Formulación Magistral: Conceptos Básicos PDF

TEMA 1.1 – FORMULACIÓN MAGISTRAL: CONCEPTOS BÁSICOS ¿QUÉ ES LA FORMULACIÓN MAGISTRAL? La formulación magistral no es inmediata, por lo tanto, no será barata. Esta se practicaba desde hace muchos años y, de hoy en día, se sigue utilizando, pero cada vez menos. El mundo farmacéutico es un sector muy regulado, hay normativas para todo. La farmacia es la ciencia y práctica de la preparación, conservación, presentación y dispensación de medicamentos. También es el lugar donde se preparan, dispensan y venden los productos medicinales. HISTORIA Galeno fue un médico griego del siglo II experto en preparar medicamentos y fue el primero que separó la medicina de la farmacia hasta hoy en día. Desde tiempos inmemoriales, el hombre ha recolectado plantas para la preparación de remedios contra la enfermedad. La formulación magistral nace en la edad media, donde el farmacéutico empieza su actividad al margen del médico y se asocian en gremios. Se realizaban preparaciones magistrales en su botica. En el renacimiento, las figuras del farmacéutico y del médico se distancian más claramente. Cuando llega la edad moderna, nacen y proliferan Farmacopeas y formularios. La formulación magistral se constituye como base de la actividad farmacéutica junto con la formulación oficinal. En la segunda mitad del siglo XIX, se crean los primeros medicamentos de síntesis y surgen los primeros laboratorios farmacéuticos. A partir de este momento, la fabricación industrial de medicamentos gana terreno a la formulación magistral. En la actualidad, la formulación magistral se mantiene como una actividad farmacéutica de notable interés a pesar de que el volumen de dispensaciones de fórmulas no es grande. Antes del siglo XX y principios de este, la formulación y preparación de medicamentos se hacía por un solo farmacéutico o con el maestro farmacéutico. A partir del siglo XX, la elaboración de los medicamentos corre a cargo de la industria farmacéutica, si bien siguen siendo farmacéuticos los que coordinan e investigan la formulación y preparación de medicamentos en las grandes empresas farmacéuticas. Es decir, si antes todo farmacéutico era galeno, actualmente ya no es así. Hoy en día, la farmacia es un área de las ciencias de la salud, que estudia la procedencia, naturaleza, propiedades y técnicas de preparación de medicamentos para su correcto aprovechamiento terapéutico, así como el efecto de los medicamentos sobre el organismo (tiene un triple componente, química− biológica−clínica). Recientemente se considera también práctica de la farmacia aconsejar al paciente en lo que se refiere a su medicación y asesorar a los médicos u otros profesionales sobre los medicamentos y su utilización (farmacia clínica y atención farmacéutica). La formulación magistral intenta manejar el tema de calidad, la legislación y la necesidad. LEGISLACIÓN Hay una ley que enmarca todo el sector farmacéutico y es el que se llama ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Esta ley dice qué es un medicamento. Definición medicamento Un medicamento es toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. Cualquier cosa que tenga relación con una enfermedad, es un medicamento. Un medicamento está constituido por uno o más fármacos, integrados en una forma farmacéutica, presentado para expendio y uso industrial o clínico, y destinado para su utilización en las personas o en los animales, dotado de propiedades que permitan el mejor efecto farmacológico de sus componentes con el fin de prevenir, aliviar o mejorar enfermedades, o para modificar estados fisiológicos. En resumen, el medicamento es un producto de composición e información definidas, de forma farmacéutica y dosificación determinadas, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público, con denominación, embalaje, envase y etiquetado uniformes según lo dispongan las autoridades sanitarias. Definición principio activo y excipientes La misma ley, define también qué es un principio activo o sustancia activa, y qué es un excipiente. El principio activo es toda sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la fabricación de un medicamento y que, al ser utilizadas en su producción, se convierten en un componente activo de dicho medicamento destinado a ejercer una acción farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas, o de establecer un diagnóstico. Un excipiente es todo componente de un medicamento distinto del principio activo y del material de acondicionamiento. Definición materia prima y forma galénica o forma farmacéutica La misma ley 29/2006 de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios define materia prima como toda sustancia activa o inactiva empleada en la fabricación de un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso. En el caso de forma galénica o forma farmacéutica, se define como la disposición a que se adaptan los principios activos y excipientes para constituir un medicamento. Se define por la combinación de la forma en la que el producto farmacéutico es presentado por el fabricante y la forma en la que es administrada. Medicamentos legalmente reconocidos Encontramos 4 tipos de medicamentos legalmente reconocidos. Por un lado, encontramos los medicamentos de uso humano y veterinario (entran los medicamentos industriales), las fórmulas magistrales, los preparados oficinales, y los medicamentos especiales. Formulación magistral La misma ley la define como medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por un farmacéutico o bajo su dirección, para cumplimentar una prescripción facultativa detallada de los p.a. que incluye, según normas de correcta elaboración y control de calidad, dispensada en oficina de farmacia o servicio y con la debida información al usuario. Nos podemos encontrar que haya algún producto que no tenga el uso reconocido en España. Eso significa que en España solo se puede dispensar en la oficina de farmacia aquellos medicamentos exclusivamente autorizados en España, es decir, no podemos dispensar en todo el territorio nacional, un medicamento autorizado en Francia o Alemania pese a que nos movemos bajo la misma legislación. Cuando tenemos una sustancia off−label, la ley dice que no podemos usarla. Hay veces que se puede necesitar una sustancia que no se encuentra en España, pero en otros países sí. La ley permite traer esos medicamentos con lo que se llama “uso compasivo”. Estas condiciones especiales, principalmente a nivel hospitalario, se pueden traer medicamentos de otros países bajo unas condiciones concretas. En el caso de la formulación magistral, también existe esta opción. Bajo una serie de condiciones, hay sustancias que no tienen el uso reconocido y que se pueden usar. Preparado oficinal El preparado oficinal es aquel medicamento elaborado según normas de correcta elaboración y control de calidad establecidas y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección, dispensado en servicio de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado o descrito en el Formulario Nacional destinado a su entrega directa a los enfermos que abastece la farmacia o servicio de farmacia. En el caso del preparado oficinal, no hace falta que haya una prescripción médica, pero sí debe estar escrito en un formulario nacional. El formulario es donde están descritos los preparados oficinales y hay fórmulas antiguas. En el formulario nacional encontramos el nombre, la fórmula completa descrita, material que se necesita, cómo se elabora (con toda la descripción), cómo se envasa y la caducidad. En el formulario encontramos lo que se llaman fórmulas magistrales tipificadas. Estas fórmulas sí deben llevar receta médica, pero están descritas y tenemos cómo se elaboran, fecha de caducidad, materias que necesitamos, etc. CALIDAD Cualquier medicamento tiene 3 pilares que son sagrados: calidad, seguridad y eficacia. Todas ellas se deben de demostrar. De hoy en día, ninguna autoridad sanitaria autoriza ningún medicamento que no cumpla alguna de estas tres. No se comercializa nada que no cumpla una de estas 3. La calidad de los medicamentos es una característica indispensable para poder garantizar su eficacia y seguridad. Los medicamentos se fabrican de acuerdo con unos requerimientos muy estrictos que garantizan su calidad, se someten a estudios y pruebas que garantizan su seguridad y eficacia y se debe poder garantizar la integridad de estos en toda la cadena de suministro. La seguridad es el balance entre el riesgo y el beneficio y este sea positivo, es decir, debe tener más beneficio que riesgo. Todos los medicamentos pueden tener efectos adversos. En una población importante de gente, la eficacia debe de estar por encima del 60% de aquellos medicamentos que presentan un 80% de eficacia. Para garantizar la integridad de los medicamentos en la cadena de suministro, se debe trabajar con normas de correcta fabricación. Las materias primas llegan a una empresa distinta donde se elaboran los medicamentos. Eso va a centros de distribución hasta llegar a la farmacia comunitaria donde se administrará al paciente. En el caso de la formulación magistral, tenemos las materias primas que van a ser compradas por empresas y, estas, fraccionan las materias primas, las ponen en envases más pequeños y se venden a la farmacia comunitaria. NECESIDAD ¿CUÁNDO SE NECESITA LA FORMULACIÓN MAGISTRAL? Para cubrir las lagunas terapéuticas, sacaron dos documentos muy importantes: resolución sobre fórmulas magistrales de Europa, y documento del consejo general del Colegio Oficial Farmacéutico. El colegio aborda bastante la formulación magistral, es una herramienta y todas las actividades que llevan los medicamentos se recogen allí. Estos dos documentos son muy importantes porque definen el ámbito de la formulación magistral y para qué sirven. La resolución de Europa dice que es muy importante la seguridad del paciente y la consecución de la finalidad terapéutica. Tiene que haber calidad y que haya seguridad, para que haya diferencias entre las fórmulas magistrales y los fármacos de industria farmacéutica. Se intenta homogenizar en todo Europa para que la legislación sea similar en todo Europa. En el consejo, el documento del consejo habla de la necesidad, principalmente en bloques importantes: - Cubrir lagunas terapéuticas: todo aquello que la industria farmacéutica no llega, se puede hacer mediante la formulación magistral. Se necesita formulación magistral para cubrir aquellas formas farmacéuticas no comercializadas, en casos de tener una dosificación diferente a las comercializadas, cuando hay enfermedades raras, medicamentos veterinarios, etc. - Desabastecimientos: hay veces que las farmacias no tienen todos los medicamentos y, cuando esto pasa, nos encontramos con muchos pacientes buscando el fármaco. Esto cada vez pasa más debido a complicaciones en el subministro de materias primas, es decir, si estas no llegan o no hay cantidad suficiente, no se pueden fabricar los fármacos ni pueden ser enviados a las farmacias. También debido al precio, ya que incrementan los costes, pero el precio del medicamento está prohibido subirlo. Cuando hay alternativas de fármacos no pasa nada, pero cuando estos no se pueden sustituir y ninguna farmacia puede obtener estos fármacos, entonces los pacientes van a los hospitales y los médicos van a los hospitales de referencia donde allí sí pueden tener medicamentos extranjeros. - Facilitar la administración de medicamentos: se puede hacer formulación magistral para facilitar la administración de estos medicamentos como asociar varios principios activos en una única forma farmacéutica, para personalizar o individualizar un medicamento, para optimizar la cantidad de medicamento respecto a la duración del tratamiento o tipo de enfermedad. El consejo dice que es una alternativa terapéutica, es una opción más terapéutica, y que hay medicamentos industriales que se retiran del mercado por motivos económicos o de calidad. Es decir, cuando incrementan los costes, hay industrias que deciden retirar estos medicamentos del mercado porque no sale a cuenta. La única excepción donde la agencia no permite retirar el fármaco del mercado es si no hay ninguna otra alternativa farmacéutica para ese tratamiento específico. No se debería restringir el uso de APIs ni el uso de la formulación magistral porque seria perjudicial para los pacientes. Si la retirada del medicamento es por un motivo industrial o económico, en ese caso se puede formular. En caso de que sea porque se ha visto que su perfil no es seguro, entonces se retira del mercado. CUBRIR LAGUNAS TERAPÉUTICAS Hay patologías que no tienen productos comercializados, igual que hay medicamentos no comercializados en algunas poblaciones. Es el caso de la población pediátrica, los niños, cuando nacen, van desarrollando todas las funciones fisiológicas, por lo tanto, van cambiando mucho. Por lo tanto, si queremos hacer un fármaco que abarque el máximo rango de población, la población pediátrica no sale rentable ya que la población cambia mucho). Para poder registrar un medicamento, hay que hacer pruebas médicas, pero estas son difíciles de hacer porque no se pueden usar para ese tipo de pruebas. Por eso hay un problema en la falta de medicamentos infantiles. Ha salido una resolución del comité de Europa que permite a las empresas farmacéuticas alargar 1 año la patente de un medicamento (esto supone mucho dinero para la industria farmacéutica) si presenta el dosier de esa molécula para niños. Podemos cubrir lagunas terapéuticas, ya que la formulación magistral permite resolver vacíos terapéuticos para que pacientes o patologías en los cuales no hay medicamentos industriales específicos para sus necesidades. Estas lagunas permiten cubrir las lagunas terapéuticas como formas farmacéuticas no comercializadas, dosificaciones distintas a las comercializadas, para cubrir esas enfermedades raras (medicamentos huérfanos) y para hacer medicamentos vetrinarios. Formas farmacéuticas no comercializadas: pediatría Hay muchos problemas con la población infantil. La hidroclorotiazida en jarabe infantil es una de las fórmulas más prescritas y se prepara una solución de hidroxipropilmetilcelulosa o un jarabe simple, con un conservante y una caducidad de 30dias. Esta fórmula ya está incluida en el formulario nacional. Tenemos un antiepiléptico que es la gabapentina en suspensión. En formas orales no formulamos en comprimidos ni cápsulas para niños, siempre se formulan formas orales líquidas. Otros productos que tenemos en pediatría es el sildenafilo, tacrolimus (menos efectos adversos que con otros corticoides), hidrocortisona, mercaptopurina, omeprazol, ranitidina i carbamazepina. En hospitales, los dos medicamentos que más se administran son el omeprazol y la ranitidina. Cuando a los niños les dan el alta, estos deben continuar con su medicación, pero en las farmacias solo encontramos estos medicamentos para adultos. Entonces, se puede hacer formulación magistral de estos y dispensarlos en la farmacia. El tacrolimus se formula con sorbitol, CMC sódica y agua purificada. En el caso del omeprazol, se formula con bicarbonato sódico (debido que necesita un pH específico para hacer el efecto), goma xantana (cuando hacemos una suspensión tenemos que poner un gelificante que haga que el polvo se mantenga en suspensión, o que permita, cuando se agita el producto, una reconstrucción lo más homogénea posible), saborizantes, conservantes y agua purificada. En el caso de la hidrocortisona, se formula con un vehículo de suspensión y vehículo de jarabe. Estos vehículos se pueden comprar. La caducidad de los tres fármacos son 60 días. Cuando ponemos la caducidad es porque hemos hecho estudios. Es decir, hacemos la fórmula, las ponemos en cámaras de estabilidad y al cabo de unos días miramos la estabilidad y la contaminación microbiológica. En una UCI de neonatología, la preparación en fórmula alcanza un 25−30% de los fármacos empleados y hasta un 50% de los pacientes prematuros ingresados. Su elaboración responde a monografías que hay que localizar y consultar. Es importante referenciar la bibliografía consultada en el PNT de la elaboración. La caducidad registrada corresponde a unos vehículos precisos y a un método de elaboración concretos. En el hospital de San Juan de Dios es uno de los hospitales que más formulan. Tienen todas las fórmulas homologadas. Formas farmacéuticas no comercializadas: psoriasis ungueal Las uñas son muy poco permeables. El clobetasol es el corticoide más potente que tenemos, por lo tanto, si lo aplicamos en laca de uñas, el resultado es muy bueno. Todas las psoriasis ungueales se pueden tratar de esta forma que no está comercializada, por lo tanto, se hacen fórmulas magistrales. Dosificación diferente a la comercializada: eczema bebe sobreinfección Hay muy pocos medicamentos tópicos, porque tanto la Farmacopea como las demás monografías, aparecen pocos excipientes para formularlas. Si hay, son muy básicos. La triamcinolona acetónido es un corticoide súper seguro y eficaz. Es de potencia media y suficiente para muchas de las patologías. Los eczemas, cuando aparecen, presentan picor y eso provoca que la persona se rasque. Esto conlleva a una sobreinfección. Para tratar este eczema con una sobreinfección, asociamos un corticoide con la triamcinolona (antibiótico). Esto permite la comodidad del paciente de tener dos principios activos formulados en un medicamento, en vez de aplicarse dos fármacos distintos. El ácido retinoico es un principio activo que no tiene el perfil de seguridad más bueno, no es tan seguro como parece y es fotosensibilizante. La forma farmacéutica que más se utiliza es en crema, ya que el acné no se trata con un cosmético porque es una patología, se debe tratar con un medicamento. Además, se puede usar para el envejecimiento cutáneo, despigmentación y liquen plano de la mucosa oral. Todas ellas tendrán una formulación distinta, ya que los usos son muy distintos. Para el liquen plano que aparece en la boca, mezclaremos clobetasol (corticoide), junto el ácido retinoico y el clomitrazol (antifúngico). Por lo tanto, mezclamos 3 principios activos en un excipiente adhesivo oral (excipiente que se pega en la mucosa y cede por capilaridad los principios activos sobre la mucosa). Si formulamos para acné, haremos una crema con base de Beeler, mientras que si hablamos del envejecimiento cutáneo haremos emulsiones de fase externa oleosa y permiten mayor penetración en el caso de la despigmentación. La hidroquinona antes se utilizaba en cosmética, y ahora está prohibida utilizarla como cosmético, solo se utiliza para despigmentar en medicamentos. Ponemos indometacina porque es un antiinflamatorio, ya que el ácido retinoico y la hidroquinona son muy irritantes. Enfermedad rara: ictiosis lamelar Es la piel de mariposa de los niños, la piel no es una capa fija y se va levantando. Se ha formulado una fórmula magistral con N−acetilcisteína, urea y un excipiente. El problema es que la N−acetilcisteína y la urea son cristales muy gruesos, por lo tanto, se tenían que solubilizar con mucha agua ya que la piel de estos niños es muy sensible. Este excipiente, además, tiene que ser muy suave para los niños. Se optó por el Neo PCL y con glicerina, hidróxido sódico para mantener un pH adecuado, y con agua purificada se hace una crema agradable que se absorbe bien. Enfermedad rara: epidermólisi ampollosa juntural tipo herlitz Ampollas muy grandes que aparecen en niños. Este está formulado con alantoina 6% que es un hidratante. Este mejora mucho esta patología. Enfermedad rara: síndrome de morsier Tenemos hidrocortisona por vía oral. Este es el corticoide más utilizado y este no está comercializado en jarabe, por lo tanto, se puede hacer formulación por vía oral en forma de jarabe ya que mejora mucho este síndrome. SOLUCIONAR SITUACIONES DE DESABASTECIMIENTO La formulación magistral se utiliza para solucionar situaciones de desabastecimiento o retirada de medicamentos fabricados industrialmente. La formulación garantiza la continuidad de tratamientos con una mayor rapidez que otras opciones como puede ser la importación de medicamentos extranjeros, con notables costes para el paciente o para el Sistema Nacional de Salud. Los desabastecimientos que ha habido son el sucralfato vía oral en forma de sobres. Este se utiliza para prevenir la reaparición de úlceras duodenales. Estas situaciones de desabastecimiento son habituales. Otro ejemplo es el caso de la dexametasona vía oral. Algún medicamento que ha sido retirado es el 5−gluorouracilo que es un medicamento que se utiliza mucho cuando hay queratosis actínicas o solares, un precáncer cutáneo. Este funciona de maravilla. Se formula este principio activo junto crema base lannette. Lo retiraron del mercado porque económicamente no salía a cuenta, ya que es un principio activo con un coste elevado. FACILITAR LA ADMINISTRACIÓN AL PACIENTE También la formulación magistral se utiliza para facilitar la administración al paciente ya que mejora el cumplimiento terapéutico. Las diferentes cosas que podemos hacer son: - Modificar las características organolépticas: facilitan administración y uso. - Administración de preparados con escaso tiempo de estabilidad: se pueden elaborar preparados extemporáneos con principios activos de baja estabilidad o elaborar formulaciones con estabilidad baja. - Asociación de varios principios activos en una única forma farmacéutica: en mezclas intravenosas, nutrición parenteral, terapia oncológica, patologías dermatológicas, etc. Se evitan así múltiples administraciones (inyecciones en muchos casos) a lo largo del día, se ahorra tiempo al personal hospitalario, se facilita el cumplimiento y se reducen costes. - Optimización de la cantidad de medicamento respecto a la duración del tratamiento o tipo de enfermedad: en ciertas patologías que afectan grandes superficies corporales (psoriasis, atopia, ictiosis, etc.), la formulación permite adaptar las cantidades a preparar lo que resulta más práctico y puede suponer un ahorro para el paciente y/o para el SNS. - Eliminar o sustituir excipientes en caso de alergias: poca tolerabilidad, interacciones, interferencias con análisis o incompatibilidad físico−químicas con otros productos. - Individualizar el tratamiento a las peculiaridades del pacientes: ajustes de dosis o modificación de la forma farmacéutica para adoptarlo a las características individuales del paciente y a una pauta posológica más adecuada. - Reducir el riesgo posibles reacciones adversas: como la formulación magistral permite personalizar el tratamiento, lo que redunda en una ayuda a que se reduzca el riesgo de aparición de posibles reacciones adversas a medicamentos. Modificación de las características organolépticas Elaboración de medicamentos en suspensiones orales con cambios en la saborización del producto, o cuando hay dificultad para deglutir cápsulas y se hace un jarabe o una suspensión de ese medicamento. Productos con escaso tiempo de estabilidad Productos de poca estabilidad son la eosina y el permanganato potásico (colorante que funciona muy bien como antiséptico). Cuando se oxidan estas sustancias, van perdiendo efecto. Asociación de principios activos en la misma fórmula Cuando queremos asociar distintos principios activos como es el caso de una ictiosis que juntamos ácido retinoico, urea (queratolítico), lanolina como emoliente, glicerina como hidratante y vitamina E como antioxidante. Con la vitamina E conseguimos una mayor absorción y descamación, mejorando el tratamiento de la ictiosis. No hay medicamentos para la rosácea que estén asociados. Asociamos un antifúngico (metronidazol) con un antibiótico (clindamicina) y se añade un excipiente para pieles muy sensibles o con muy poca fase grasa. Todas las cremas son muy untuosas, de manera que, si a una rosácea se aplica cualquiera de las cremas comercializadas con mucha grasa, se potencia la rosácea. Muchas personas que tienen rosácea, muchos fármacos comerciales contienen sebo (grasa) que evita la curación. La dermatitis seborreica se puede tratar con una crema base de beeler, un corticoide (prednicarbato) y un antifúngico (clotrimazol) desaparecerá. Optimización de tratamientos por ajuste de cantidad Si queremos optimizar el tratamiento por asociación, como el fotoenvejecimiento, podemos administrar ácido retinoico con indometacina porque es un antiinflamatorio y todo el efecto negativo del ácido retinoico lo vamos a reducir. Para el tratamiento de patologías mixtas (acné + melasma) asociamos distintos principios activos como hidroquinona, ácido retinoico, clindamicina (antibiótico para el acné) en una crema de base Beeler. También se utilizan para grandes atopias, cuando hay que aplicar el producto en grandes superficies. En el caso de sarna, podríamos formular hasta medio quilo para que los pacientes no tengan que comprar muchos tubos. Eliminar o sustituir excipientes en alergias Una alergia muy clásica es la lactosa. En el caso de las cápsulas, hay muchas personas que son alérgicas al colorante de las cápsulas. Por lo tanto, podemos formular sin lactosa y cápsulas incoloras. También hay mucha gente alérgica a los parabenos que se utilizan en casi todos los medicamentos por vía tópica. Se puede usar para algún tipo de tratamiento específico como las alopecias que las podemos formular en forma de espray o espuma. Individualizar tratamientos Para casos muy concretos donde puede haber patologías asociadas. Se puede usar para tratar el acné, rosácea, psoriasis, eczema, etc. Evitar efectos secundarios Se utiliza para el tratamiento de espondilitis anquiloyopoyética. El medicamento de 200mg puede dar molestias gástricas importantes. La solución es hacer una fórmula magistral en cápsulas gastroresistentes o administrarlo en forma de supositorios. FARMACIA HOSPITALARIA En farmacia hospitalaria se hace mucho formulación magistral. Se utiliza para la nutrición parenteral total (lípidos, hidratos de carbono y aminoácidos por vía endovenosa) durante el período postoperatorio de las intervenciones digestivas y en pediatría. Las terapias utilizadas en pacientes terminales incluyen la elaboración de numerosos para los cuidados paliativos como la sedación. Se hace también formulaciones para tratamiento del dolor de pacientes afectados de dolor crónico. En las mezclas endovenosa, prácticamente, la totalidad de los medicamentos endovenosos utilizados en hospitales y clínicas son fórmulas magistrales, evitando al paciente inyecciones o administraciones múltiples. Se utilizan también para hacer citostáticos, mezclas citotóxicos a cargo de farmacéuticos especializados en oncología. En los ensayos clínicos es necesario preparar el medicamento para su uso, ante la ausencia del producto de origen industrial. Finalmente, la formulación magistral en hospital se utiliza también para hacer radiofármacos. La constitución del radiofármaco de forma extemporánea, uniendo el ligando con el radionúclidos antes de su administración al paciente con fines diagnósticos o terapéuticos. RESUMEN La utilidad de la formulación magistral se utiliza para adaptar dosis en pediatría y geriatría, individualizar tratamientos, evitar efectos secundarios o alergias, para tratamientos para pacientes clínicamente complejos y para optimizar tratamientos (asociar principios activos o para mejorar la cantidad del producto. DEFINICIONES MEDICAMENTO EI medicamento tiene una composición e información definidas, de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su uso medicinaI inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación aI púbIico, con denominación, embaIaje, envase y etiquetado uniformes según Io dispongan Ias autoridades sanitaria. FÓRMULA MAGISTRAL Medicamento destinado a un paciente individuaIizado, preparado por eI farmacéutico, o bajo su dirección, para cumpIimentar expresamente una prescripción facuItativa, según Ias normas técnicas y científicas deI arte farmacéutico, dispensado en su farmacia o servicio farmacéutico y con Ia debida información aI usuario. PREPARADO O FÓRMULA OFICINAL Medicamento eIaborado y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección, dispensado en su oficina de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito por eI FormuIario. MEDICAMENTO PREFABRICADO Medicamento que no se ajusta a Ia definición de especiaIidad farmacéutica y que se comerciaIiza en una forma farmacéutica que puede utiIizarse sin necesidad de tratamiento industriaI y aI que Ia autoridad farmacéutica otorgue autorización e inscriba en eI registro correspondiente. MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN Forma farmacéutica de una sustancia activa o pIacebo, que se investiga o se utiIiza como referencia en un ensayo cIínico, incIuidos Ios productos con autorización de comerciaIización cuando se utiIicen o combinen, en Ia formuIación o en eI envase, de forma diferente a Ia autorizada, o cuando se utiIicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FABRIACIÓN DE MEDICAMENTOS Los medicamentos tienen tres patas: caIidad, seguridad y eficacia. Encontramos eI ReaI Decreto 175/2001 que aprueba Ias normas de correcta eIaboración y controI de caIidad de Ias fórmuIas magistraIes y preparados oficinaIes, en Ias que se contempIa que Ia apIicación de dicha normativa se entenderá sin perjuicio de Ias especiaIes condiciones que se prevean en eI FormuIario NacionaI para Ia correcta eIaboración y controI de caIidad de determinadas FM y PO. Dice que eI farmacéutico es eI responsabIe y que tiene que garantizar Ia caIidad tanto de Ias materias primera como de Ia eIaboración con Ios medios que tiene. EI decreto 2259/1994 describe que Ios farmacéuticos pueden adquirir materias primas a empresas que subministran estas materias primas para formuIación magistraI y que, si se adquieren Ias materias primas a estas empresas, eI certificado de anáIisis que da esta empresa sirve a Ia farmacia como boIetín de anáIisis. Cuando en una industria farmacéutica compramos un principio activo, IIega eI principio activo y un boIetín de anáIisis deI fabricante. La empresa muestrea todos Ios bidones que IIegan y mira y comprueba Ias especificaciones. Este reaI decreto dice que en eI caso de Ias farmacias que compren Ios principios activos, con ese boIetín de anáIisis, ya Ies sirve para comprobar que Ias materias primas tienen caIidad. Hay que comprar a empresas que puedan garantizar Ia seguridad y caIidad de Ias materias primeras. BIBLIOGRAFIA Y FUENTES DE CONOCIMIENTO Lo primero que hacemos es comprobar si esta fórmuIa es correcta. También debemos comprobar Ia caIidad de Ias materias primas. Tenemos que comprobar si disponemos de esas materias primeras y, en caso de no tener, hemos de pedirIas. Hay que buscar información de Ias materias primas porque Io dice Ia Iey y porque tenemos que ver qué caIidad tiene, tenemos que conocerIas para saber cómo se comportan: qué soIubiIidad tiene, incompatibiIidades, comportamiento, etc. Para comprobar Ia caIidad de Ias materias primas, utiIizamos Ia Farmacopea. Lo que dice Ia IegisIación es que en formuIación magistraI debe usarse Ia Farmacopea EspañoIa o, en su defecto, monografías de reconocido prestigio que son Ias otras Farmacopeas. La más importante es Ia Farmacopea Europea. También encontramos Ia ReaI Farmacopea EspañoIa, Ia USP (americana), British Pharmacopea. Se puede usar también Ia Index Merck i eI MartindaIe. La primera Farmacopea EspañoIa nació en 1997 con 1128 monografías. Cada monografía es Ia descripción compIeta de Ias especificaciones y características que una sustancia. Van sacando supIementos y, cuando hay muchos supIementos entonces sacan otra edición. La 4ª edición apareció en 2010 y saIió Ia opción onIine. ActuaImente estamos en Ia 5ª edición que era una traducción IiteraI de Ia 6ª edición de Ia Farmacopea Europea. Las farmacias deben usar Ia Farmacopea Europea o Ia Farmacopea EspañoIa. Ahora mismo no es lo correcto usar la española porque está obsoleta. Se debe usar la farmacopea más vigente. En este caso la Farmacopea europea (11º edición) Estructura Farmacopea La ReaI Farmacopea EspañoIa son una serie de monografías de sustancias donde se encuentran todas Ias especificaciones, métodos anaIíticos, qué reactivos y sustancias de referencia se utiIizan, aIguna fórmuIa farmacéutica. FARMACOPEA EUROPEA Se encuentra en Ia 11 edición. La Farmacopea Europa describe Ias guideIines que seguimos todos Ios que trabajamos en farmacia. Tiene 4 bIoques principaIes: Ios de caIidad, seguridad, eficacia y muItidiscipIinario. La Q es de caIidad y Ia Q1 describe como tienen que ser Ios estudios de estabiIidad, Ia Q2 habIa soIo de vaIidación de métodos anaIíticos, Ia Q3 habIa de impurezas y purezas, Ia Q4 habIa de Ias GMPs farmacopeas, Ia Q5 de biotecnoIogía, Ia Q6 de Ias especificaciones, Ia Q7 de Ios PNT, Q8 deI desarroIIo farmacéutico, Ia Q10 de Ia caIidad deI sistema farmacéutico, Ia Q11 de Ia gestión y desarroIIo de materias primas, Q12 deI cicIo de vida de Ios medicamentos (caducidad). Se paga por acceder a Ia Farmacopea Europea. Sacan siempre unas tabIas en Ia que va avisando de Ios cambios que van a ir haciendo, dicen Ias monografías que van a modificar y en que fecha. Una vez pubIicada, no puedes usar materia prima que no cumpIa estas nuevas regIas. En una farmacéutica, si tienes 100kg de un producto para usar durante dos años y, en medio, hay un cambio de estos, eI coste que provoca es muy eIevado. Cada una de Ias revisiones que hacen se Ies IIama supIementos. En cada supIemento hacen Ia revisión de Ias monografías. Cuando IIegue Ia edición 12, todos estos supIementos pasaran a formar parte. La farmacia, cuando IIega eI boIetín de anáIisis deI proveedor, mira que Ios parámetros cumpIan con Ias especificaciones. Mira que todos Ios vaIores estén en eI rango que tienen que estar y que cumpIan con Ia Farmacopea. Todas Ias materias primas tienen que cumpIir Ia versión vigente de Ia Farmacopea Europa. La diferencia entre esta y Ia Farmacopea Europea es eI modo de anaIizar Ias materias primas. Los patrones y coIumnas que se utiIizan en Ia USP son mucho más caros que en Ia Farmacopea Europea. Existe Ia USP también en españoI porque muchos países sudamericanos Ia utiIizan. Este incIuye APIs y FDF para supIementos aIimentarios. Describe formas farmacéuticas finaIes, tenemos eI modo de preparar fórmuIas compIetas de medicamentos. La British farmacopea es eI mismo concepto, pero con aIguna monografía distinta. INDEX MERCK Y MARTINDALE Hay veces que recurrimos aI MartindaIe o aI Index Merck que son bibIiografías que aportan distintas referencias y, a veces, describen con más profundidad Ia soIubiIidad y Ias características de Ios principios activos. MODUS OPERANDI Una vez tenemos Ias materias primas, pasamos a su eIaboración. Para hacerIo, tenemos que saber cómo mezcIar Ias materia primas, cómo preparar Ia fórmuIa, cómo hacer Ia base de beeIer (contiene hidroquinona, ácido retinoico y indometacina), etc. CARACTERÍSTICAS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS Hemos de buscar cómo eIaborar Ias fórmuIas e información que nos aporte. Tenemos que mirar qué características tienen Ios principios activos y Ios excipientes, si son compatibIes o no entre eIIas. Debemos eIaborarIa con Ia mayor caIidad posibIe. La caducidad de esta fórmuIa magistraI sueIe ser 3 meses. Debemos de conocer Ia soIubiIidad deI producto, su estabiIidad, eI pH, si hay interacción entre eIIos, etc. Las características de Ios principios activos (soIubiIidad, comportamiento a distinto pH, incompatibiIidad con otras sustancias, o geIificantes u otros APIs, Ia oxidación de estos y su estabiIidad) Ias vamos a encontrar en Ias bibIiografías específicas de formuIación. EI coIegio oficiaI de farmacéuticos de Vizcaya es uno de Ios que ha pubIicado estas bibIiografías. Describe Ias materias primas, fórmuIas de referencia, y tiene cuadros muy interesantes donde resume Ios principios activos con sus dosis, soIubiIidad e incompatibiIidades. La presentación es esquemática deI modus operandi, es didáctico y presenta aIgoritmos. Otro coIegio oficiaI de farmacéuticos que pubIica estas bibIiografías es eI de AIicante. Son dos Iibros y Ias fórmuIas están descritas en base a Ios APIs y se encuentran Ias formuIaciones habituaIes. Otros que utiIizamos muchos son Ios LIopis M.J. y BaixauIi V. Describen Ias materias primas, Ias características de estas, propone muchas fórmuIas. Encontramos otros como eI de OIiveira Batistuzzo, The PharmaceuticaI Codex donde encontramos muchas fórmuIas, etc. FORMULARIO NACIONAL EI FormuIario NacionaI (FN) es eI Iibro oficiaI que contiene Ias formuIas magistraIes tipificadas (FMT) y Ios preparados oficinaIes (PO) reconocidos como medicamentos, sus categorías, indicaciones y Ias materias primas que intervienen en su composición y preparación, así como Ias Normas de correcta eIaboración y controI de caIidad. Incorpora una única monografía nueva: FM pediatríca de soIución de hidrocIorotiazida. ActuaImente se ha trabajo en distintos grupos de trabajo (HospitaIes, AFA, CGCOF, etc.) para hacer estudios de fórmuIas que no se han incIuido. Encontramos fórmuIas tipificadas de cómo se hacen, caducidad, materiaI, etc. Tienen fórmuIas magistraIes tipificadas pediátricas. Tienen preparados oficinaIes y aIgunos fitoterápicos. PNT Hay 4 bIoques: generaIes, procedimientos de eIaboración, procedimientos de operaciones, procedimientos de controI. Las monografías de Ias materias primas se dividen en dos: principios activos y excipientes. Encontramos muchos principios activos, pero excipientes son muy interesantes porque nos indican como hacerIos compIetamente. Encontramos fórmuIas tipificadas y Ios preparados oficinaIes. FARMACOLOGÍA Si recibimos una serie de fórmuIas, tenemos que mirar si Ias dosis son compIetas, ya que estas puede que no sean correctas o estén incompIetas. EI MartindaIe están Ias características de Ios principios activos, pero también encontramos Ias dosis y Ias indicaciones. También podemos ir aI Goodman y fIorez. Encontamos también eI compounding que es una revista americana que pubIican una infinidad de fórmuIas y dosis, usos, estudios, para qué se utiIizan, etc. También se podría usar eI manuaI Merck. Para terapéutica pediátrica encontramos eI manuaI de formuIación pediátrica de J. CaIIabed. BIBLIOGRAFÍA Y FUENTES DE CONOCIMIENTO: INTERNET Las webs de Ios proveedores de materias primas tienen fichas técnicas de todas eIIas que contienen toda Ia información. Esta es una fuente importante de información. Las revistas de internet que encontramos son: drugs, the medicaI Ietter, the pharmaceuticaI Ietter, diversos boIetines. En cuanto a Ias bases de datos, encontramos micromedex o martindaIe, y COFB. En pediatría, recurrimos a webs de hospitaIes. RESUMEN: debemos mirar Ia caIidad de Ias materias primas, Ias características de Ios componentes, si hay incompatibiIidades, proceso de eIaboración, seguridad y eficacia de Ios principios activos. Només seran medicaments legalment reconeguts aquells que siguin d’ús humà i veterinari elaborats industrialment o en la que la seva fabricació intervingui un procés industrial. També ho són les fórmules magistrals i els preparats oficinals i fórmules oficinals. Finalment, també els medicaments especials prevists en la llei. MEDICAMENT D’ÚS HUMÀ Tota substància o combinació de substàncies que es presenten com posseïdora de propietats pel tractament o prevenció de malalties en éssers humans o que poden unir−se a éssers humans amb el fi de restaurar, corregir o modificar les funcions fisiològiques exercint una acció farmacològica, immunològica o metabòlica, o d’establir un diagnòstic mèdic. FÓRMULA MAGISTRAL Medicament destinat a un pacient individualitzat, preparat per un farmacèutic, o sota la seva direcció, per complimentar expressament una prescripció facultativa detallada dels principis actius que inclou, segons les normes correctes d’elaboració i control de qualitat establertes, dispensat en oficina de farmàcia o servei farmacèutic, i amb una deguda informació a l’usuari en terminis previstos. PREPARAT OFICINAL Aquell medicament elaborat i garantit per un farmacèutic o sota la seva direcció, dispensat en la seva oficina de farmàcia o servei farmacèutic, enumerat i descrit pel formulari nacional. MARC LEGAL La llei és més important que el real decret, per tant, una ordre ministerial mai no pot contradir o argumentar de forma diferent el que diu un real decret, i aquest no pot contradir el concepte d’una llei. La llei fonamental és la del medicament. Dins d’aquesta llei trobem uns quants reals decrets. Els textos oficials són dos: farmacopea i formulari nacional. PRESCRIPTORS DE FORMULACIÓ MAGISTRAL Els prescriptors de la formulació magistral són els metges i, actualment, també odontòlegs, podòlegs i infermers, però aquests últims poden fer−ho només d’aquells medicaments relacionats amb el seu àmbit. REQUISITS DE LES FÓRMULES MAGISTRALS Hi ha requisits que són d’obligat compliment. Les fórmules magistrals s’han de preparar amb substàncies d’acció o indicació reconegudes legalment a Espanya, és a dir, només podem prescriure principis actius que s’utilitzin a Espanya i que majoritàriament estan inclosos en alguna especialitat farmacèutica o producte de venta en el laboratori. Si un metge vol prescriure un fàrmac o medicament, aquest ho podrà fer sempre i quan pugui demostrar que aquell fàrmac va bé per la indicació, i sempre i quan el pacient la accepti. A més, aquestes fórmules magistrals s’han d’elaborar en les oficines de farmàcia i en serveis farmacèutics legalment establerts que disposin dels mitjans necessaris per la seva preparació d’acord amb les exigències establertes en el formulari nacional. Hi ha farmàcies que poden formular i altres que no, i hi ha algunes que només poden formular algun tipus de medicament com sòlids o líquids, etc. Les fórmules magistrals destinades a ús veterinari, vindran prescrites per un veterinari i seran per un número reduït d’animals. Hauran d’anar convencionalment identificades i amb la informació de l’usuari. Els serveis de l’oficina de farmàcia o farmàcia comunitària, si volen poden encomanar a una entitat la fórmula en una farmàcia que sí estigui preparada per dur a terme formulacions magistrals. S’externalitza el servei. Les fórmules magistrals han d’anar acompanyades del nom del farmacèutic que les prepara i de la informació suficient que garanteix la seva correcta identificació i conservació, així com la seva utilització segura. Per la formulació de substància o medicament no autoritzats en Espanya, es requerirà el regim previst en l’article 24 d’aquesta llei s’hauran de rebutjar. REQUERIMENT PREPARATS OFICINALS Un preparat oficinal, a diferència d’una formulació magistral, es pot fer per diverses persones, no és individualitzada. Han d’estar enumerats en la fórmula convencional, no poden contradir la llei, han de ser elaborats per un farmacèutic en una oficina de farmàcia, i s’han de dispensar sota la denominació d’un principi actiu (no es pot dir nom comercial). PRINCIPIS ACTIUS FORMULABLES La fórmula magistral tipificada es troba al formulari nacional perquè és d’ús freqüent i utilitat. Les substàncies reconegudes legalment són aquelles descrites per la farmacopea Espanyola, les que presenten les especialitats farmacèutiques autoritzades a Espanya i les substàncies que apareixen en la publicació del ministeri del any 2000 de les DOE (denominació oficial Espanyola). Les accions i indicacions reconegudes legalment haurem d’atendre només a les indicacions autoritzades en les especialitats farmacèutiques comercialitzades a Espanya. Podem anar a cima i posar el principi actiu i consultem la fitxa tècnica i les indicacions que té. Existeix un document de consens per la AMEPS on indiquen els requisits exigibles als principis actius destinats a la formulació magistral. Indica el control de qualitat dels principis actius i els fabricants (qui i quin tipus d’anàlisi), les fitxes tècniques (monografies de la farmacopea Europea són d’obligat compliment a Espanya), i els requisits exigibles als fraccionadors dels principis actius (són considerats fabricants). SERVEIS DE FARMÀCIA Quan tenim una recepta que s’ha d’elaborar, aquesta es pot fer en un servei de farmàcia (hospitals) o en les oficines. Aquelles farmàcies que elaboren pels seus pacients, han de tenir una autorització implícita a la oficina de farmàcia, ratificada en les inspeccions rutinàries. Quan una oficina de farmàcia decideix treballar amb tercers, no només elabora els seus, sinó que prepara per una segona farmàcia. En aquests casos, necessita una autorització explícita dels organismes sanitaris. Aquesta no és una autorització automàtica com l’anterior, s’ha de sol·licitar. El mateix passa amb els serveis farmacèutics hospitalaris. Existeix un reial decret (1015/2009) pel que regula la disponibilitat de medicament en situacions especials. Aquestes situacions poden ser medicaments en fase d’assajos clínics, indicació diferent a la autoritzada i medicaments estrangers. Formulacions off−label Aquestes formulacions són l’ús d’un medicament fora de les indicacions pel que va ser aprovat aquest medicament, o el seu ús en una forma diferent. Qualsevol metge pot prescriure el que cregui oportú, sempre i quan el pacient estigui assabentat. Formulació magistral veterinària La formulació magistral veterinària no es sol fer ja que normalment es fan medicaments a la indústria, però es podria fer per aquells animals domèstics. Formulació cosmètica individualitzada Un cosmètic no és un medicament, però té unes indicacions específiques que, en cap moment, són terapèutiques. Està demostrat que un cosmètic, si s’adapta bé a la pell (si és sensible o no, pell seca o grassa, etc.) aconsegueix obtenir resultats molt bons. En cas de no fer un bon ús, podríem fins i tot ser perjudicials. Aquesta formulació cosmètica individualitzada solen ser complementaris a tractaments dermatològics. És necessari adaptar la legislació de cosmètics (productes “border−line”). NORMES DE CORRECTA ELABORACIÓ I CONTROL DE FM I PO Segons el reial decret 175/2001 trobem tres capítols diferents. CAPÍTOL I En el primer, es parla del personal, on el farmacèutic titular és el responsable de tot el realitzat amb l’elaboració de la formulació magistral. Ha d’haver una qualificació i formació personal, de la organització, normes de treball, higiene i procediments. CAPÍTOL II El capítol II fa referència al local i utillatge. Dins del local tenim uns requisits mínims: - Zona separada físicament de la resta de la farmàcia. - Superficies llises, sense esquerdes, de fàcil limpidesa y desinfecció. - Zona de rentat de material diferenciada de la zona de elaboració,amb pica i agua freda i calenta. - Ventilació y sistema de extracció de fums. Els aparells han d’estar nets, verificats i certificats (calibrats) - Suport horitzontal per la balança. - Zona de lectura i redacció de documents. - Armaris i estanteries. - Frigorífic amb termòmetre de mínima i màxima. Dins de l’utillatge trobem un equipament general i un específic segons la formulació farmacèutica. Hi ha 3 nivells: 1. FF tòpiques, orals i rectals 2. FF solides orals, rectals i vaginals CAPÍTOL III 3. FF estèrils El capítol III parla del procediment normalitzat de treball (PNT). Els PNT són documents escrits i aprovats (responsable) que especifica un procés de manipulació i/o unes especificacions tècniques a complir. La nomenclatura és PN/L***/** (exemple: PN/L/FF/emulsions/00). Els apartats del PNT són objectius, responsabilitat, definició, descripció, registres, control de canvis i annex. Tenim diferents tipus de PNT que s’agrupen en 5 categories: - PNT general (PG). - PNT operacions farmacèutiques (OF). - PNT elaboracions de formes farmacèutiques (FF). − PNT d’utillatge (UT). − PNT de control de producte (CP). La localització d’aquests PNT haurà de situar−se en una zona d’administració del laboratori, a l’abast del personal. El més important és que tot el que fem estigui documentat. ALTRES DOCUMENTS Altres documents són les especificacions on trobem valors de referència, els registres (resultats d’operacions com calibracions, medicions de T, pesades, resultats microbiològics, etc.). També trobem documents mixtos on hi ha la recollida de procediments i resultats, com les guies de fabricació. Finalment, un altre document són les Check lists que són documents d’operacions cronològiques. Aquestes últimes són opcionals, però molt útils. Tota la documentació: PNT, recepta mèdica, Guia de garantia i control... s’ha de guardar fins 1 any passat la data de caducitat de la FM Trobem PNT de neteja de les intelacions, materials, etc. També PNT de manteniment de les instal·lacions, utillatge i temperatura (tant la temperatura ambient com la de les neveres). Trobem PNT de calibració i manteniment de l’utillatge (empreses privades, organismes oficials, preveidors, etc.). Trobem PNT d’higiene personal, normes d’higiene i indumentària. PNT de recepció i emmagatzematge de matèries primeres i envasats, PNT de l’elaboració i control d’una fórmula magistral i preparats oficinals, PNT de gestió i residus, PNT d’atribucions del personal i registres de firmes. NO confondre PNT amb Guia de garantia i control. En el PNT no s’escriu res, és com la recepta de la FM. En la Guia s’ha d’anar omplint les dades (data, pesades, hora...) DOCUMENTACIÓ DE MATÈRIA PRIMERA El registre d’entrada de matèries primeres es faran en el llibre nº correlatiu. Hem de tenir especificacions d’aquesta matèria primera que la podem consultar tant en el formulari nacional, com la Farmacopea Espanyola com la Farmacopea Europea. Finalment, hem de tenir una fitxa de control de qualitat, és a dir, un certificat d’anàlisi del proveïdor oficial. Demanar al proveïdor: Fitxa tècnica + Butlletí d’anàlisi En el cas de la documentació del material d’envasat, aquest serà registrat en les entrades d’envasos en el llibre nº correlatius. REGISTRES El responsable final no és el director tècnic, sinó aquell que ha fet la fórmula. El mateix passa amb els envasos. Hi ha PNT per tot, tant per operacions farmacèutiques, l’elaboració d’una forma farmacèutica, d’utillatge, control de qualitat, etc. − PNT operacions farmacèutiques (OF): es descriu de manera general el procediment a seguir per realitzar processos generals intermedis necessaris per elaborar una formulació magistral. Exemples d’aquests serien el PNT procediment de pesada, PNT barreja, PNT tamisat, etc. − PNT elaboració d’una forma farmacèutica (FF): es descriurà detalladament en l’elaboració d’una forma galènica. Per exemple, PNT d’elaboració de càpsules, emulsions, elaboració de solució, supositoris, xarops, etc. − PNT d’utillatge: es descriurà detalladament el maneig dels instruments i utillatge del laboratori. Per exemple tenim els PNT de balança Mettler, PNT del pHmetre, etc − PNT control de qualitat: es descriurà detalladament els controls de qualitat de les fórmules magistrals que s’elaboren. Per exemple, PNT de la determinació del pH en solució, control de qualitat de càpsules, etc. CAPÍTOL IV Parla sobre la documentació de les fórmules magistrals i els preparats oficinals. Aquesta inclou el procediment normalitzat de l’elaboració i control (fitxa de la fórmula magistral) i la guia d’elaboració i control (més precisa en quant a les quantitats pesades i les mesures, qui l’ha elaborat, etc.). Hem de tenir una sèrie de registres de manteniment i calibració d’equips en cas que la nostra oficina de farmàcia pugui dur a terme l’elaboració de fórmules magistrals i oficinals. També haurà de tenir un registre de neteja, calibratge / verificació / manteniment i averies. L’etiqueta ha de ser indeleble amb una dades mínimes: nom de la farmàcia, direccions i telèfon, components del principi actiu i excipients (hi ha els de declaració obligatòria i altres que no), la via d’administració, qui l’ha prescrit, nom del pacient, caducitat, número de registre, conservació i condicions d’ús. Sempre hi haurà el nom genèric. Mai de fantasia ni de marques. Tampoc tindrà un CN ja que no és un medicament registrat industrialitzat (té un codi d’identificació en el Formulari Nacional, pero NO és un codi nacional!!!) En les indicacions escrites al pacient on les dades que posem van des de les dades de qui l’ha prescrit, la composició, via d’administració, forma farmacèutica, excipients de declaració obligatòria, posologia i normes d’administració, forma d’administració, advertències. El període de validesa d’una FM serà igual o inferior a 3 mesos per llei EXCIPIENTS DE DECLARACIÓ OBLIGATÒRIA REQUISITS DE LA RECEPTA EN FM Només es pot fer una prescripció per recepta. A més, les fórmules magistrals o els preparats oficinals no podran prescriure’s conjuntament amb una especialitat ni amb cap altra fórmula magistral. La caducitat és de 10 dies i el tractament màxim és per tres mesos. La recepta quedarà arxivada en la farmàcia. S’ha d’anotar les instruccions al pacient en un full a part. Controls: 1. Abans d’iniciar la elaboració- verificacions: primeres matèries, utillatge, documentació…. 2. Durant l’elaboració: T, pH, temps d’operació… 3. Control producte acabat: que cumpleixi amb els requisits descrits en el Formulari Nacional TEMA 1.4 – OPERATIVA EN FORMULACIÓN MAGISTRAL CALIDAD Estas normas se aplican tanto en OF como en farmacia de hospital La definición de medicamento está descrito por la ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, y dice que el medicamentos de uso humano es toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos, con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. Para conseguir el objetivo de calidad de forma fiable es necesaria la implantación en todas las unidades de elaboración de fórmulas magistrales y preparados oficinales de un sistema de garantía de calidad que asegure que: Todos estos puntos vienen determinados por las GMPs − Las fórmulas magistrales y preparados oficinales se elaboren y controlen según las normas de correcta elaboración y control de calidad. − Las responsabilidades del personal estén especificadas. − Existan disposiciones sobre la aprobación definitiva de cada preparado, su almacenaje, distribución y manipulación posterior, de forma que su calidad se mantenga íntegra hasta la fecha de caducidad. El farmacéutico elaborador de fórmulas magistrales y preparados oficinales evaluará el grado de aplicación y conformidad de sus procedimientos a estas normas, mediante la realización y registro de autoinspecciones periódicas, y llevará a cabo las medidas correctoras necesarias. DEFINICIONES FÓRMULA MAGISTRAL El medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacéutico, o bajo su dirección, para cumplimentar expresamente una prescripción facultativa detallada de las sustancias medicinales que incluye, según las normas técnicas y científicas del arte farmacéutico, dispensado en su farmacia o servicio farmacéutico y con la debida información al usuario. FÓRMULA MAGISTRAL TIPIFICADA Es la fórmula magistral recogida en el Formulario Nacional, por razón de su frecuente uso y utilidad. LOTE Cantidad definida de una materia prima, de material de acondicionamiento o de un producto elaborado en un proceso o serie de procesos determinados, bajo condiciones constantes. La cualidad esencial de un lote es su homogeneidad. Las FM no se pueden hacer en lotes ya que es un preparado individuailizado. En cambio, los preparados oficinales sí, ya que no necesitan receta para hacerlos y estan tipificados en el FN LOCAL DE PREPARACIÓN El local de preparación es el laboratorio de elaboración donde se hacen las operaciones y donde se prepara y controla la formulación magistral. Deben de ser instalaciones separadas de la oficina de farmacia y tienen que estar preparadas. Para la preparación se necesita materias primeras (principio activo y excipientes) y el material de acondicionamiento. El material de acondicionado es donde vamos a poner el medicamento para darle al paciente, por lo tanto, está estrechamente en contacto con el producto, así que debe estar controlado y debemos comprar un material de calidad. Materia prima Toda sustancia, activa o inactiva, empleada en la fabricación de un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso. Material de acondicionamiento Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medicamentos, a excepción de los embalajes utilizados para el transporte o envío. El material de acondicionamiento se clasifica en primario o secundario según esté o no en contacto con el producto. Preparación Conjunto de operaciones, de carácter técnico, que comprenden la elaboración de la fórmula magistral o preparado oficinal bajo una forma farmacéutica determinada, su control y acondicionamiento siguiendo las normas de correcta elaboración. La preparación son todas aquellas actividades y operaciones que se realizan para elaborar, y los PNTs son los procedimientos normalizados de trabajo. Procedimiento Conjunto de operaciones que deben realizarse, precauciones que han de tomarse y medidas que deberán aplicarse, relacionadas directa o indirectamente con la elaboración de un medicamento. PREPARADO OFICINAL Aquel medicamento elaborado y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección, dispensado en su oficina de farmacia o servicio farmacéutico, enumerado y descrito por el Formulario Nacional, destinado a su entrega directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia o servicio farmacéutico. PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO (PNT) Son los procedimientos escritos y aprobados según las normas de correcta elaboración y control de calidad que describen, de forma específica, las actividades que se llevan a cabo tanto en la elaboración de una fórmula magistral o preparado oficinal como en su control de calidad. ACONDICIONAMIENTO Todas las operaciones, incluido el envasado y etiquetado, a que debe someterse un producto a granel para convertirse en un producto terminado. CONTAMINACIÓN CRUZADA “algo que aparece donde no tiene que aparecer” La contaminación cruzada es encontrar restos de un producto en el siguiente. También es el que se mezclen papeles (documentación). Es la contaminación de una materia prima o de un producto con otra materia prima o con otro producto. Hay que minimizar al máximo la contaminación cruzada. Calibración: que los equipos estén preparados para el uso correcto Calibración Qualificado: anualmente viene una persons externa para comprobar que funciona bien el equipo Validación: Los procesos y los softwares se validan La calibración es el conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición o los valores representados por una medición material y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia. Estas, si es necesario, se calibra todos los días y se cualifica, es decir, viene una empresa externa, hace una serie de pruebas, y garantiza que este funcionamiento sea perfecto. Si no es perfecto, debe ajustarlo para que lo sea. CUARENTENA + RECEPCIÓN La cuarentena es la situación de las materias primas, de los productos intermedios, a granel o terminados y de los materiales de acondicionamiento que se encuentran aislados físicamente, o de forma efectiva, mientras se toma la decisión de su aprobación o rechazo. DOCUMENTACIÓN DE UN LOTE La documentación de un lote es el conjunto de datos relativos al lote preparado, que constituye la historia de su elaboración, acondicionamiento y control, que deben estar disponibles para cada lote en cualquier momento. PERSONAL Todo el personal que participe en la preparación de medicamentos en las oficinas de farmacia o servicios farmacéuticos debe tener la cualificación y experiencia necesarias. El farmacéutico es el personal que debe elaborar la fórmula, no puede hacerlo cualquier otra persona que no esté cualificado para ello (auxiliares o técnicos). En el caso de la industria, sí puede hacerlo alguien que no esté especializado, pero siempre se supervisan todas las acciones con una doble supervisión: primero con un supervisor técnico, y después con el responsable de todo el departamento y luego a la dirección técnica. Por lo tanto, hay mucha supervisión, en cambio, en una farmacia, no hay tanta gente, por eso mismo solo pueden elaborarlas farmacéuticos formado en el área de formulación u otra persona cualificada con la formación necesaria, pero bajo el control directo de un farmacéutico. Organización del trabajo El farmacéutico debe valorar, para una mejor organización del trabajo, la competencia y experiencia necesarias para cada etapa de la preparación y del control, precisando en función de esta valoración, por escrito, las atribuciones de su personal. La supervisión de las operaciones puede delegarse en un farmacéutico adjunto. Formación y motivación El farmacéutico deberá promover y actualizar la formación de las personas que intervienen en las operaciones de elaboración y control. Además de procurar que el personal alcance un nivel científico y técnico adecuado, esta formación también debe ir dirigida a destacar la importancia del estricto conocimiento y cumplimiento de estas normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas magistrales y preparados oficinales, para conseguir el nivel de calidad exigido. Higiene del personal Existen normas básicas de higiene ya que son muy importantes dentro de la elaboración de cualquier medicamento. En los laboratorios no se puede comer, fumar, beber, comer chicle, etc. debido a la contaminación cruzada. Hay que utilizar armarios y utilizar ropa específica, ya que la ropa también es una fuente de contaminación y cruzar materias primas. Además, debe haber una limpieza y renovación de esta ropa de forma regular y siempre que sea necesario. Debe de haber zonas definidas para hacer esta elaboración. En caso de afecciones, lesiones de piel, personas resfriadas, etc., tanto por su seguridad como la del producto no debe elaborar medicamentos. LOCALES DE ELABORACIÓN EN LA OFICINA DE FARMACIA Todos los medicamentos se deben hacer en un laboratorio adecuado a la formula galénica con la que vamos a trabajar, con equipos necesarios y con las zonas de trabajo necesarias para su elaboración. Por lo tanto, los locales y el utillaje han de adaptarse a la forma galénica, el tipo de preparación y el número de unidades, peso o volumen, a preparar. Las operaciones de elaboración, acondicionamiento, etiquetado y control de una forma farmacéutica deben efectuarse en un local, o en una zona diferenciada del local, llamado de «preparación», diseñado o concebido para estos fines y situado en el interior de la oficina de farmacia o servicio farmacéutico, para permitir una eficaz supervisión por parte del farmacéutico. Las condiciones que debe reunir estarán en función de las preparaciones que se pretendan realizar y de la tecnología necesaria para ello. El tamaño debe ser suficiente para evitar los riesgos de confusión y contaminación durante las operaciones de preparación. Todo tiene que estar identificado, tiene que haber una zona identificada donde se recepciona la materia prima cuando llega, una zona de elaboración y una de control. Si se elaboran preparados estériles, será necesario que la zona destinada a tal fin se encuentre aislada, con suelos, techos y paredes que hagan posible la limpieza con agentes antisépticos, y con los mecanismos de filtración del aire adecuados. Los requisitos de la zona, en cuanto a contaminación microbiana y de partículas, se establecerán por cada responsable en función del tipo de preparado, proceso de fabricación y tecnología de esterilización que minimice el riesgo de contaminación cruzada. Locales anejos Se vigilará el mantenimiento y limpieza regular de los vestuarios, sanitarios y lavabos. El retrete no tendrá acceso directo desde la zona de preparación. Para evitar la contaminación por el personal durante las operaciones de preparación se tomarán medidas adecuadas, tales como la utilización de toallas de un solo uso, jabón líquido, etc. Limpieza Estas instalaciones tienen que facilitar la limpieza, tienen que ser superficies lisas, sin grietas o espacios donde pueda quedar suciedad y que pueda acabar dentro del producto. Tiene que tener el laboratorio agua potable, fuente de energía, bien ventilado (cerradas las ventanas, pero ventilado con un sistema de intercambio de aire), en ausencia de insectos, operaciones de mantenimiento y limpieza. Tenemos que tener una poyata, un grifo con agua fría y caliente (esta no se puede usar en la elaboración de fórmulas), debe haber una zona diferenciada donde colocar los recipientes y utensilios pendientes de limpieza, tiene que haber un espacio para las balanzas que deben tener un soporte anti−vibración (son balanzas de precisión, por lo tanto, estos soportes estabilizan la pesada para que haya poco error de pesada). También, será necesario un espacio para revisar la bibliografía. Finalmente, deberemos tener una nevera para cualquier material que requiera almacenamiento en la nevera, ya que hay sustancias que requieren almacenamiento a temperaturas bajas. El material usado se tiene que limpiar de manera adecuada. UTILLAJE ELABORACIÓN EN LA OFICINA DE FARMACIA El utillaje debe de ser adecuado al uso a que se destina y, si procede, estar convenientemente calibrado. Antes de iniciar cualquier elaboración conviene evaluar los medios de que se dispone y su adecuación al tipo de preparación que va a realizarse. Este debe de estar diseñado de forma que pueda ser fácilmente lavado, desinfectado e incluso esterilizado si fuese necesario. Ninguna de las superficies que puedan entrar en contacto con el producto ha de ser susceptible de afectar a la calidad del medicamento o de sus componentes. Estar fabricado de forma que ningún producto utilizado para el funcionamiento o para el mantenimiento de los aparatos (lubricantes, tintas, etc.) pueda contaminar a los productos elaborados. A fin de evitar contaminaciones cruzadas, todos los elementos del utillaje en contacto con los productos deben limpiarse de forma conveniente. El utillaje ha de mantenerse limpio y en buen estado de funcionamiento. Las operaciones de limpieza y mantenimiento se realizarán siguiendo procedimientos normalizados de trabajo que deberán establecerse por escrito en función del tipo de utillaje y de los productos utilizados. La limpieza se efectuará lo más rápidamente posible después de su utilización. Los aparatos de medida han de ser controlados y calibrados periódicamente para asegurar la exactitud de los datos leídos o registrados. Se deben conservar los resultados de estos controles periódicos. Antes de iniciar cualquier operación, se recomienda efectuar una verificación de los aparatos de medida que lo precisen, especialmente las balanzas. DOCUMENTACIÓN La documentación constituye una parte fundamental del sistema de garantía de calidad de los medicamentos preparados en la oficina de farmacia o servicio farmacéutico, evitando los errores inherentes a la comunicación oral o derivados de operar con datos retenidos en la memoria y permitiendo, al finalizar las operaciones, la reconstrucción histórica de cada preparación. Los documentos deben ser elaborados, fechados y firmados por el farmacéutico. En el caso de tratarse de una oficina de farmacia o servicio farmacéutico con más de un farmacéutico, podrán ser elaborados por cualquiera de ellos, pero tendrán que ser ratificados por el farmacéutico responsable del mismo, puestos al día periódicamente y, si fuese necesario introducir modificaciones, éstas también estarán fechadas y firmadas por el farmacéutico. La documentación fuera de uso ha de ser retirada para evitar confusiones. Los documentos tendrán un título que exprese claramente su objetivo y contenido y deberán estar escritos de forma que sean perfectamente legibles. Los documentos se redactarán de forma clara y concisa, debiendo ser fácilmente comprensibles por el personal que los va a manejar y estar en todo momento a su disposición. Toda la documentación se archivará y conservará hasta, al menos, un año después de la fecha de caducidad sin perjuicio de aquellos casos regulados por normativa específica. Tenemos que tener un sistema documental sólido, porque este nos va a permitir saber qué ha pasado. En la industria es muy importante, ya que, si hay una retirada, podemos tirar hacia atrás y ver qué ha pasado con ese producto, es decir, qué se ha fabricado antes y después, quién ha pesado, quién ha limpiado, cuanto llevaba el material en las estanterías, quién ha muestreado, etc. Entonces, tiene que haber una serie de documentos que avalen todo lo que se ha ido haciendo. Debemos de trabajar con PNT (procedimientos normalizados de trabajo). Una vez elaborada toda la fórmula, se recoge toda la documentación y guías de elaboración, se adjunta la receta del médico y se archiva por si algún día fuera necesario reconstruir el proceso. Se archiva la documentación de la materia prima, no los PNT. En el caso de los procedimientos de las FM se guardan como mínimo 1 año y 3 meses ya que se deben guardar un año después de su fecha de caducidad La documentación que se archiva es la de la materia prima. Cuando llega la materia a la farmacia, lo primero que hacemos es coger el boletín de análisis, hay que mirar si este es correcto, que cumpla con la farmacopea vigente, mirar que las especificaciones y caducidad sea correcta, etc. Se firma, se pone una etiqueta, y pasa a ser utilizado. Hay especificaciones de la materia prima, ya que esta debe de cumplir con las especificaciones que describe la Farmacopea. Respecto el material de condicionamiento, este es crítico porque está en contacto con el producto. Este debemos comprarlo en un proveedor autorizado. Cuando llega, debemos revisar que éste esté en buen estado. Se identifica y se entra en el sistema documental. Al final, hemos de tener todos los procedimientos de elaboración y control, y debe aparecer todos los datos. Respecto a las materias primas, estas se deben de comprar en centros autorizados que trabaje con PNT. Si compra estas materias a China, tendrá que hacer una auditoria o comprar una auditoria en una empresa que haga la auditoria en nombre de la empresa China. Además, cuando recibes la materia prima, hay que analizarlas íntegramente las especificaciones, se debe de llevar a un laboratorio a analizarlo. Esto implica un coste muy elevado para las farmacias. Por eso, se suele hace mucho más en industria que no en farmacia. Las materias primas utilizadas en la preparación de fórmulas magistrales y preparados oficinales deberán ser sustancias de acción e indicación reconocidas legalmente en España. Es decir, no podemos elaborar una fórmula con una sustancia que no sabemos para qué funciona, o nos ha dicho que funciona para algo en concreto. La indicación tiene que estar reconocida legalmente en España, podemos cambiar la dosis o forma farmacéutica, pero la indicación debe de ser la indicada. En caso de no ser así y querer saltarnos esto, hay una normativa en la cual, bajo una serie de informes médicos, se podría llegar a formular. MATERIAS PRIMAS Y MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO El agua es crítica, es muy importante en las fórmulas magistrales, ya que representa el 80% de las emulsiones. Por eso, el agua debe de ser purificada y que cumple con las especificaciones, ya que esta es una fuente de contaminación brutal. El agua purificada la debemos de comprar directamente cumpliendo con las indicaciones de la Farmacopea. Una vez recibimos las materias primas, comprobamos que sean correctas, ponemos una etiqueta o firmamos conforme hemos revisado que sean correctas y la almacenamos en la zona de almacén. Lo mismo con el material de acondicionado. A partir de allí, ya están disponibles para iniciar la fórmula ELABORACIÓN DE FÓRMULAS MAGISTRALES Lo primero que debemos hacer es lo que se llama las comprobaciones previas, es decir, debemos mirar que en la zona de elaboración no hay ningún material anterior, no se ha quedado ninguna sustancia, papeles, etc. Debemos dejarlo todo vacío. Elaboramos la fórmula siguiendo los pasos y, durante la formulación vamos completando la guía. Cuando ya tenemos terminada la fórmula y hemos anotado todo, la dejamos preparada para un control final. Este control puede ser mirar su aspecto, el pH, pesar cápsulas para comprobar la homogeneidad de peso, etc., Finalmente, ponemos fecha de caducidad según la bibliografía. La máxima siempre es 3 meses ya que es lo que permite la receta. Hay fórmulas que no llegan a los 3 meses, por lo tanto, damos menos tiempo de caducidad. EQUIPAMIENTO Los equipos deben de ser adecuados. Tenemos un equipamiento general (balanza, mortero, espátulas, agitador, termómetro, material de vidrio diverso, sistemas de producción de calor, etc.). En el caso de hacer inyectables y oftálmicos, debemos de tener equipamiento más específico como autoclave, dosificadores de líquidos, equipo de filtración esterilizante, campana de flujo laminar, horno esterilizado, equipos para cerrar ampollar y capsular viales, etc. También, en estos casos, se incluye las placas de Petri, porque cuando hacemos estériles, debemos de controlar y monitorizar que no haya partículas en el aire ni contaminación. Por lo tanto, hay que hacer siembras e ir analizando. DISPENSACIÓN EN LA OFICINA DE FARMACIA Una vez elaborada, se debe de dispensar al paciente. Esa fórmula ha de ir en buenas condiciones, con todo el material, etiquetada con la identificación de la farmacia y la fórmula, y se debe de dar con suficiente información para que el paciente saber qué hacer si aparece algún efecto secundario. No se pueden repetir fórmulas de manera infinita, cada fórmula tiene su receta y, en caso de querer otra fórmula magistral, deberá de volver al médico para que vuelva a recetarle. La dispensación de fórmulas magistrales y preparados oficinales se ajustará a lo dispuesto en la legislación vigente. Las fórmulas magistrales y preparados oficinales se dispensarán en envases adecuados a su naturaleza y al uso al que estén destinados, de forma que garanticen la protección del contenido y el mantenimiento de la calidad de este durante el tiempo de validez establecido por el farmacéutico elaborador. La dispensación irá acompañada de la información suficiente que garantice su correcta identificación, conservación y utilización. Esta información estará constituida por los datos que figuren en la etiqueta y por los que se incluyan en el prospecto, que deberán ser conformes al contenido de las monografías del Formulario Nacional. La dispensación de las fórmulas magistrales y de aquellos preparados oficinales que requieran receta médica se anotará en el Libro Recetario o soporte que lo sustituya de acuerdo con la legislación vigente. La dispensación de fórmulas magistrales y preparados oficinales que contengan sustancias estupefacientes o psicotrópicas o principios activos de especial control médico deberá ajustarse, además, a su legislación específica. El farmacéutico debe conservar toda la información de elaboración, mínimo, hasta 1 año después de su caducidad (1 año y 3 meses). Las farmacias tienen inspecciones tanto de sanidad como del colegio oficial de farmacéuticos para asegurarse que cumplen con las normas de elaboración de fórmulas y de toda la farmacia. SUBMINISTRO DE MATERIAS PRIMAS Los fabricantes que subministran materias primas son las mismas que subministran al resto de la industria farmacéutica, ya que los requerimientos son los mismos. La diferencia es que estas empresas trabajan a gran volumen y, la industria farmacéutica, puede comprar estos volúmenes tan grandes, en cambio, una farmacia, no trabaja con cantidades tan grandes. Por lo tanto, las farmacias no trabajan con volúmenes más pequeños y no trabajan con previsión. Las farmacias trabajan con unas empresas más pequeñas que compran a gran volumen la materia prima, pero envasan en tamaños más pequeños para que las farmacias puedan comprarlo. Las características de estas empresas es que deben de trabajar con GMT y son las que sustituyen a la farmacia en cuanto a el análisis de la materia prima, son las que dan a la farmacia el boletín de análisis que cumple todas las especificaciones y la farmacia utiliza como boletín propio. LESGISLACIÓN El Real Decreto de 175/2001 es la que aprueba las normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas magistrales y preparados oficinales. REAL DECRETO 2259/1994 El fraccionamiento de sustancias medicinales y otras materias primas para su envasado y distribución al detalle a oficinas y servicios de farmacia en España ha estado regulado, hasta fechas recientes, exclusivamente por el Real Decreto 2259/1994. Este regula los almacenes farmacéuticos y la distribución al por mayor de medicamentos de uso humano y productos farmacéuticos. Este decreto, las farmacias reciben la analítica y las empresas que subministran las materias primas tienen la obligación de analizar todos los parámetros de Farmacopea, dan a la farmacia el boletín de análisis, y la farmacia lo puede utilizar como propio. Si la farmacia quiere comprar a cualquier fabricante de otro país, puede hacerlo, pero tiene que auditarlo, homologarlo internamente, y luego, cuando recibe la materia prima, muestrearla y analizarla íntegramente, con todos los costes que esto supone. REAL DECRETO 824/2010 El real decreto 824/2010 dice que las empresas que forman parte de la elaboración de un medicamento deben trabajar bajo las GNP. Además, en la ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, se modificó en 2013, dice que los fabricantes de principios activos utilizados como materias primas deben cumplir las normas de correcta fabricación. Cualquier fabricante de materias primas y de medicamentos, debe cumplir las GMP (normas de correcta fabricación de medicamentos). Cuando se manipula, envasas, o hacemos cualquier acción sobre un principio activo farmacéutico, eres inmediatamente un fabricante. CALIDAD Los fabricantes de principios activos trabajan exactamente iguales estén en la parte del mundo que estén. Los países extranjeros fuera de la unión europea deben cumplir las GMP europeas en caso de que quieran vender productos a Europa. En China hay dos fábricas, unos que fabrican medicamentos para Europa, y otra que fabrica para China. En España, hay 5 empresas que fabrican y distribuyen principios activos para formulación magistral. Estas empresas son Acofarma, Cofares, Fagron, Guinama y Metapharmaceutical. Estas empresas tienen una función muy importante, deben trabajar con GMT y tienen una serie de problemas intrínsecos. La calidad de los medicamentos (magistrales o industriales) está directamente relacionada, entre otros aspectos, con la calidad de las materias primas. La calidad de las materias primas es considerada como un punto crítico y de partida en la elaboración de medicamentos. La materia prima, cuando caduca, se debe de tirar. No se puede reanalizar la materia prima ni usar más allá de su caducidad. Solo se puede reanalizar la materia prima solo si el fabricante da el estudio de estabilidad que avala el poder alargar la caducidad de la materia prima. La fecha de caducidad, normalmente, es el mes y el año, por lo tanto, hasta el 30 o 31 de ese mes se puede utilizar. Este tipo de empresas debe tirar muchas de estas materia primas porque caducan, ya que las farmacias no trabajan con previsiones. Por lo tanto, esto supone un coste elevado. La gran variedad de fórmulas que pueden llegar a elaborarse en una oficina o servicio de farmacia condiciona el número de materias primas distintas que debe adquirir la empresa fraccionadora y distribuidora de sustancias para tener correctamente abastecido el mercado de las materias primas necesarias. una industria fabricante de un API puede tener una cartera de productos que varíen entre 1 y varias decenas de APIs diferentes. En muchas ocasiones el número de lotes de envasado diferentes que se puedan realizar en el transcurso de un año, para muchas sustancias, sea un número muy pequeño, lo cual limita el número de datos de control de calidad disponibles. El gran número de sustancias, así como el elevado nivel de exigencia normativa en materia de control de calidad de las sustancias que se manipulan, obliga a disponer de unos recursos técnicos muy importantes en el Departamento de Control de Calidad, o bien a externalizar análisis con la consiguiente repercusión a nivel económico. NORMAS DE CORRECTA FARBACIÓN O GMP Es un libro parecido al formulario nacional. Las normas de correcta fabricación están divididas en distintos capítulos. En el primer capítulo, habla de la gestión de calidad, se habla de cómo deben de ser las unidades de calidad, los departamentos de calidad, y la gestión de calidad de la empresa. El segundo capítulo habla de cómo debe de ser el personal. Este es crítico en toda la industria farmacéutica. Debe de haber una cualificación del personal, una higiene personal y consultores. En el tercer capítulo, habla de cómo deben ser las instalaciones (diseño y construcción, servicios, sistemas de obtención de agua, contención, iluminación, aguas residuales y residuos, higiene y mantenimiento). Habla de los capítulos, hay otro capítulo de documentación y registros, gestión de los materiales, controles de producción en el proceso, envasado y etiquetado de la identificación de sustancias activas, cómo se deben almacenar, qué controles de calidad debe haber. Habla todo un capítulo de validaciones y sistemas informáticos, cómo se debe de gestionar los controles de cambio y las reclamaciones y retiradas. CADENA DE SUMINISTRO Las normas dicen que se debe de trabajar con GMP, pero se tiene que transportar bajo GDP (good distribution practices). Los medicamentos fabricados tienen que distribuirse y transportarse con GDP. Finalmente, la farmacia debe de elaborar y dispensar con GMP. Toda la cadena debe cumplirse bajo GXP. Toda la cadena debe trabajar exactamente igual. COMPRAS Esto implica que afectan a todos los departamentos de la empresa, no solo al de calidad. En compras, si los proveedores son críticos, hay que buscar proveedores que tengan las autorizaciones correspondientes. El departamento de compras llama al fabricante y le pide una muestra y un certificado de análisis de la materia prima, lo envía, se recibe en la empresa que va a fraccionar, ese certificado se lleva al departamento de calidad que chequea y analiza la muestra de materia prima y ve que realmente cumple las especificaciones y que el certificado es correcto. Si todo está bien, el departamento de garantía de calidad envía al proveedor un cuestionario donde obliga al fabricante a que responda si cumple o no con distintos aspectos de calidad. El fabricante debe mandar el cuestionario firmado por todo el departamento de calidad, y ya tiene homologado al fabricante. A partir de aquí, es cuando el departamento de compras puede empezar a comprar, mientras el departamento de garantía de calidad empieza a preparar una auditoría a ese fabricante. Como este tipo de empresas, que subministran materia prima, son pequeñas y trabajan con más de 250 principios activos, auditar es muy complicado. Por lo tanto, lo que se hace es un análisis de riesgo, se mira cuál es la empresa que puede tener más riesgos y subministra materias primas más críticas, y se empieza por allí. Se planifican las auditorias al año. Todo esto es lo que deben de cumplir las empresas para empezar a comprar materias primas. Una vez ya tenemos la empresa homologada, sabemos que trabaja bien, que tiene un sistema de calidad sólido, se da permiso al departamento de compras para que empiece el subministro de materias primas. ALMACÉN Cuando el departamento de compras decide comprar el producto, llegan en camiones que siguen las normas de GDP, y llega al almacén. El personal de almacén tiene unas hojas donde avisa que van a llegar estas materia primas y que proveedores están homologados en la empresa. NO se va a poder descargar NADA del camión si estos no cumplen con la legislación. Este es el primer paso para hacer una devolución. Si la materia prima no baja, sigue siendo responsabilidad de quien la envía y no de quién la acepta. Si llega bien, se descarga, entra en una zona informática y se ubica en la zona de cuarentena, o bien, el sistema informático lo ubica en unas ubicaciones que se llaman cuarentena que solo será visible para ningún departamento, sólo está visible para el departamento de compras y de calidad que recibirán un aviso diciendo que ha llegado la materia prima y que se encuentra en cuarentena. Todo esto lo hace el sistema informático. MUESTREO El departamento de calidad va al almacén, coge la materia primera, y la lleva a una sala de muestreo. Esta sala de muestreo contiene un flujo laminar vertical, es decir, el aire cae hacia el suelo. Se trabaja con estas condiciones para evitar la contaminación cruzada, ya que en el aire puede quedar partículas de polvo. También hacemos una primera identificación, es decir, hacemos un IR que nos da un espectro de la materia prima. Cada materia prima tiene su IR, es como su huella dactilar. Tenemos una biblioteca de IR y comparamos el IR de la biblioteca con el que nos da la materia prima que hemos recibido, y si tienen un 99% de coincidencia, la materia prima es correcta y la vamos a etiquetar. TODO TIENE QUE ESTAR IDENTIFICADO. CONTROL DE CALIDAD Cuando tenemos la materia prima identificada y muestreada, las llevamos al laboratorio de control de calidad donde van a analizar todas las especificaciones de la materia prima. Allí se hace un análisis completo de la materia prima, se revisa que se cumpla la Farmacopea europea, y se aprueba o no esta materia. Si se aprueba, se etiqueta conforma está aceptado, pero si no se aprueba se etiqueta conforme se ha rechazado y se manda a la zona de rechazados. Todos los equipos deben de estar calibrados. Además, todos los equipos deben estar cualificados. Todos ellos deben tener un mantenimiento, por lo menos, anual, porque siempre tienen que dar valores exactos y funcionar como el primer día. Además, el laboratorio trabaja con mucha documentación donde están descritas las especificaciones de la materia prima, escritos todos los procedimientos de trabajo, manipulación de columnas analíticas, etc. Todo debe de estar controlado, todo tiene caducidad, y tiene que haber trazabilidad total documentada. Además, hay la integridad de datos, es decir, no se pueden cambiar los datos, estos no se pueden manipular. Estos son muy importantes. Cualquier cosa que hacemos en la empresa queda trazada. Todos los aparatos de análisis tienen datos trazados, es decir, cualquier resultado que da y cualquier manipulación que hacemos, queda descrita. De modo que en control de calidad analizan y el responsable del control de calidad imprime esta auditoria que llega al control de calidad y a dirección de empresa. Así podemos ver si alguien lo ha manipulado. PRODUCCIÓN Si no ha habido ningún incidente y se ha revisado todo de modo que estas materias primas cumplen con las especificaciones, se identifica. Cuando entra en la empresa se pone una etiqueta de color amarillo donde indica que esta materia prima ha entrado, con la fecha, el código del producto, el número de control, la caducidad, etc. En amarillo significa que está en cuarentena. Cuando ya se ha decidido y se ha aprobado, en el sistema informático cambia el estatus y se le cambia la etiqueta de amarillo a verde (materia prima aprobada). Si no estuviera aprobada, se pone una etiqueta roja y se quita del circuito. En el sistema informático, esa materia prima desaparece y queda en el almacén de materias primas rechazadas. Cuando la etiqueta está de color verde, ya se puede utilizar en producción. Las instalaciones de producción son salas blancas (porque son limpias) donde las paredes son lisas y no hay esquinas entre la pared y el techo para que no quede suciedad. Todo el material que hay en la sala es de aluminio o plástico. Las salas están sobre presionadas, hay distinta presión de aire en la sala y en los pasillos, de modo que depende de lo que nos interese fabricar, el aire sale por el pasillo o queda confinada en la sala. No hay contaminación cruzada ni hay polvo descontrolado por todos lados. Se trabaja siempre en flujos continuos no cruzados. El personal de producción recibe siempre unas guías de elaboración o fabricación donde describe qué materia tiene que fraccionar, de qué lote, cuántas unidades, qué materiales tiene que utilizar y qué lote. Todo el personal, que es crítico, tiene que estar formado. La formación en GMP es muy importante. GARANTÍA DE CALIDAD Cuando todo el lote está ya fabricado, se recoge, se pone en las cajas que tienen que salir de la zona, se hace una conciliación de los materiales, el jefe de producción recoge toda la documentación, chequea que toda la producción sea correcta, y esa documentación, junto con la de control de calidad, se lleva a garantía de calidad. Garantía de calidad chequea de nuevo toda la documentación y, si es correcta, la pasa a la dirección técnica que será quien libera el producto. A nivel de mantenimiento es importante que haya un mantenimiento continuo y preventivo de todas las áreas. El departamento de garantía de calidad es un departamento transversal que se ocupa de la calidad a nivel transversal de todos los departamentos. Además, gestiona todo el sistema documental. Es un sistema externo que revisa toda la documentación sin tener una implicación técnica. Gestiona todos los PNT, las guías de fabricación, que exista total trazabilidad, gestiona los planes anuales de cualificación y de auditorías, gestiona las auditorías que se hace a los proveedores, gestiona las validaciones, los procesos tienen que estar validados y los programas informáticos. Además, también gestiona todas las reclamaciones y las auto−inspecciones o inspecciones internas (como mínimo una vez al año debe inspeccionar a todos los departamentos implicados donde revisa que todo el mundo trabaje bien). SISTEMAS INFORMÁTICOS Los puntos críticos a considerar en el control informático de los procesos son: − Entrada de materia prima en el almacén. − Asignación de lotes. − Estado de cuarentena y bloqueo del uso de la materia prima en procesos de fraccionamiento. − Ubicación de la materia prima. − Definición de especificaciones de la materia prima. − Liberación de la materia prima si cumple las especificaciones para su fraccionamiento. − Permisos y autorizaciones para accesos y cambios. − Trazabilidad de lotes, guías/ordenes de fabricación. − Ubicación de producto acabado. − Salida de producto acabado. El sistema informático debe de estar validado, es decir, no puede estar manipulado. DIRECCIÓN TÉCNICA La responsabilidad de la dirección técnica es la puesta del producto en el mercado, es decir, tiene responsabilidad penal. GERENCIA En los último años se ha incluido en las GMP la responsabilidad de los directores generales. Estos son igual de responsables que un director técnico de que algo ocurra. Las GMP dice que la dirección general y la dirección de la empresa debe dar recursos a los departamentos de calidad para que puedan ejecutar sus funciones. TEMA 1.6 – FÓRMULAS MAGISTRALES Y PREPARADOS OFICINALES GARANTÍA DE CALIDAD Para poder garantizar la calidad de los productos que elabora un farmacéutico, es muy importante la documentación, ya que ésta será la evidencia que quedará de la elaboración. Las muestras de productos que guardan únicamente en caso de preparados oficinales que se elaboran en forma de bote. En todos los demás casos nos guardaremos solo la documentación. La ley establece que el personal debe tener las características adecuadas para poder elaborar las fórmulas magistrales. Estos deben de llevar la indumentaria necesaria (bata, guantes, gorro, gafas, etc.). La infraestructura también está definida por el Real Decreto y habla tanto del local como del utillaje. ORGANIZACIÓN DEL LABORATORIO Todas ellas están escritas en el Real Decreto 175/2001 que habla de las normas de correcta elaboración y control de calidad. PERSONAL Y LOCAL El personal debe de estar cualificado, debe de ser competente, ir correctamente equipado, debe seguir las normas de prudencia, higiene y seguridad. El local también debe de cumplir las normas. Los laboratorios tienen que ser adecuados y adaptados a los tipos de elaboración de fórmulas magistrales y preparados oficinales. UTILLAJE Debe haber el utillaje mínimo indispensable y tiene que ser adecuado, limpio y verificado o calibrado. En especial, las balanzas tienen que estar limpias y bien calibradas. Los PNT son indispensables y se deben de seguir, deben de estar bien explicados los procedimientos para que cualquiera pueda entenderlos. Hay tres niveles de utillaje, el más básico es el nivel 1 para formular lo más típico que son las fórmulas farmacéuticas de uso tópico, las líquidas orales y rectales. El nivel 2 son las preparaciones de formas farmacéuticas sólidas orales (cápsulas, comprimidos), rectales y vaginales. Finalmente, tenemos el nivel 3 que este es muy poco común en las farmacias y se basan en la preparación de formas farmacéuticas estériles (preparados oftálmicos, inyectables, etc.). DOCUMENTACIÓN−MATERIAL Hay que disponer, en cuanto a la documentación, todos los documentos estipulados por el Real decreto 175/2001. Estos son los PNT y guía de avaluación y control donde vamos a anotar todo el procedimiento y cálculos. Toda la documentación se archivará y conservará hasta, al menos, un año después de la fecha de caducidad. Las materias primeras deben de estar controladas. Hay que pedir al proveedor que nos de la ficha técnica y el boletín de análisis. Debemos mirar la etiqueta y que esta se corresponda a lo que nos ha llegado. Estas materias tienen que ser de calidad, controladas y debidamente etiquetadas y conservadas. El material de condicionamiento tiene que ser adecuado a las características del preparado, verificado, limpio y debidamente almacenado. ELABORACIÓN La elaboración tiene que estar documentada, organizada y estandarizada. Hay que respectar las instrucciones y técnicas establecidas al PN. Tomar nota escrita de los datos útiles. Hay que evitar los errores, las confusiones, omisiones y contaminaciones. Si se empieza la fórmula farmacéutica debe acabarse el mismo día para evitar confusiones. Solo se guarda muestra de preparados oficinales elaboradas en lote, porque sino no sería sostenible. CONTROLES Antes de iniciar la elaboración tendremos que hacer unas verificaciones de las primeras materias, el utillaje, la documentación, etc. Hay que comprobar la caducidad, que haya suficiente cantidad, que el utillaje esté limpio, etc. Durante la elaboración hay un control de los puntos críticos como la temperatura, el pH, el tiempo de una operación, etc. Todos ellos indicados en el PN. También se hace un control del producto acabado. ESTABILIDAD / CADUCIDAD DEFINICIÓN DE ESTABILIDAD Es la propiedad del preparado, envasado en el recipiente comercial hecho de un material determinado, para mantener sus especificaciones físicas, químicas, fisicoquímicas, biológicas y microbiológicas, así como su actividad específica. FORMAS DE INESTABILIDAD Las formas de inestabilidad pueden ser químicas, físicas i

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