Teratoloji ve Embriyolojik Malformasyonlar 2024-2025 PDF

Teratoloji ve Embriyolojik Malformasyonlar Vrolik Müzesi, Amsterdam Dr. Ertan KATIRCI Ahi Evran Üniv. Tıp Fak. Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı  *Konjenital anomali *Embriyolojik malformasyon...

Teratoloji ve Embriyolojik Malformasyonlar Vrolik Müzesi, Amsterdam Dr. Ertan KATIRCI Ahi Evran Üniv. Tıp Fak. Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı  *Konjenital anomali *Embriyolojik malformasyon *Doğum defekti *Teratoloji congenitus (Latince): doğum ile Doğumda var olan gelişim bozuklukları ölüm yapısal-fonksiyonel-metabolik-davranışsal bozukluk *Teratoloji; embriyonun anormal gelişimini, bunun nedenleri, mekanizmaları ve örneklerini çalışan bilim dalıdır. *Yunanca teras canavar demektir. *Teratojen; embriyo/fetüs gelişimi sırasında malformasyona neden olan ajanlardır.  TERATOLOJİNİN TEMEL PRENSİPLERİ 1-Embriyolojik gelişimin bazı evreleri diğer evrelere oranla bozulmalara karşı daha hassas/korunmasızdır. 2-Annenin maruz kaldığı ilaç veya kimyasal maddelerin dozu önemlidir (eşik değeri). 3-Embriyonun genotipi (genetik yapısı) sonucu etkilemektedir.  Bazı teratojenler sadece gebeliğin belli günleri ya da haftaları boyunca bazıları ise tüm gebelik boyunca hasara neden olur. Organogenez sırasında doğumsal anomali riski artar *Doğum defektlerinin klinik olarak önemli 4 tipi vardır: -Malformasyon -Disrupsiyon (gelişmenin bozulması) -Deformasyon -Displazi 1-Malformasyon Bir organın morfolojik olarak tamamen, kısmen veya vücudun büyük bir bölümünün gelişmemesi durumudur. Gelişimi başlatan elemanların genetik materyallerinin anormal olmasına dayanır. cyclopia 2- Disrupsiyon (bozulma) Gelişim esnasında dış etkilerle (ilaç, kimyasal, virüs, radyasyon) bozulma sonucu bir organın tamamen/kısmen veya vücudun bir bölümünün gelişmemesidir. Kalıtsal değildir fakat genetik faktörler disrupsiyonda yönlendirici olabilir. 3-Deformasyon Mekanik kuvvetlerden dolayı vücudun bir bölümünün anormal şekil, biçim ya da pozisyon almasıdır. İntrauterin dönemde oligohidroamniyoz sonucu fetusa yapılan mekanik bası sonucu oluşur. 4-Displazi Doku içinde hücrelerin anormal yerleşimi sonucunda anormal doku oluşumu (dishistogenez) gerçekleşir. Örneğin; konjenital ektodermal displazi. ❖ Yeni doğanların; – %14’ü minör anomali görülür (örneğin; dış kulak anomalisi) – %3’ü majör anomali (örneğin; kardiyovasküler, böbrek anomalisi) – %0.7’si çoklu majör anomali ile doğarlar. (Majör anomaliler: Yaşam/sağlık tehdit edenler Minör anomaliler: dış görünüşle ilgili sorunlar) *Majör anomaliler erken embriyolarda daha yaygındır (%10-15). Fakat çoğu ilk 6 hafta kendiliğinden düşükle sonuçlanır. ❖ Anomaliler doğumda yoksa, ilerleyen yaşlarda ortaya çıkabilir-2 yaşta %6, 5 yaşta %8 oranında.  KONJENİTAL ANOMALİLERİN KAYNAKLARI Konjenital anomalilerin; %50-60’ının nedeni bilinmemektedir. %6-7’si kromozomal anormallikler %7-8’i mutant genler %7-10’u çevresel ajanlar %20-25’i multifaktöryel (çok faktörlü)  KROMOZOMAL-GENETİK FAKTÖRLER Kromozomlarda 2 tür değişiklik olur: -yapısal -sayısal Mitoz ve mayoz esnasında kromozomların (seks kromozomları (gonozom) ya da otozomlarda) dağılımında hatalar olur. Kromozom sayıları normalden sapma gösterir. SAYISAL KROMOZOM ANOMALİLERİ Mitoz ya da mayoz süresince bir kromozomun iki kromatidi ya da kromozom çiftlerinin birbirinden ayrılmaması ‘kromozomal ayrılmama (non-disjunction)’ olarak adlandırılır. Kromozomal ayrılmama; 1. mayoz ya da 2. mayoz bölünmede olabilir 1-Otozomal kaynaklı kromozom sayısal anomalileri: Trizomi: Hücrede 2 kromozom yerine 3 kromozom bulunmasıdır. 23 kromozomlu gamet + 24 kromozomlu gamet= 47 kromozomlu embriyo Örnekler: Trizomi 21: Down Sendromu Trizomi 18: Edwards Sendromu Trizomi 13: Patau Sendromu  Sendrom nedir? Birbirleriyle ilişkisiz gibi görünen, ancak bir araya geldiklerinde tek bir olgu olarak kendilerini gösteren bulguların bütünüdür. Down Sendromu (Trizomi 21) Tipik yüz özellikleri: *kısa boyun *düşük, küçük, kıvrımlı kulaklar *yukarı çekik palpebral fissür, *epikantal katlantılar, *yassı burun köprüsü.  Simian çizgisi Simian çizgisi *Down sendromluların çoğunda bulunan avuç içindeki tek ve düz çizgidir. *Normal genetik yapıya sahip insanların %1 inde görülür.  (A)Down sendromu, 16 haftalık, dişi. (B) El ayasında tek fleksiyon “simian” çizgisi. (C) Dizigotik erkek ikizler. Sağdaki Down sendromlu (trizomi 21). (D) 2,5 yaşında Down sendromlu kız çocuk. Anne yaşı ilerledikçe Down sendromu görülme riski artar!!! Edwards Sendromu (Trizomi 18) Büyüme geriliği Zeka geriliği Aşağı yerleşimli malforme kulaklar Eğik parmaklar Kavisli ayaklar 27  Trizomi 18. Gelişme geriliği, sıkılmış yumruklar, parmakların üstüste atılışı, kısa sternum, dar pelvis. Genelde bebekken ölürler.  Patau Sendromu (Trizomi 13) Zeka geriliği, MSS malformasyonları, polidaktili, yarık dudak-damak Genelde bebekken ölürler. Trizomi 13. Bilateral dudak yarığı, düşük kulak kepçesi, polidaktili, herni 2- Gonozomal kaynaklı kromozom sayısal anomalileri : Gonozomların ayrılmaması esasına dayanan sendromlardır. Monozomi: Turner sendromu (45,XO) Trizomi: Klinefelter sendromu (47,XXY) Triple-X sendromu: (süper dişilik) (47, XXX) 47, XYY  Turner Sendromu (Monozomi 45, X0) ✓ Dişi fenotip ✓ Sadece %1’i yaşar ✓ 1/8000 insidans (görülme sıklığı) ✓ Gonadal disgenez ✓ Sekonder cinsiyet karakterleri etkilenir ✓ Mental retardasyon Turner Sendromu. (A) Yeni doğmuş, Perdeli boyun, şiş ayaklar. (B) 13 yaşında klasik T. Sendromu, kısa boy, perdeli boyun, seks olgunluğu gelişmemiş, “kalkan” göğüs, iki meme arası geniş. (C) 16 haftalık fetus, 45,X karyotipli, %99 abortus (A)Turner sendromlu kız bebek (B) Lateraldan kafa ve boyun görünümü. Kısa boyun, iri kulak kepçesi, ensede kıvrımlı deri ile karakterize. (C) Ayak tabanında Lenf ödemi, (D) Ayaklarda lenf ödemi, tırnaklarda hipoplazi.  Triple X Sendromu (Süper Dişilik) (Trizomi 47, XXX) İnsidans 1: 1000 Hafif derecede zeka geriliği vardır Uzun boy Genelde fertiller ancak ovaryum anomalileri olabilir Klinefelter Sendromu (Trizomi 47, XXY) ✓ Sadece erkeklerde görülür ✓ Testiküler atrofi (küçük testisler) ✓ Sterilite ✓ Uzun boy ve orantısız ekstremiteler ✓ Zeka geriliği ✓ Bazılarında jinekomasti  YAPISAL KROMOZOM ANOMALİLERİ Translokasyon: Bir kromozomun ufak bir parçasının başka bir kromozoma aktarılmasıdır. Robertsonian translokasyonu (dengeli translokasyon): Fenotipik olarak normaller. Terminal delesyon: Kromozom kırıldığında bir kısmı kaybolabilir.  Cri du chat sendromu 5 numaralı kromozomun kısa kolunda terminal delesyon sonucu oluşur. Ağır zeka geriliği, mikrosefali, ayrık gözler, alçak seviyede bulunan kulaklar, kedi miyavlamasına benzer ağlama. İmprint genler (sadece maternal ya da paternal ekspre olan genler) ile ilgili sendromlar Klinik fenotip delete olan kromozomun anneden ya da babadan gelmesine göre değişir. Genetik imprinting: fenotipin anne ya da babadan gelen kromozom üzerinde olmasına bağlı olarak değişmesidir. Anne ya da babadan gelen alellerden bir tanesi yavruda aktiftir. Halka kromozom *Kromozomun her iki ucundan kopan parçalar ayrıldıktan sonra iki kol birbiriyle birleşerek halka görünümünü alır. *Nadiren rastlanır. Duplikasyon *Kromozom üzerinde genin tümünün ya da bir kısmının duplike olmasıdır. *Delesyondan daha az zararlıdır. İnversiyon (ters dönme) Parasentrik inversiyon Kromozomun bir parçasının Aynı kolda iki kırık oluşur ve tersine dönmesidir. ayrılan parça ters dönerek yapışır. Perisentrik inversiyon Sentromer de dahil olmak üzere kromozomun iki kolu birden ters dönmüştür. İzokromozom Sentromerin longitudinal değil transvers olarak ikiye bölünmesidir. MUTANT GENLER TARAFINDAN OLUŞAN ANOMALİLER Akondroplazi Kromozom 4p üzerindeki Fibroblast Büyüme Faktör Reseptör 3 (FGFR3) geninin 1138 nükleotidindeki G’nin A’ya dönüşmesi sonucu (mutant gen oluşumu) bağlı olarak gelişir. Kısa boy, kısa kol ve bacaklar, normal göğüs, kavisli bacak, oransal olarak büyük baş, bastırılmış burun.  Frajil (Kırılgan) X sendromu Kromozom Xq üzerindeki 27. lokustaki CGG tekrarlarından kaynaklanır. (A) Uzun yüz ve geniş kulak kepçesi ile 8 yaşında erkek çocuk. FMR 1: fragile X (B)A’nın 6 yaşındaki kız kardeşi. Zeka geriliği görülür. mental retardation gen Normal beyin gelişimi için gereklidir. ÇEVRESEL FAKTÖRLER SONUCU OLUŞAN ANOMALİLER Çevresel faktörler %7-10 arasında konjenital anomali oluşumuna neden olur. Teratojen: Embriyo/fetus gelişimi sırasında malformasyona neden olan ajanlardır. İlaç, kimyasal, enfeksiyon ajanı, radyasyon, alkol.….  Alkol İlaçlar Talidomid Fenitoin/ dilantin Aminopterin Androjen, yüksek doz E2- P4 Radyasyon Enfeksiyonlar  FETAL ALKOL SENDROMU Karakteristik yüz yapıları Konjenital kalp hastalıkları Büyüme geriliği Davranışsal/nörokognitif bozukluklar Zeka geriliği İnce dudaklar, yassı burun köprüsü, kısa burun.  MEROMELİA (uzuv gerilemesi), Anne gebeliğinde Talidomit kullanmış. Amelia (Total ekstremite yokluğu) sebep olabilir. Ayrıca dış ve iç kulak yokluğu, kalp defektleri, üriner-sindirim sistemi anomalilerine de yol açabilir.  FETAL HİDANTOİN SENDROMU Fenitoin, karbamazepin gibi antiepileptik ilaçların hamilelikte kullanımı ile ortaya çıkar. (A) Kız çocuğunda geniş kulaklar, gözler arası mesafe geniş, kısa burun, zeka geriliği. Anne epilepsi’li ve gebelik süresince FENİTOİN (DİLANTİN) almış. (B) Dijital hipoplazi (kısa parmaklar), sindaktili (yapışmış parmaklar) Hipoplazi, bir organın yetersiz gelişme nedeniyle doğumsal olarak küçük kalmasıdır.  Aminopterin’e bağlı anomali. (Aminopterin bir antimetabolit, folik asit antagonisti. Düşük yapmak için kullanır). İskelet ve sinir sistemi anomalilerine sebep olur. (A) Embriyo ve membranlarda anomali gelişme. (B) Meroanensefali, kısmen beyin eksikliği. (C) IUGR (intra uterine growth retardation/uterus içi büyüme geriliği). Geniş kafa, deforme kulaklar, bükük eller ve ayaklar. Maskulinizasyon 46, XX genotipli dişi. Klitoris ve labia majorlar büyümüş, penise benzemiştir (labioskrotal füzyon) Sebep: fetal peryotta adrenal glandın fazla androjen üretmesi (konjenital adrenal hiperplazi) ya da dişi fetüsün testosterona maruz kalması  DOĞUMSAL GUATR SENDROMU Gebelik esnasında anne anti-tiroid tedavisi almış. Androjen ve yüksek doz progestinler: Dişi yavruda maskulinizasyona sebep olur. Erkek yavruda progestin hipospodias riskini artırmaktadır. Sentetik Östrojen: (Diethylstilbesterol) Abortus yapmak için yüksek dozda kullanılır. Ürogenital organ agenezi yapar. Sigara kullanımı: IUGR, erken doğum riski Antibiyotikler: Tetrasiklinler plasentayı geçerek kemik ve dişlerde birikebilir. Süt dişlerinde sarı boyamaya neden olabilirler. *Streptomisin ve dihidrostreptomisinin sağırlığa neden olduğu bildirilmiştir. Antikoagulanlar: Heparin dışında tüm antikoagulanlar embriyo/fetüste kanamaya yol açar. Antineoplastik ajanlar: Tümörü yok etmek için kullanılırlar. Oldukça teratojeniktirler. Çünkü mitozu inhibe ederler. ACE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörleri: Bu hipertansif ilaçların gebelik sırasında reçetelendirilmemesi önerilmektedir. Retinoik asit (Vitamin A): Ciddi kistik akne tedavisinde kullanılır. Spontan düşük ve doğumsal defekt riski yüksektir. Radyasyon (yüksek dozda) Merkezi sinir sistemi, gözler, iskelet sistemi üzerinde etkilidir. *Mikrosefali *Körlük *Yarık damak *Kafa ve ekstremite kemiklerinde defekt  Enfeksiyon etkenleri Virüs-bakteri-parazitler Rubella (Kızamıkçık) virüsü Cytomegalovirus (CMV) Toksoplazma gondii Herpes simplex virüs Varisella virüsü (Su çiçeği ) HIV (human immunodeficiency virüs) Treponema pallidium (sifiliz/frengi) 57  Rubella virüsü (kızamıkçık) Konjenital katarakt *Kardiyak malformasyonlar *Kulakta korti organı tahribatı (sağırlık) görülebilir. *Maternal enfeksiyon; Glokom. Dens/geniş kornea -gebeliğin 11. boyutları, derin anteriyor odacık. haftasından önce olursa konjenital defekt oranı %90 -11-12. haftalar arası olursa %33 -13-14. haftalar olursa %11 -16. haftadan sonra olursa %0  Toksoplazma gondii Koriyoretinitis (koroid ve retina inflamasyonu) Zeka geriliği, mikrosefali, hidrosefali  Sitomegalovirüs (CMV) *İlk 3 ayda enfekte olunursa….spontan düşük *Gebeliğin sonlarına doğru enfekte olunursa….IUGR, mikroftalmi, koryoretinit, körlük, mikrosefali, zeka geriliği, sağırlık, serebral palsi, hepatosplenomegali Herpes simplex virüsü *İlk 3 ayda enfekte olunursa…. düşük oranını 3 kat artırır. *3 aydan sonra enfekte olunursa…. Prematüreye neden olur.  Varisella (Suçiçeği) *Kaslarda atrofi, ekstremilerde hipoplazi, rudimenter parmaklar, göz ve beyin hasarı, zeka geriliği Treponema pallidium-Doğumsal frengi *Sağırlık, anormal diş ve kemikler, hidrosefali, zeka geriliği TEŞEKKÜRLER