Tema 9: Modificaciones de las leyes de Mendel PDF

TEMA 9 Herencia autosómica dominante Modificaciones a las leyes de Mendel Variación en la dominancia Relación genotipo / fenotipo Alelismo múltiple. Codominancia Penetrancia y expresividad Incompleta o reducida Expresividad variable Pleiotropía...

TEMA 9 Herencia autosómica dominante Modificaciones a las leyes de Mendel Variación en la dominancia Relación genotipo / fenotipo Alelismo múltiple. Codominancia Penetrancia y expresividad Incompleta o reducida Expresividad variable Pleiotropía Interacción génica (Epistasia) Nueva mutación Edad de inicio Anticipación génica Enf. por expansión de tripletes Mutaciones dinámicas Impronta genómica Disomía uniparental  Herencia autosómica dominante El gen está en un autosoma y el alelo mutado es dominante D > d El fenotipo AFECTADO es expresado tanto por los homocigotos dominantes (DD) como por los heterocigotos (Dd). Los trastornos dominantes presentan afectación clínica tanto si el alelo normal restante da lugar a la producción normal de un gen como si no es así. En las enfermedades dominantes puras están afectados de manera similar los homocigotos y los heterocigotos respecto al alelo mutante: Dd = DD Solo los homocigotos recesivos están sanos Las enfermedades de herencia autosómica dominante tienen frecuencias alélicas muy bajas (i, IB >i, IA = IB IA IB AB  Alelismo múltiple y Codominancia Isoantígenos: antígenos que existen en formas alternativas (alélicas) en una especie Alelismo múltiple y Codominancia  Alelismo múltiple y Codominancia Este tipo de alelismo múltiple da lugar a proporciones fenotípicas distintas de las proporciones mendelianas típicas. Por ejemplo, tres cruzamientos entre individuos con fenotipos A y B, pero con distintos genotipos en cada uno de los cruzamientos Las proporciones en la descendencia pueden ser muy distintas, y también pueden aparecer fenotipos que no estaban presentes en los progenitores  Heterogeneidad alélica y Heterogeneidad de locus Heterogeneidad alélica: presencia de diferentes mutaciones en el mismo gen que dan lugar al mismo fenotipo. En la Fibrosis quística se han descrito mas de 400 mutaciones diferentes en el gen CFTR Algunas mutaciones se asocian con un fenotipo más leve y otras con uno más severo Heterogeneidad de locus: cuando mutaciones en diferentes genes o locus causan la misma expresión fenotípica de una enfermedad. Implica que los individuos con diferentes genotipos tienen el mismo fenotipo clínico La Retinitis pigmentaria está causada por varios genes diferentes con distintos tipos de herencia: Disminución progresiva de la visión nocturna Autosómica dominante: fenotipo más benigno, aparece con degeneración de bastones y conos entre los 60-70 años. Mutaciones en el gen de la Rodopsina Autosómica recesiva: fenotipo más común. Mutaciones en el gen de una fosdiesterasa. Ligado al X: fenotipo más grave. Mutaciones en el gen RPGR  Penetrancia y Expresividad Ambos conceptos se refieren a la expresión fenotípica variable de ciertos genes Penetrancia: Proporción de individuos en una población con un genotipo determinado que presentan el fenotipo correspondiente. Se supone que cuando un gen está mutado se desarrollará la enfermedad correspondiente, pero esto no se cumple en el 100% de los casos. Hay familias con enfermedades autosómicas dominantes, donde personas portadoras de la mutación no presentan la enfermedad.  Penetrancia y Expresividad Expresividad: Grado o intensidad con el que se expresa un genotipo determinado en un individuo. Existe una expresión variable en el fenotipo de un determinado genotipo. Muchas enfermedades hereditarias tienen manifestaciones clínicas complejas, con signos y síntomas que se pueden presentar en distintas combinaciones y con distinto grado de severidad. Estas enfermedades tienen expresividad clínica variable. Ambas características se deben a defectos en otros genes y a factores ambientales que pueden modificar o suprimir por completo el efecto de un gen particular. Por ejemplo, un gen que codifica para una enzima que produce un fenotipo determinado solo dentro de un rango limitado de temperaturas, a temperaturas más altas o más bajas la enzima no funciona.  Penetrancia incompleta y Expresividad variable Polidactilia Se trata de un trastorno en el que las personas portadoras del alelo dominante presentan dedos extras en los pies y en las manos. Penetrancia Incompleta En ocasiones, las personas poseen este alelo dominante para la polidactilia y tienen un número normal de dedos. En estos casos el gen para la polidactilia no tiene una penetrancia completa. Si examinamos a 42 personas que tienen un alelo para la polidactilia y observamos que 38 de ellas presentan la alteración, la penetrancia sería de 38/42= 0.90 (90%) Expresividad Variable Algunas personas con polidactilia poseen dedos extras en manos y pies que son completamente funcionales, mientras que otras poseen sólo un pequeño colgajo.  Penetrancia completa en edad adulta y Expresividad variable Neurofibromatosis tipo I Se caracteriza por la aparición de múltiples tumores benignos de consistencia carnosa (neurofibromas) en la piel, múltiples lesiones cutáneas pigmentadas e irregulares (máculas de café) y de pequeños tumores benignos en el iris ocular denominados nódulos de Lisch. Penetrancia completa en edad adulta Los heterocigotos adultos muestran siempre algún signo de la enfermedad (penetrancia en adultos del 100%). Expresividad Variable No todos los adultos presentan los mismos síntomas, dentro de un grupo de hermanos, algunos presentan una afección grave y otros leve Heterogeneidad alélica Diferentes mutaciones producidas en un mismo gen dan lugar a un fenotipo único. Se han oservado muchas mutaciones diferentes en el gen NF1, y todas dan lugar a la pérdida de función de la neurofibromina.  Penetrancia incompleta y Expresividad variable El pedigrí con símbolos partidos en cuadrantes sirve para ilustrar el concepto de expresividad variable En una enfermedad con sintomatología compleja, se puede indicar en cada cuadrante del símbolo el tipo de afectación que sufre cada individuo. En este pedigrí se observa que distintos individuos de la misma familia (que llevan, por tanto, la misma mutación) expresan la enfermedad con diferentes afectaciones  Pleiotropía Un solo gen es responsable de caracteres distintos no relacionados entre sí Genes Pleiotrópicos: ejercen efectos sobre múltiples aspectos de la fisiología o anatomía. Enfermedades Pleiotrópicas: trastornos causados por genes pleiotrópicos. Dislocación cristalino Gen de la fibrina FBN1: Síndrome de Marfan Alargamiento huesos Aneurisma aorta Huesos fracturados Gen colágeno tipo I COL1A1-COL1A2: Osteogénesis imperfecta Músculos débiles Dientes quebradizos Pérdida del sentido del oído Múltiple afectación Gen de la beta globina: Anemia Falciforme Neurocognitiva Pulmonar Hepática Renal  Interacción génica: Epistasia Varios genes influyen sobre un carácter concreto No significa que dos o más genes, o sus productos, interactúen necesariamente de manera directa para dar lugar a un fenotipo concreto La función celular de numerosos productos génicos contribuyen al desarrollo de un fenotipo común Uno los mejores ejemplos de interacción génica es la Epistasia (del griego interrupción) Epistasia La expresión de un gen enmascara o modifica la expresión de otro gen El gen que enmascara se denomina gen epistático El gen cuyo efecto es enmascarado se denomina gen hipostático Los genes epistáticos pueden ser dominantes o recesivos Es similar a la dominancia, salvo que la dominancia implica el enmascaramiento de alelos del mismo gen, Este fenómeno es un ejemplo de la compleja interacción de los genes que determinan un carácter, que permite que un gen de un cromosoma controle la expresión o supresión de otro que no es su alelo  Ejemplo de gen epistático recesivo Fenotipo Bombay Rasgo genético raro que afecta la expresión fenotípica de los grupos sanguíneos ABO El gen del antígeno H, que en la forma dominante (HH o Hh) condiciona la síntesis del precursor necesario para la producción de los antígenos A y B (sustancia H). Las personas con fenotipo Bombay son homocigotos recesivos y no pueden producir la proteína H, de forma que se suprime la expresión de los antígenos A, B Las células de estas personas son del grupo O fenotípicamente a pesar de tener un genotipo AB y su suero contiene anticuerpos anti A, anti B y anti H. En estos casos, dos progenitores del grupo O fenotípicamente pueden tener hijos del grupo AB  Nueva mutación Aparición súbita e inesperada de una enfermedad genética Surge como resultado de un error producido en la transmisión de un gen sin que hubiese antecedentes previos. El riesgo de recurrencia para los hermanos del afectado es muy bajo, pero puede elevarse de forma considerable para su descendencia. Acondroplasia Presenta una herencia autosómica dominante. Es el tipo más frecuente de enanismo que existe. Frecuencia: 1 de cada 25.000 niños nacidos vivos. 7/8 de todos los casos de acondroplasia se debe a mutaciones nuevas. Fenotipo: acortamiento de los huesos largos con mantenimiento de la longitud de la columna vertebral, macrocefalia, piernas y brazos cortos Producida por una mutación en el gen receptor para el factor de crecimiento fibroblástico tipo3 (FGFR3). La mutación provoca un cambio de aminoácidos Gly380Arg en el dominio transmembrana de la tirosina quinasa. La activación de este dominio inhibe la proliferación de condrocitos en la placa de crecimiento, alterando la formación delcartílago  Retraso en la edad de aparición Los trastornos genéticos pueden aparecer en cualquier época en la vida de un individuo, desde las fases tempranas del desarrollo intrauterino hasta los años de senescencia. Algunos pueden ser letales antes del nacimiento mientras que otros pueden interferir con el desarrollo fetal normal y solamente pueden ser reconocidos tras el nacimiento (congénitos) Las enfermedades genéticas que no se manifiestan hasta la edad adulta se dice que presentan Retraso de la edad de presentación La mayoría de las personas portadoras de la enfermedad de Huntington (EH) desarrollan síntomas en la edad media de la vida, es decir, entre los 35 y los 55 años de edad. Aproximadamente el 10% lo hace antes de los 20 años (tienen EH juvenil) y otro 10% después de los 55 años.  Anticipación génica Enfermedades genéticas con una edad de aparición más temprana y/o una expresión más grave en las GENERACIONES MÁS RECIENTES del árbol genealógico Las mutaciones dinámicas causan anticipación génica de las enfermedades por expansión de tripletes  Mutaciones dinámicas y enfermedades por repetición de tripletes Las mutaciones dinámicas se encuentran localizadas en un gen y presentan una secuencia de tripletes repetidas un determinado número de veces. Interfieren en la expresión normal de los genes, dando lugar a proteínas no funcionales. Además la expansión de la repetición en las regiones transcritas pero no traducidas de un gen pueden interferir en el procesamiento correcto del mRNA. Las mutaciones dinámicas se origina durante la replicación al producirse errores cuando la cadena en crecimiento se desliza, mientras la polimerasa está intentando extenderla y posteriormente regresa a la plantilla fuera del sitio en el que estaba cuando perdió contacto con la cadena molde.  Mutaciones dinámicas y enfermedades por repetición de tripletes Existen diferentes tipos de enfermedades por repetición de tripletes  Enfermedades por repetición de tripletes Corea de Huntington Enfermedad neurodegenerativa que está causada por la expansión de una repetición de un trinucleótido CAG inestable en el exón 1 del gen huntingtina (HTT) del Cr. 4 Se trata de una mutación dinámica, con anticipación génica y retraso en la edad de aparición. Es autosómica dominante y letal. Los individuos afectados son heterocigotos (Hh) y han recibido el alelo mutado de uno de sus padres (probablemente desconociendo que esportador). La probabilidad de trasmitirla a su descendencia es del 50% Tipos de alelos  Enfermedades por repetición de tripletes Corea de Huntington La proteína huntingtina se localiza en el cerebro y otros tejidos. En los pacientes afectados con esta enfermedad, el exceso en el número de repeticiones del triplete CAG resulta en una versión de la proteína huntingtina demasiado grande e inestable, que se escinde generando fragmentos que resultan tóxicos para las neuronas. Esta toxicidad deriva, a su vez en la generación de la sintomatología típica de la enfermedad. Huntingtina tóxica con poli glutaminas  Enfermedades por repetición de tripletes Distrofia miotónica 1 Es la forma más común de distrofia muscular en adultos. Sus síntomas y la edad de aparición son muy variables. Causada por la expansión de una repetición de un trinucleótido CTG inestable en la región 3´no traducida del gen MDPK (serina treonina quinasa) en el cr. 19q. La proteína codificada por este gen se encuentra localizada en el músculo esquelético y cardíaco, disponiéndose en las uniones neuromusculares. El número de repeticiones tiene correlación con la gravedad de la enfermedad 5-30 copias no se ven afectados 50-100 copias, levemente afectados o sin síntomas 100 y miles de copias presentan DM  Enfermedades por repetición de tripletes Síndrome del X Frágil Se trata de una cromosomopatía estructural. Dependiendo del tamaño de la repetición del trinucleótido CGG en la región FRAXA del cromosoma X de la madre portadora se transmite la enfermedad a los hijo.s Mujer normal con 50-55 repeticiones sufre una pequeña expansión a premutación. En su hija aumenta a 60-70 repeticiones, convirtiéndose en portadora. La estimación del riesgo de transmitir un alelo con expansión completa a su descendencia es del 9% en varones y 5% en hijas En las sucesivas generaciones el riesgo irá aumentando junto con el incremento de repeticiones CGG.  Impronta genómica o parental La expresión diferencial de un gen según se herede del padre o de la madre es lo que se conoce como impronta genómica. Se produce una modificación epigenética de algunos genes a través de la metilación en función de su origen parental, haciendo que se exprese o se silencie un gen determinado. Los genes pueden modificar su funcionamiento sin necesidad de un cambio en la secuencia de ADN. Las modificaciones epigenéticas reversibles consiguen dicho efecto. Un gen imprintado funciona como un gen inactivado o silenciado y el resultado es una hemicigosis funcional del gen, solo se expresa un alelo (materno o paterno).  Impronta genómica o parental Efecto epigenético: la secuencia de ADN de un gen se mantiene inalterada pero su capacidad de expresión o transcripción se ve modificada en la transmisión germinal o somática. Imprinting genómico: efecto epigenético que ocurre en la transmisión germinal, en función de la activación diferencial de los dos alelos de un locus, uno es activo y el otro es silenciado (expresión mono alélica). Tenemos un código genético, pero también un código epigenético, constituido por un sistema de moléculas unidas al complejo ADN/histonas, que dirigen la expresión de los genes.  Síndromes con Impronta Genómica La expresión fenotípica varía dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma que lleva el gen concreto En la especie humana hay dos enfermedades genéticas que se ocasionan por impronta diferencial de la misma región del cromosoma 15 (15q1), debido a una delección de 3 o 4 Mb idéntica de esta región (crítica) en uno de los cromosomas homólogos. S. Prade-Willi S. Angelman Deleción cr. 15 paterno Deleción cr. 15 materno Genes SPW cr. 15 materno imprintados Gen SA cr. 15 paterno imprintado Afectación cerebral Afectación cerebral  Disomía uniparental (Cromosomopatía) Proceso en el que un progenitor aporta dos copias de un cromosoma y el otro progenitor ninguna. Isodisomía: si el progenitor ha aportado dos copias de un homólogo. Heterodisomía: si el progenitor aporta sólo una copia de cada homólogo.  Disomía uniparental (Cromosomopatía) Afecta especialmente a enfermedades relacionadas con la impronta genética como los síndromes de Angelman y Prader-Willis