Tema 9 - Formación de Mono/Sesqui/Diterpenos PDF

Yaisa Medrán TEMA 9- Formación de mono/sesqui/diterpenos 1.FORMACIÓN DE TERPENOS: Están formados por la adición secuencial de una unidad en 5C, el isopentenil pirofosfato (IPP), sobre una molécula inicial de dimetilalil pirofosfato (DMAPP) Isopenteni...

Yaisa Medrán TEMA 9- Formación de mono/sesqui/diterpenos 1.FORMACIÓN DE TERPENOS: Están formados por la adición secuencial de una unidad en 5C, el isopentenil pirofosfato (IPP), sobre una molécula inicial de dimetilalil pirofosfato (DMAPP) Isopentenil pirofosfato Dimetilalil pirofosfato -​ Geranilpirofosfato (GPP), precursor de monoterpenos con 10C -​ Farnesilpirofosfato (FPP), precursor de los sesquiterpenos con 15C Geranilgeranilpirofosfato (GGPP), precursor de los diterpenos con 20C -​ Escualeno (a partir del acoplamiento reductor de dos unidades de FPP 2 x C15= C30), precursor de los triterpenos y esteroides. -​ Fitoeno (a partir del acoplamiento reductor de dos unidades de GGPP 2 x C20= C40), precursor de los carotenos 1.1- Principales esqueletos: 1. MONOTERPENOS: -​ M. regulares (aceites esenciales, resinas) -​ Ciclados en metilciclopentanos (iridioides) -​ M. irregulares (piretrinas) 2. SESQUITERPENOS (aceites esenciales, resinas, lactonas sesquiterpénicas) 3. DITERPENOS 4. TRITERPENOS -​ T. pentacíclicos y tetracíclicos (saponósidos) -​ Esteroides (saponósidos, heterósidos cardiotónicos, fitosteroles) 5. CAROTENOS 2- Estructura de monoterpenos Geranil pirofosfato Estructura de monoterpenos: Geranilpirofosfato (GPP), precursor de C10. Esqueletos (40 tipos): 1. Monoterpenos regulares: -​ Acíclicos -​ Monocíclicos -​ Bi- y tricíclicos  Yaisa Medrán 2.1. Monoterpenos irregulares: -​ Reagrupamiento de precursores regulares -​ Por biogénesis no convencional: derivados que proceden directamente del crisantemano o de su reagrupamiento. 2.2-Monoterpenos y derivados: Hidrocarburos: -​ Limoneno (1) Alcoholes: -​ Borneol (2) -​ Mentol (3) -​ Geraniol (4) Aldehídos: -​ Citronelal (5) Cetonas: -​ Carvona (6) -​ Alcanfor (7) Fenoles: -​ Timol (8) -​ Carvacrol (9) -​ Fenilpropanos: Anetol (10) 3- Estructura de sesquiterpenos Farnesil pirofosfato  Yaisa Medrán 3.1- Sesquiterpenos La ciclación del FPP o de su isómero geométrico Humuleno ; Cariofileno Catión Germacradienilo Compuestos de esqueleto bicíclico: -presentes en aceite esenciales - lactonas sesquiterpénicas 4- Aceites esenciales 4.1- Características generales: ​ Sustancias volátiles obtenidas mediante procesos físicos a partir deespecies vegetales aromáticas, caracterizadas por una composicióncompleja en la que predominan derivados terpénicos (mono-, sesquiterpenos) y fenilpropánicos. ​ Son el grupo fitoquímico más importante de entre los que confieren olor a las especies vegetales. 4.1.1- Propiedades fisicoquímicas ​ Líquidos a temperatura ambiente ​ Volátiles y arrastrables en vapor de agua, y prácticamente inmiscibles con la misma Solubles en alcohol, éter y la mayor parte de los disolventes orgánicos ​ Con índices de refracción elevados, muchos son activos ópticamente ​ Los valores del poder rotatorio se pueden considerar como de alto valor diagnóstico. Densidad suele ser inferior de la del agua exceptuando los de la canela, el clavo y el sasafrás, cuya densidad es superior a 1. ​ Generalmente incoloros, salvo algunas excepciones, como la manzanilla de AE de color azulado por el camazuleno. 4.1.2-Composición química Son mezclas complejas con dos componentes mayoritarios: 1. Los derivados terpénicos : -​ hidrocarburos monoterpénicos y derivados oxigenados de los mismos -​ hidrocarburos sesquiterpénicos y derivados oxigenados de los mismos  Yaisa Medrán Los AE son mezclas complejas con dos componentes mayoritarios: 2. Los derivados aromáticos fenilpropánicos: -​ Predominan los alil y propenilfenoles (anetol, eugenol y la asarona) 3. Compuestos de bajo peso molecular susceptibles de ser extraídos en el proceso de hidrodestilación. 4.1.3-Distribución en la naturaleza Los AE son elaborados casi en su totalidad por vegetales superiores. Muy abundantes en determinadas familias (Lamiaceae, Asteraceae, Rutaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Myrtaceae). La mayor concentración de algunos AE puede situarse en las hojas o en las flores, pueden estar en cualquier órgano vegetal como las raíces (vetiver), la canela (corteza), rizomas (jengibre), frutos (hinojo, anises), semillas (mostaza), sumidades (lavanda, tomillo, romero…). Se suelen encontrar en formaciones secretoras especializadas como pelos glandulosos, canales secretores, canales lisigénos, esquizógenos…y en general cerca de la superficie. Los contenidos no suelen superar el 1%, exceptuando el botón floral del clavo (Eugenia caryophyllus) que puede superar el 15%. Función: defensivos frente a bacterias y hongos, mientras que otros atraen los insectos para la polinización. 4.2- Extracción 1- Hidrodestilación Se basa en las propiedades de la volatibilidad y de ser arrastrables en corriente de vapor de agua. Sobre el sistema de destilación se pueden aplicar distintas variables: ​ Someter el sistema a vacío: para reducir la temperatura y evitar que los complejos termolábiles de los AE se degraden  Yaisa Medrán ​ Someter a la planta a una acción enzimática y luego al proceso habitual de hidrodestilación (para los AE de las almendras amargas y la mostaza) ​ Destilación en seco o empireumática (aceite de cade) 2.Expresión -​ Método aplicado principalmente a los frutos de cítricos. 1. Primero proceso de rodamiento sobre una superficie provista de pequeñas agujas, las cuales perforan las glándulas secretoras. 2. Después mediante expresión, se provoca la extracción del AE, arrastrándolo mediante agua nebulizada. 3. En la emulsión resultante se separa el agua por centrifugación. Este método proporciona AE de gran calidad como los de bergamota, limón,… 3. Destilación-extracción simultánea -​ La suspensión acuosa de la muestra a extraer y el agente orgánico de extracción se calientan hasta ebullición en dos matraces separados, mezclándose los vapores acuosos y orgánicos en la parte superior del dispositivo. -​ Para las sustancias polares o de elevado punto de ebullición el rendimiento de extracción es mucho mayor con esta técnica que con vapor de agua. 4.Extracción por disolventes -​ El enfleurage es una metodología aplicada a las flores. -​ Se emplea la grasa como disolvente extractivo, que en su paso a través de las bandejas perforadas en que están dispuestos los pétalos de las flores, arrastra componentes solubles en la misma. -​ Posteriormente se extraen mediante alcohol los componentes aromáticos disueltos en la grasa. -​ Este procedimiento es ampliamente utilizado en la producción de perfumes. 4.3-Actividades farmacológicas 1. Actividad antimicrobiana 2. Actividad espasmolítica y sedante 3. Acción irritante 4. Otras acciones  Yaisa Medrán 4.3.1. Actividad antimicrobiana: Compuestos activos frente a: -​ Bacterias patógenas variadas -​ Hongos responsables de micosis -​ Levaduras Más efectivos frente a los G(+) que a lo G(-) con excepción de los AE de especies de Thymus y Bupleurum (Pseudomonas fluorescens). AEs con actividad antimicrobianas: ajedrea (Satureja montana), canela (Cinnamomum zeylanicum), clavo (Syzygium aromaticum), lavanda (Lavandula sp.), hinojo (Foeniculum vulgare). Compuestos responsables: derivados terpénicos y fenólicos oxidados -​ Timol y carvacrol: derivados fenólicos. -​ Otros compuestos son: linalol, geraniol, citral, alcanfor, etc. Timol Carvacrol Acción Se unen a los grupos amino e hidroxiamino de las proteínas de membrana. Modifican la permeabilidad de la membrana provocando la muerte del organismo. 4.3.2. Actividad espasmolítica y sedante. Disminución o supresión de los espasmos gastro-intestinales + Estimulación las secreciones gástricas→PLANTAS DIGESTIVAS Y ESTOMÁQUICAS→Mejora de la eupepsia conduce a mejorar insomnios, nerviosismo y otros trastornos psicosomáticos. AE’s : tomillo (Thymus sp.), manzanilla (Matricaria recutita), melisa (Melissaofficinalis), angélica (Angelica sp. ), romero (Rosmarinus officinalis) 4.3.3. Acción irritante. 1. Por vía tópica, provocan un efecto revulsivo (inflamación de la piel) : -​ Aumento de la micro-circulación -​ Rubefacción -​ Sensación de calor -​ Acción anestésica local AE de trementina (Pinus sp.) Pomadas, cremas, geles para aliviar algias articulares o musculares  Yaisa Medrán 2. Por vía interna los efectos irritativos a diferentes niveles (inflamación de las mucosas) generalmente sobre los aparatos digestivo y respiratorio. -​ Eucalipto (Eucaliptus sp.), pino (Pinus sp. )y niaulí (Malaleucasp.): estimulan las células con mucus y aumentan movimiento del epitelio ciliado de los bronquios 4.3.4. Otras acciones. Los AE del clavo y nuez moscada son potentes inhibidores de la agregación plaquetaria, debido a su contenido en eugenol y en isoeugenol, inhibidores de la síntesis de tromboxanos y prostaglandinas (PG). Esto último también determina su acción antiinflamatoria. El AE de la manzanilla presenta propiedades antiinflamatorias sin efectos ulcerogénicos, debido a la presencia de los derivados sesquiterpénicos: camazulenoy α-bisabolol. El AE de manzanilla y el α-bisabolol poseen efectos protectivos frente a la ulceración gástrica inducida por distintos agentes (indometacina, estrés o alcohol) 4.4-Toxicidad. 4.4.1. Toxicidad crónica -​ Compuestos derivados fenólicos (asarona, safrol, estragol) son responsables de los efectos carcinogénicos, por formación de enlaces cruzados en la molécula de ADN. -​ La asarona, safrol y estragol puede inducir tumores hepáticos e intestinales por administración crónica. 4.4.2. Toxicidad aguda: Se manifiesta a nivel de SNC, aparato respiratorio y cardiovascular. Se han observado efectos teratogénicos y abortivos. -​ Tuyona y pinocanfona (derivados cetónicos) pueden producir crisis convulsivas y epileptiformes.  Yaisa Medrán -​ Miristicina (nuez moscada), tuyona y anetol provocan alteraciones del comportamiento y generar alucinaciones, sobre todo visuales. -​ Algunos AE como los del eucalipto, la nuez moscada, canela y clavo, tomados por vía oral en dosis elevadas pueden provocar una depresión generalizada del SNC. -​ El mentol puede provocar espasmo de glotis, con el riesgo de producir asfixia refleja. -​ El acetato de sabinilo (Salvia, Ruda, Menta, Poleo) es abortivos y teratogénicos. 4.5-Principales drogas con aceites esenciales Apiaceae -Anís verde (Pimpinella anisum L.). Droga: diaquenio entero desecado. (Digestivos) Hinojo (Foeniculum vulgare y sus variedades). Droga: Fruto. (Digestivos) Alcaravea (Carum carvi L.). Droga: fruto (carvona y limoneno) Cilantro (Coriandrum sativum L.). Droga: fruto (antiespasmódico) Otras no incluidas en la RFE: apio, perejil, eneldo… Predominan los derivados fenilpropánicos, especialmente el anetol. Asteraceae Manzanilla común (Chamomilla recutita). Droga: capítulos desecados (antiespasmódico y antiinflamatorio). AE con lactonas sesquiterpénicas (matricina), camazuleno, (-)-αbisobobol y sus óxidos. Ajenjo (Artemisia absinthium L.). Droga: hojas y sumidades floridas. (estimulante del apetito) Esencialmente con tuyonas y lactonas sesquiterpénicas (absintina, artabsina, matricina y derivados) Otras no incluidas en la RFE: artemisa, estragón Lamiaceae Lavanda (Lavandula angustifolia) Melisa (Melissa officinalis L.) Menta (Mentha x piperita L.) Romero (Rosmarinus officinalis L.) Salvia (Salvia officinalis, S. lavandulifolia, S. sclarea) Serpol (Thymus serpyllum L.) Tomillo (Thymus vulgaris, T. zygis) Otras no incluidas en la RFE: albahaca, calaminta, mejorana, orégano, …Tratamiento de trastornos digestivos y uso tópico. Algunas en trastornos menores del sueño (melisa, lavanda). Los AE pueden contener eugenol, estragol, piconanfona, linalol y acetato de linalilo. Lauraceae Canela de Ceilán (Cinnamomum zeylanicum Nees.; C. verum J.S.Presl.). Droga: corteza desecada. AE con derivados fenilpropánicos, eugenol, cinamaldehído, y acetato de cinamilo, con actividad antibacteriana y antifúngica. Otras no incluidas en la RFE: Alcanforero, Sasafrás, Laurel  Yaisa Medrán Myrtaceae Clavo (Syzygium aromaticum (L.) Merr. & Perry). AE con propenilfenol, eugenol. Antiálgico y en trastornos digestivos. Anestésico local Eucalipto (Eucaliptus globulus Labill.). AE con eucaliptol. Antiséptico, estimulante del epitelio bronquial y mucolítica. Estimulante respiratorio, expectorante Niaoulí (Melaleuca quinquenervia (Cav.) S.T. Blake). Cineol mayor componente del AE. Tratamiento complementario en tratamiento de rinitis y afecciones bronquiales. 5. Oleorresinas Resinas: mezclas naturales complejas más o menos sólidas, amorfas, transparentes o translúcidas y de fractura vítrea; se ablandan por calentamiento fundiéndose finalmente. Son insolubles en agua, y generalmente, insolubles en éter de petróleo, disolviéndose en etanol, cloroformo y éter etíliico. 5.1-Tipos de resinas: -​ Oleorresinas: son productos de consistencia blanda o semilíquida, mezcla de aceites esenciales y de resinas. Elaboradas por Coníferas (Pinaceae), Fabaceaey Burseraceae. -​ Gomo-resinas: son exudados constituidos por compuestos resinosos y gomas, principalmente. -​ Gomo-oleorresinas: exudados compuestos por mezclas de productos resinosos, gomas y ciertas cantidades de compuestos volátiles. Prácticamente no se emplean en Farmacia. Elaboradas por Burseraceae y Apiaceae. Químicamente son mezclas complejas muy heterogéneas sin que exista una estructura general del grupo, puesto que, según las resinas a considerar, los compuestos predominantes pueden derivar de: -​ Ácidos, alcoholes y ésteres: benzoato y cinamato de bencilo, ácido benzoico, ácido cinámico, alcohol coniferílico, etc. BÁLSAMOS -​ Derivados diterpénicos: ácidos abiético y pimárico (trementinas). -​ Derivados triterpénicos: ácido siamresinólico (Benjuí de Siam). -​ Derivados del lignanos: podofilotoxinas (podofilo)  Yaisa Medrán Podophyllum peltatum L. (Berberidaceae) Droga: rizoma y resina. Los extractos de los rizomaspresentan propiedades colagogas y purgantes. Suuso se ha abandonado por su elevada toxicidad. La resina contiene la podofilotoxina (lignano): actividad antitumoral in vivo e in vitro. Usos de la podofilotoxina: -​ Semisíntesis de antitumorales, el tenipósido y el etopósido. -​ Tratamiento vía tópica de verrugas genitalesrelacionadas con el VIH Mirra (Commiphora ssp., Burseraceae) Árboles del género Commiphora (C. myrrha, C. abyssinica, C. schimperi). Presenta propiedades analgésicas han sidoatribuidas a los sesquiterpenos. Por vía tópica para pequeñas heridas y en casode obstrucción nasal, catarro. Tambiénanalgésico en afecciones de la cavidad bucal y/o faríngea. Se emplea como tintura, pura o diluida. Pinos Pinus pinaster y otras especies de pino (P. palustris, P. elliottii, P. sylvestris, P. nigra, P. halepensis) De sus hojas, brotes y yemas se obtiene: -​ Trementina, compuesta básicamente por hidrocarburos monoterpénicos. -​ Colofonía, compuesta fundamentalmente por ácidos diterpénicos. -​ Aceite esencial de pino: contiene un 1,5-5% de bornil acetato. Trementina: por vía tópica como rubefaciente Aceite esencial: se utiliza como mucolítico y expectorante Yemas de pino: afecciones catarrales; en uso Indicaciones aprobadas por la Comisión E: tópico dolores musculares y neuralgias. Aceite esencial de hojas de pino: afecciones respiratorias; tópicamente: afecciones reumáticas y neuralgias. Aceite esencial de trementina purificado: afecciones bronquiales crónicas con abundante mucosidad (uso interno y externo); afecciones reumáticas y neuralgias (uso tópico).  Yaisa Medrán 6-Iridoides. Son monoterpenos caracterizados por la presencia de un esqueleto ciclopentapiránico de nombre iridano. Se incluye en este grupo los secoiridoides, resultantes de la ruptura del anillo en 7-8 del núcleo de iridano. Drogas con iridoides: -​ Valeriana -​ Harpagofito -​ Olivo Valeriana (Valeriana Droga: órganos subterráneos (raíz, rizomas y estolones) officialis, Valerianaceae) Composición: sesquiterpenos e iridoides. Sesquiterpenos: -​ no volátiles: ácido valerénico y, en las drogas mal conservadas, ácido hidroxivalerénico. -​ volátiles: valerenal, valerianol, y otros hidrocarburos. Iridoides: son poliésteres no heterosídicos de trioles derivados del iridano (VALEPOTRIATOS). -​ Inestables, se hidrolizan dando lugar a aldehídos insaturados de color amarillo (baldrinales). Acción farmacológica: -​ Acción sedante e inductora del sueño, cuyo principal mecanismo sería unincremento de la transmisión gabaérgica. -​ La raíz de valeriana provoca un aumento de la concentración de GABA en el espacio sináptico, debido a una inhibición de su catabolismo y de surecaptación (ácidos valerénico, acetoxivalerénico, valeranona) Empleos: Aprobadas por la ESCOP y la EMA: alivio de los episodios de tensiónnerviosa leve y de la dificultad para conciliar el sueño Harpagofito Droga: raíces laterales secundarias tuberizadas (Harpagophytum Composición: procumbens (Burch.) DC. -​ Harpagósido (cinamato de un iridoide hidroxilado en C8: el ex Meissn., Pedaliaceae) harpágido) Acción: -​ Antiinflamatorio y analgésico (dependiente de la vía de administración) Empleo: -​ Uso tradicional para el alivio de los dolores articulares y desórdenes digestivos leves, como flatulencia y sensación de hinchazón y para la falta temporal del apetito (aceptado por la EMA y la ESCOP)  Yaisa Medrán Olivo (Olea europaea L., La droga: hojas desecadas Oleaceae) Composición de la droga: Oleuropeósido y oleaceína (secoiridoide) Acción: antihipertensiva. El extracto acuoso inhibe in vitro la enzima convertidora de la angiotensina (oleacina). La infusión y el oleoeuropeósido producen un efecto vasodilatador coronario y antiarrítmico. Usos: -​ La EMA aprueba su uso tradicional para promover la eliminación urinaria de agua en casos de retención de líquido (si no hay patologías graves) o. -​ Usos tradicionales: hipertensión arterial leve o moderada, hiperglucemia 7-Piretrinas. Son ésteres de ácidos ciclopropánicos con esqueleto del crisantemano. (Monoterpenos irregulares) La piretrina es el término general que designa la mezcla de seis ésteres(piretrinas I (ácido pirétrico) y II (ácido crisantémico), cinerinas I y II, jasmolinas I y II). Son insecticidas atóxicos para el hombre y otros mamíferos, que han dadoorigen a una serie de compuestos sintéticos, los piretrinoides. Pelitre de Dalmacia (Tanacetum cinerariifolium (Trev.) Schultz Bip., Asteraceae) Droga: los capítulos Composición: aceite esencial, lactonas sesquiterpénicas y piretrinas. En los extractos comerciales son mayoritarias las piretrinas, mientras que el 15% corresponde a la mezcla de jasmolinas y cinerinas. Actividad y empleo: las piretrinas tienes propiedades tóxicas para los animales de sangre fría (insectos, peces y batracios). Son insecticida de contacto. Son foto-inestables.  Yaisa Medrán 8.Lactonas sesquiterpénicas. Conjunto de moléculas derivadas de sesquiterpenos que presentan en suestructura una gamma-lactona -​ actividad antimicrobiana -​ antiparasitarias -​ actividad antiinfalmatoria -​ actividad citoprotectora -​ actividad citotóxicaantitumoral -​ componentes alergénicos Artemisa anual o Quinghao (Artemisia annua L., Asteraceae) La droga : tallos con hojas. Composición: Artemisinina (lactona sesquiterpénica) Acción: La artemisinina es antimalárica. -​ Tóxica sobre diversas especies de Plamodium -​ Ella y sus derivados previenen la cito-adherencia al endotelio vascular y la formación de rosetas -​ La desaparición del parásito es más rápida que con la cloroquina Empleos: administrada en suspensión acuosa u oleosa, o en comprimidos y supositorios. Productos comercializados: Artesunato, Artemeter (combinaciones con medicamentos sintéticos) Árnica (Arnica montana L., Asteraceae) Droga: Capítulo desecado Composición: El amargor viene de las LS (helenalina, dihidrohelenalina y sus ésteres). Actividad: antiinflamatoria, analgésica, antiequimóticas. Las preparaciones son antifúngicas, antiinflamatorias y citotóxicas. Todas las formas galénicas del árnica son alergizantes. Empleos: la droga y sus preparados son de uso tópico. Usada como tintura, enagua o en alcohol de baja graduación aplicada en compresas sobre lascontusiones  Yaisa Medrán 9. Diterpenos Compuestos de 20 átomos de carbono procedentes del geranil-geranil-pirofosfato (GGPP), Presentan una gran variabilidad estructural, existiendo formas acíclicas, mono-, bi-, tri- y tetracíclicas. Se encuentran sobre todo en los vegetales. Asteraceae y Labiateae, y más dispersas en las Gentaniales, Geraniales y Fabales. 9.1-Plantas tóxicas con diterpenos Existen varias especies toxicas por ésteres diterpénicos en dos familias: Thymelaeaceae (Daphne, dafnetoxina en la corteza y mecerína en las semillas) yEuphorbiaceae (Aleurites, Croton, Excoecaria, Euphorbia, Hippomane, Hura, Jatropha, Sapium…) Casi todas las moléculas son purgantes violentos, provocan por contacto con la piel y las mucosas, una reacción inflamatoria intensa, son también agentes cancerígenos. Tejos (Taxus spp., Taxaceae) La droga: originalmente constituida por la corteza, en la actualidad sustituida por las hojas. Composición química: Los compuestos más importantes son los diterpenos macrocíclicos derivados del núcleo del taxano (bacatina III y taxol) -​ El taxol también se puede obtener por semisíntesis a partir de sus percusores, baccatina III y 10-desacetilbaccatina III. -​ Por modificación de esta cadena lateral del taxol se ha obtenido un análogo, el docetaxel. -​ El taxol presenta la capacidad de bloquear la replicación celular. En tratamiento de cáncer de ovario,mama y pulmón. -​ Entre los efectos tóxicos que puede provocar se encuentra una inhibición de la actividad de la médula ósea y reacciones de hipersensibilidad severa. Coleo (Coleus barbatus, La droga: raíces Lamiaceae) Principio Activo: Forskolina Forskolina: inotropo positivo, antihipertensivo. Aumenta los niveles de AMPc por activación de la adenil ciclasa. De Fvasconcellos (discusión contribuciones) Yaisa Medrán