana de los trastornos en la tolerancia a los hidratos de carbono. Se incluyó en la nueva clasificación una etapa de "normoglucemia" que para la DM2 podría estar caracterizada por la presencia del síndrome metabólico, aunque éste sólo se puede considerar como un factor de riesgo. Otras diabetes no relacionadas con falla insulínica Diabetes insípida: producida por una alteración de secreción de la hormona hipofisaria Vasopresina u Hormona Antidiurética (ADH), o por falla en los receptores de la hormona a nivel renal (variedad que recibe la denominación de nefrogénica). Se caracteriza por una intensa poliuria (8 – 20 litros/día) con orina de densidad muy bajas, sin glucosuria ni elevación de la glucemia. Diabetes renal: caracterizada por pérdida de agua por orina (poliuria) con glucosuria y niveles de glucemia normal o hipoglucemia. A diferencia de las anteriores no presentan alteración en la secreción de insulina ni de vasopresina. Su génesis estaría dada por causas genéticas (tubos renales más cortos), intoxicaciones (destrucción de los túbulos) que impiden la reabsorción renal de glucosa (figura 7) 19  Shrestha SK. Epomedicine; 2014 Fig. 7. Mecanismo de acción de hormona antidiurética Diabetes renal: caracterizada por pérdida de agua por orina (poliuria) con glucosuria y niveles de glucemia normal o hipoglucemia. A diferencia de las anteriores no presentan alteración en la secreción de insulina ni de vasopresina. Su génesis estaría dada por causas genéticas (tubos renales más cortos), intoxicaciones (destrucción de los túbulos) que impiden la reabsorción renal de glucosa. TEJIDO ADIPOSO (TA) El TA tiene origen y desarrollo mesodérmico.4 Existen dos: blanco (TAB) o pardo (TAP), de acuerdo con el tipo de adipocito predominante; el tercer tipo, son los beige (ABg) o brite (término que mezcla las palabras inglesas brown y white, dado que se consideran células que comparten ciertas características con ambos), encontrados en el TAB en cantidades menores. Cabe destacar, que los adipocitos también se encuentran coexistiendo con ellos sus células precursoras, los preadipocitos, en distintos grados de diferenciación. Adicionalmente, tanto en TAB como en TAP, se encuentran en cantidades importantes diferentes tipos de células no grasas, tales como, células sanguíneas, células endoteliales, pericitos, fibroblastos, macrófagos y otras células del sistema inmune, integradas funcionalmente con los adipocitos. Histología del Tejido Adiposo El tejido adiposo, es un tejido especializado, considerado actualmente, el órgano endocrino de mayor difusión en el organismo, capaz de regular no solo su propia cantidad y metabolismo, sino 20 también la disposición de los depósitos grasos en el resto del cuerpo. Representa aproximadamente entre un 15-20% del peso corporal del hombre y del 20-25% del peso corporal en mujeres, conformado principalmente por lípidos, constituyendo una significativa reserva energética gracias a la baja densidad de estas moléculas y su alto valor calórico, además de representar un excelente aislante térmico y mecánico. Cumple, además, con funciones inmunológicas, endocrinas y metabólicas de extremada complejidad. Teniendo en cuenta la distribución anatómica y fisiología del tejido adiposo, como así también, la morfología y metabolismo de los adipocitos, en los mamíferos se distinguen dos variedades de tejido adiposo: el tejido adiposo blanco o amarillo (TAB), y el tejido adiposo marrón o pardo (TAM), ambos diferenciados por su genética, distribución, color, estructura y función. Los adjetivos blanco y pardo hacen mención al color in vivo de estas dos variedades de tejido adiposo en los mamíferos, específicamente roedores de laboratorio y en el ser humano, color que puede variar en otras especies. Por ello se prefiere la utilización de la terminología unilocular o plurilocular, que hace referencia a la presencia de un solo sitio principal o de varios sitios de cúmulos de grasa en cada adipocito. El TAB, tejido adiposo amarillo o unilocular, representa la mayor parte del tejido graso (figura 8); por su parte el TAM, también recibe la denominación de “grasa parda”, es de menor cuantía y distribución, siendo observado con aspecto multilocular a la microscopía, es de notable importancia en humanos recién nacidos y animales que hibernan. Figura 8. Tejido adiposo blanco 21  El TAB representa la mayor parte del tejido adiposo del organismo. Se compone de células con aspecto unilocular, extraordinariamente grandes (100 μm o más de diámetro), de forma esférica, denominadas adipocitos, que al agruparse pueden formar estructuras poliédricas. El estroma del tejido adiposo está formado por tejido conjuntivo reticular, el cual también aloja un elevado número de capilares sanguíneos en los vertebrados. Cada adipocito, posee una gota central de lípidos, sobre todo triglicéridos, aunque también lo integran otros lípidos como colesterol, fosfolípidos y carotenos. Estos últimos, son los que brindan coloración amarillenta, aunque esa coloración varía en los diferentes animales debido exclusivamente a la alimentación. El citoplasma celular queda reducido a un fino reborde alrededor de la gota central lipídica, con un núcleo oval desplazado periféricamente, con un contenido de cromatina de grano fino, sin nucleolo (figura 9) Figura 9. Tejido adiposo blanco. Nótese las formas poliédricas de las células, el núcleo excéntrico y la unilocularidad. Tomado de Lowell -Lab (Boston MA). Al microscopio electrónico (ME), se observan escasas organelas: retículo endoplásmico rugoso escaso, un pequeño aparato de Golgi, y solo algunas mitocondrias. Sin embargo, se observa un gran desarrollo del retículo endoplasmático liso, dispuesto alrededor de la gota central de lípidos. Alrededor 22 de esta célula, así conformada, se extiende una fina capa de glucoproteína, que hace las veces de lámina basal, rodeada de finas fibras reticulares. Otra característica de este tejido es que se encuentra muy vascularizado, lo que le permite mantener un estado metabólico muy activo, y un recambio constante con los capilares que lo rodean Modulación de la diferenciación del Tejido Adiposo. Los eventos metabólicos moleculares implicados en la diferenciación de los precursores adipocitarios hasta células maduras, revisten un complejo, y a la vez, interesante proceso que ha sido objeto de numerosas investigaciones. Entre las líneas y cultivos celulares que se emplearon para estos objetivos, caben mencionarse: células embrionarias totipotentes, células multipotenciales y células de línea adiposa o (preadipocitos), como ser la ya mencionada 3T3-L1, y otras como la 3T3-F442A, provenientes de ratones Swiss 3T38. Con ellas, se logró desarrollar cultivos de preadipocitos como así también, sirvieron para ensayos de diferenciación celular. Este proceso lleva a modificaciones en la expresión genética, sumando aquellos genes característicos de los adipocitos, y reprimiendo aquellos que generan efectos inhibitorios de la adipogénesis, fundamental para la adquisición de las propiedades características del adipocito maduro. Como ya se manifestara previamente, el proceso de diferenciación se desarrolla a lo largo de 4 etapas, bajo la influencia de factores denominados inductores. De ellos, no ocuparemos en adelante: Un factor nuclear crucial en el proceso de diferenciación de los adipocitos, lo conforma la C/EBP (CCAAT/Enhancer Binding Proteins) y sus isoformas: C/EBPa, C/EBPb y C/EBPd. Diversos autores, han observado que estas proteínas, no solo se comporta como un factor de transcripción mas, sino que por sí solo es suficiente para iniciar el proceso de diferenciación de los adipocitos sin necesidad de otros agentes. Por otra parte, la ausencia de este factor conlleva a la supresión de diferenciación final de la célula madura, el adipocito. Este fenómeno se observó sobre todo con C/EBPa. Además, la expresión de C/EBPa permite la activación de otros genes específicos de del adipocito maduro, y a su vez, autoactivar su propio gen. Esto ha sido atribuido a la localización de lugares de fijación de C/EBPa próximos a promotores de los genes mencionados. Otros autores, han demostrado que las isoformas C/EBPb y C/EBPd son activadas antes de lo que lo hace C/EBPa, hecho que ha hecho sugerir un papel previo, quizás preparatorio, para el accionar de este último. Los niveles de C/EBPb y C/EBPd se ven incrementados en respuesta a corticoide como 23 la dexametasona, siendo su principal función es iniciar la activación de C/EBPa, y a través de éste, el resto del proceso de diferenciación del adipocito. Los PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors), reconocidos como receptores nucleares/factores de transcripción (PPAR), conforman un grupo de proteínas receptoras nucleares que funcionan como factores de transcripción regulando la expresión de genes. Los PPAR desempeñan funciones esenciales en la regulación de la diferenciación celular, el desarrollo y el metabolismo (carbohidratos, lípidos, proteínas) y la tumorigénesis de organismos superiores. Se encuentran expresados en niveles significativos en ambos tipos de tejido adiposo (TAB y TAM), habiéndose demostrado un importante rol como regulador de la expresión de genes involucrados en el proceso adipogénico. La expresión de los PPARs antecede la inducción de C/EBPa en la cascada de eventos que conducen a la diferenciación de los adipocitos. Al igual que lo observado con C/EBPa, la expresión retroviral de PPAR es suficiente para inducir la conversión de varias líneas celulares de fibroblastos en adipocitos. En este sentido, se ha observado que la co-expresión de PPAR y C/EBPa en fibroblastos tiene un efecto sinérgico sobre la inducción del proceso de conversión en adipocitos. Las tiazolidinedionas, fármacos que actúan sobre la sensibilidad insulínica, actúan como ligandos directos de PPARs, y se ha observado que son, por tanto, potentes y efectivos estimulantes de la adipogénesis. Se han identificado tres tipos de PPAR: alfa, gamma y beta/delta. El PPAR-y ha sido implicado como uno de los factores de transcripción más importantes, con sus 3 isoformas PPAR y-1, PPARγ-2 y PPARγ-3, se expresa en diversos tejidos, siendo el de mayor impacto el tejido adiposo, con ligandos naturales como los ácidos grasos y eicosanoides, sugiriendo un importante papel en el monitoreo del nivel de nutrientes y su metabolismo. Por otro lado, el PPAR γ no solo actúa como regulador en la diferenciación de adipocitos, sino que interviene en la expresión de péptidos involucrados en la lipogénesis (lipoproteinlipasa, fosfoenol piruvato carboxiquinasa y GLUT 4. Otra de las funciones del PPAR γ es la mantener la expresión de genética que le confieren a la célula adiposa, las características de adipocito maduro diferenciado. Otros PPARs, también juegan un rol fundamental en la expresión genética de diversas proteínas en células de distintos tejidos. Así el PPAR alfa actúa sobre la proliferación peroxisomal, como un factor de transcripción destinado a eliminar los excesos de ácidos grasos a través de un incremento de su catabolismo, mediado por la estimulación de peroxisomas hepáticos y oxidasas de ácidos grasos. El PPAR beta/delta participa en la regulación del metabolismo lipídico, regulando la expresión de genética implicada en la captación de ácidos grasos y su metabolismo. 24 Tejido Adiposo. Órgano de Secreción Interna Las células del tejido adiposo son altamente especializadas. Están unidas fuertemente entre ellas, derivan del fibroblasto, tienen en su citoplasma, pequeñas gotas de grasa que se fusionan, que carece de sustancia fundamental y está dividido por trabéculas en lóbulos. La grasa en su interior está en estado semilíquida, compuesta fundamentalmente por triglicéridos. El tejido adiposo es un tejido conectivo especializado, representa entre el 15 -29% el peso corporal en hombres y entre el 20- 25% en mujeres. Este tejido adiposo blanco libera productos de secreción que intervienen en la regulación de la ingesta, gasto energético, respuesta inmune y función vascular. Cuando aumenta de tamaño se vuelve resistente a la insulina y adquiere mayor capacidad lipolítica. Secreta sustancias con acción endo – para – y exocrina entre las que señalamos Leptina, TNF alfa, IL-1, IL-6, estas contribuyen a concederle a la obesidad su carácter de enfermedad inflamatoria crónica de bajo grado, el tejido adiposo, también secreta resistina, estrógenos, inhibidores del activador del plasminógeno. A continuación, se colocan tablas con las principales adiponectinas secretadas en relación al tejido adiposo: 25 26  Hormonalmente, el TAB se encuentra regulado por la acción de la insulina, adrenalina, glucagón, glucocorticoides y hormonas tiroideas, mientras que desde el punto de vista neurológico, lo lleva cabo el sistema nervioso autónomo. (5, 13, 15,21) Tejido adiposo: función inmune y alteraciones inducidas por obesidad La obesidad constituye un problema para la salud pública mundial. Esta enfermedad se caracteriza por aumento de tejido adiposo corporal, el cual se torna disfuncional, origina bajo grado de inflamación sistémica crónica y daño en diversos órganos, que se manifiestan a través del síndrome metabólico, de ahí la importancia de conocer los elementos esenciales que participan en la función inmune de este tejido, así como los cambios que se originan en él asociados con la obesidad. El tejido adiposo, generalmente- considerado como un anexo útil para brindar protección, calor y energía, ha sobrepasado estas no menos importantes actividades y conforme avanza su estudio se ha posicionado como un órgano con funciones neuroinmuno-endocrinas, ya que, a través de la producción de moléculas como hormonas, antimicrobianos, citocinas y adipocinas, participa en la función de diversas células y órganos, lo que le permite intervenir en la defensa y la homeostasis del organismo. Localización del tejido adiposo y su relación con enfermedades El TAB normalmente se encuentra en región subcutánea. - Subcutáneo: corresponde a 80% del total y tiene diferencias marcadas entre el hombre y la mujer. Provee aislamiento térmico y tiene menor relación con el daño metabólico secundario a obesidad, sin embargo, recientemente se ha asociado con trombosis venosa y disfunción de las células progenitoras. - Perivascular: da protección y soporte estructural e influye en la contractilidad y homeostasis de la pared vascular. - Visceral: se divide en omental o epiploico y mesentérico. Ocupa los espacios entre los órganos abdominales y los mantiene en su sitio; posee nódulos linfáticos y mayor cantidad de vasos sanguíneos y receptores adrenérgicos que el resto del tejido blanco. Los adipocitos en el tejido visceral expresan también un mayor número de receptores para corticoides y 27  en obesidad se sobreexpresa la enzima 11 beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa, que a partir de glucocorticoides inactivos genera activos, los cuales estimulan la adipogénesis y aumentan la grasa visceral. El tejido adiposo blanco que conforma el omento, cubre y conecta bazo, estómago, páncreas y colon. El tejido adiposo visceral tiene mayor relación con la génesis del síndrome metabólico y la patología asociada con la obesidad. El tejido adiposo blanco como reservorio de energía En primer lugar, el TAB es un órgano que constituye el mayor reservorio energético del organismo. La energía es almacenada en los adipocitos en forma de triglicéridos. La principal fuente de triglicéridos procede de los quilomicrones y las proteínas de muy baja densidad (VLDL) circulantes. En los humanos, el almacenamiento de los ácidos grasos en el tejido adiposo depende prácticamente de su liberación desde las lipoproteínas por acción de la lipoproteína lipasa (LPL). Tal es el protagonismo de esta enzima en el metabolismo lipídico, que se describe una acción proaterogénica de la LPL, expresada por el macrófago, y una acción antiaterogénica de la LPL, expresada en el tejido adiposo y en el músculo. Por tanto, esta enzima estaría implicada en las alteraciones lipídicas de la obesidad. Su actividad aumenta en el período posprandial y se inhibe en el ayuno, y está incrementada en el tejido adiposo tanto de humanos como de animales de experimentación obesos. Sin embargo, la capacidad de respuesta de la LPL a la insulina y a la alimentación en pacientes obesos está disminuida. Efectos de la obesidad en el tejido adiposo La función del tejido adiposo se modifica cuando hay obesidad; el exceso de moléculas liberadas por los adipocitos alterados y por el resto de las células locales y de nuevo ingreso en este tejido, origina un nivel bajo pero constante de inflamación, entre otras cosas. A la remodelación del tejido blanco por hipertrofia e hiperplasia de adipocitos se suma la remodelación vascular y de la matriz extracelular. El tejido adiposo secreta adipocinas con actividad proinflamatoria como la leptina, visfatina y resistina, o antiinflamatoria como la adiponectina, las cuales funcionan como redes de señalización que comunican al tejido adiposo con diferentes órganos (cere bro, hígado, linfoides, etcétera) y regulan el 28 metabolismo. En condiciones de obesidad, su secreción contribuye a un estado bajo pero constante de inflamación, que promueve aterosclerosis y resistencia a la insulina. Algunas de estas moléculas secretadas por los adipocitos están implicadas en la regulación del peso corporal (leptina, adiponectina), en la respuesta inflamatoria generada localmente en una situación de obesidad (TNF-α, IL-6 e IL-1β), en la función vascular (Angiotensina II y PAI-1) o reproductora (estrógenos, entre otras). Diversas citoquinas proinflamatorias son secretadas por distintos tipos celulares, incluidos los adipocitos. Tienen una acción paracrina o autocrina en el propio tejido y participan en la respuesta inflamatoria local que se produce en los adipocitos de pacientes obesos. Se ha descrito que los niveles de TNF-α en el adipocito están correlacionados positivamente con el tamaño de los depósitos adiposos. Por un lado, el TNF-α activa la lipólisis e inhibe los niveles de LPL y GLUT-4 como un mecanismo que trata de reducir el tamaño excesivo de los depósitos grasos. Sin embargo, los niveles altos de TNF-α en el tejido adiposo podrían deberse a alguna de las alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad como es la resistencia a la insulina. El incremento del tejido adiposo visceral, más que el incremento en el índice de masa corporal, es correlacionado con incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes. Existen diferencias metabólicas e inflamatorias entre el TAB visceral y subcutáneo, el posible acceso a la circulación portal por productos del tejido adiposo visceral pero no del subcutáneo podría influir en la diferencia de los efectos metabólicos de ambos. La desnutrición severa ha sido asociada con atrofia tímica, reducción de la función de células T e incremento en la susceptibilidad a infecciones, alteraciones congruentes con disminución de niveles de leptina, observada en grados bajos de IMC. Sin embargo, no se ha encontrado una asociación causal directa entre los nivele s bajos de leptina y la reducción de la función de células T, por ejemplo en anorexia nervosa. Han sido observadas en niños con deficiencia de leptina poblaciones con función alteradas de células T, reducción en la producción de citocinas y posiblemente un incremento en la susceptibilidad a infecciones, estas anormalidades son menores que lo observado en casos de malnutrición severa. Parece ser que otros factores como la presencia de condiciones higiénicas pobres, falta de acceso a agua limpia, o enfermedades crónicas concomitantes, que frecuentemente acompañan a malnutrición severa pero no a anorexia nervosa o deficiencia de leptina, pueden jugar un papel importante 29 OBESIDAD Y AMBIENTE La obesidad es un problema de salud pública que, con la pandemia de COVID-19, puso de manifiesto aún más su relevancia porque disminuye significativamente la esperanza y la calidad de vida de las poblaciones a nivel mundial, agudizándose en zonas con alta prevalencia de obesidad, como sucede en el continente americano. La alimentación continúa considerándose como la principal etiología de la obesidad, investigándose primero su comportamiento epidemiológico, especialmente durante el embarazo y la infancia. Durante muchos años se ha discutido si existen factores genéticos que dictan la aparición de la obesidad o si se trata solamente del resultado de una conducta determinada exclusivamente por el ambiente. Existen artículos publicados acerca de la obesidad y su relación con los contaminantes ambientales, la alimentación y los mecanismos epigenéticos, los cuales exponen los indicios de la evolución de ideas científicas y el surgimiento de nuevos paradigmas de la obe sidad de lo cual podemos deducir que se abren varias áreas de oportunidad para probables líneas de investigación a futuro. 30  La obesidad es un problema al nivel mundial, especialmente por constituir un riesgo para la aparición de enfermedades con una alta mortalidad, como la diabetes mellitus tipo II, la hipertensión arterial, los accidentes cardiovasculares y el cáncer. La vida moderna con la facilidad para la adquisición de alimentos de alto contenido calórico y la tendencia cada vez más acentuada hacia el sedentarismo motivada por las comodidades de la civilización actual, contribuye a fomentar un ambiente cada vez más propenso al desarrollo de la obesidad, que algunos han denominado “ambiente obesogénico”. En estos casos lo que más se ha recomendado es un cambio en el “estilo de vida”, es decir, modificar los hábitos alimentarios y de actividad y la llamada terapia de conducta. La implicación genética en la génesis de la obesidad demostrada hasta el momento es limitada y es de esperar que estudios poblacionales más amplios lo confirmen. Sin embargo, teniendo en cuenta que más del 90 % de los obesos no son de causa genética, las indicaciones en el sentido de ingerir una dieta balanceada y desarrollar ejercicios físicos sistemáticos siguen siendo válidas tanto para el tratamiento como para la prevención de la obesidad y con ella de sus complicaciones. En 1996, Colbron y colaboradores definieron el término disrupción endocrina para aquellos agentes tóxicos que contaminan el medio ambiente y aquellas sustancias contenidas en la dieta que modulan inadecuadamente el sistema neuroendocrino. A partir de ese momento surgieron algunos interrogantes, como qué agentes podrían causar efectos detectables a nivel de exposición habitual en animales y/o en humanos y la cuantificación del riesgo de exposición a un disruptor, catastrófico, insignificante o no probado. Posteriormente se aconsejó que el término disrupción endocrina se reservarse para los agentes químicos que afectan dicho sistema vía interacción con un receptor, sobre la síntesis o la eliminación de la hormona. Obesógenos Los obesógenos, son agentes químicos que pueden promover la obesidad al incrementar el número de células grasas y la acumulación de grasa en éstas, al modificar la cantidad de calorías consumidas, alterar el equilibrio energético en favor del almacenamiento de calorías y al modificar los mecanismos mediante los cuales el organismo regula el apetito y la saciedad. La hipótesis de los obesógenos ambientales, propone que un subgrupo de disruptores endocrinos (EDC) pueden promover el desarrollo de la obesidad. Aunque inicialmente controvertida, la hipótesis obesógeno ha ganado adeptos en los años recientes, al identificarse agentes químicos que promueven la adipogénesis y obesidad en animales y humanos. Quizás lo más importante sea la 31 observación de que algunas clases de fármacos se han asociado con la ganancia de peso y la obesidad en humanos. Entre éstos, están las tiazolidinadionas, fármacos antidiabéticos selectivos de los inhibidores de la reincorporación de la serotonina, y los fármacos anti-psicóticos Entre los obesógenos que pueden afectar al sobrepeso, se encuentran también los llamados compuestos orgánicos persistentes (COP), sustancias químicas con elevada resistencia a la degradación, que se acumulan en la cadena alimenticia y que, al ser liposolubles, se concentran en las grasas. Entre estos agentes, cabe destacar, los pesticidas organoclorados, como el DDT que todavía se detecta en el 88 % de la población a pesar de que se prohibió su uso en 1975. A ellos, se suman los compuestos denominados seudopersistentes que, aunque no tienen la misma capacidad de fijarse en el organismo, la exposición a estas sustancias es tan continua que también actúan como disruptores endocrinos a diario. Además, también hay que considerar a los ftalatos, a las benzofenonas, presentes en los filtros ultravioletas de las cremas solares, y a los parabenes, que se usan para extender la caducidad de productos cosméticos como los champús, o al bisfenol A (BPA) presente en plásticos (policarbonato y resinas epoxi). Por otra parte, los PPAR (peroxisoma proliferador activado del receptor) son una familia de receptores nucleares de hormonas que responden a ácidos grasos y ligandos relacionados. Bibliografía - IDF Diabetes Atlas 2021. Disponible en: https://diabetesatlas.org/atlas/tenth-edition/. Citado: 1/4/24. - Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Care in Diabetes—2023 Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S19–S40 - Tolerancia a la glucosa, disponible en: https://carefirst.staywellsolutionsonline.com/spanish/Encyclopedia/167,glucosetolerance_blo od_ES. Citado: 1/4/24. - Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA, et al. Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care 2015;38:1964-74. - Vega-Robledo, Gloria Bertha; Rico-Rosillo, María Guadalupe. Tejido adiposo: función inmune y alteraciones inducidas por obesidad. Rev. alergia Méx., Ciudad de México , v. 66, n. 3, p. 340- 353, sept. 2019 32  - Almudena Gómez-Hernándeza,b,c, , Liliana Perdomoa,b,c, Óscar Escribanoa,b,c, Manuel Benitoa,b, Revisión: Papel del tejido adiposo blanco en las complicaciones vasculares asociadas a la obesidad. ClinInvestArterioscl.2013;25(1):27---35 - Montserrat Esteve Ràfols. Tejido adiposo: heterogeneidad celular y diversidad funcional. EndocrinolNutr.2014;61(2):100---112 - Huerta, Sagrario Lobato, Pacheco, Marcos Bucio, & Soto, Víctor Manuel Salomón. (2022). La obesidad y su relación con los contaminantes ambientales, la alimentación y los mecanismos epigenéticos. Salud(i)Ciencia, 25(2), 82-90. Epub 20 de diciembre de 2022 - Reyes Marcela. Características biológicas del tejido adiposo: el adipocito como célula endocrina. Revista Médica Clínica Las Condes, Chile. Volume 23, Issue 2. March 2012, Pag 136- 144. C - Hernández Fernández, Rolando. Genoma y ambiente en la génesis de la obesidad. Rev Cubana Genet Comunit. 2013;7(1):5-11 ACTIVIDADES ACTIVIDAD 1 Caso clínico 1 Anastasia Fitz, 28 años, en su 22ª semana de gestación. Historia Clínica: Motivo de consulta: Laura se presenta para su primera consulta prenatal. Refirió haber experimentado sed excesiva y micción frecuente. También ha notado un aumento de peso notable. Antecedentes personales: Historia familiar de diabetes tipo 2, lleva una dieta alta en carbohidratos y tiene un estilo de vida sedentario. Signos vitales: Tensión arterial 130/85 mmHg, frecuencia cardíaca 80 lpm, peso 72 kg (aumento de 5 kg desde el inicio del embarazo). Resultados de laboratorio iniciales: o Glucosa plasmática en ayunas: 102 mg/dL. 33 ACTIVIDAD 2 Caso Clínico 2 Paciente: Adalberto Cassis, 9 años. Motivo de consulta: Adalberto ha presentado pérdida de peso rápida en los últimos dos meses, aumento de la sed y micción frecuente. Su madre reporta que ha estado más cansado de lo habitual y ha tenido episodios de visión borrosa. Antecedentes familiares: Historia familiar de diabetes en una tía maternal, cuyo diagnóstico fue realizado a los 11 años Signos vitales: Tensión arterial 110/70 mmHg, frecuencia cardíaca 90 lpm, peso 24 kg (disminución de 3 kg en dos meses), altura 130 cm. Exámenes complementarios iniciales: Glucosa en ayunas: 160 mg/dL Hemoglobina glicosilada (HbA1c): 8.5% Cetonas en orina: Positivas ACTIVIDAD 3 Caso Clínico Paciente: Josué Ortega, 45 años. Historia Clínica: Motivo de consulta: Josué se presenta con síntomas de fatiga persistente, visión borrosa, y aumento de peso significativo en los últimos 6 meses. También reporta sed excesiva y micción frecuente. Antecedentes personales: Obesidad (Índice de Masa Corporal, IMC: 32 kg/m²), estilo de vida sedentario, y dieta alta en carbohidratos y grasas. Ha intentado perder peso sin éxito significativo. Antecedentes familiares: Diabetes tipo 2 en ambos padres y en un hermano. Signos vitales: Tensión arterial 135/85 mmHg, frecuencia cardíaca 80 lpm, peso 100 kg, altura 1.75 m. Exámenes complementarios iniciales: Glucosa en ayunas: 140 mg/dL, nueva glucemia a los 7 días de la primera 100 mg/dl 34