Tema 6. Mutacions i polimorfisme PDF

Tema 6. Mutacions i polimorfismes Els trèvols de 4 fulles són una mutació de la natura Imatge extreta de Flickr.com https://www.flickr.com/photos/rhian/4638826662...

Tema 6. Mutacions i polimorfismes Els trèvols de 4 fulles són una mutació de la natura Imatge extreta de Flickr.com https://www.flickr.com/photos/rhian/4638826662 [email protected] Reflexionem sobre les mutacions És sempre negativa una mutació? La pèrdua de la funció d’un gen sempre afecta a la salut? Quant més gran és una mutació més greu n’és la conseqüència? Quin % d’ADN és idèntica en individus no emparentats? Un recent nascut, quantes mutacions noves respecte els seus pares té? Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques La seqüència d’ADN nuclear en individus NO emparentats és idèntica en el 99,5-99,9%. La diferència de 0,1-0,5 és el que ens fa diferents genèticament: Sense efectes fenotípics Variabilitat anatòmica i fisiològica Intolerància alimentària Susceptibilitat a infeccions Predisposició al càncer Reaccions adverses Respostes als medicaments Talent esportiu, artístic, caràcter... Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Al·lel natural o comú: mal anomenat normal. (>50% individus d’una població) Al·lel variant o mutat: al·lels amb canvi a la seqüència. Al·lels privats: molt poc freqüents a vegades presents en 1 sola família. Seqüència de referència: extreta d’una població d’individus de tot el món La freqüència de 2 o més al·lels relativament freqüents en la població (freq al·lèlica >1%) Indica la presencia de polimorfismes. Genètica Humana Elisabet Dachs Polimorfisme genètic Polimorfismes Múltiples Formes variant amb freqüència al·lèlica >1% Genètica Humana Elisabet Dachs Polimorfisme genètic Se puede encontrar en diferentes lugares: INTRONS EXONS REGIONS REGULADORES No efectius Variants Efectes en la transcripció o No entra en la parte codificante proteiques por lo que no se visualizaría; no nos interesa estabilitat d’ARNs NO codificants Pero si que son las que llevan todo el proceso previo Codificants Cuando hay un cambio, en los Diferent grau a la transcripción para que luego se de la replicación tripletes de funcionament Genètica Humana Elisabet Dachs Polimorfisme genètic - Tipus Single Nucleotide Polymorphism (SNPs): canvi de nucleòtid (1pb) Puede que se modifique o no la secuencia de aa Sinònim – no modifica la seqüència d’aa No sinònim – modifica la seqüència d’aa Indel – inserció o deleció (1-1000pb) són bial·lèlics Afecta a los dos alelos. En función del número de bases correrá más o menos. Microsatèl·lits o short tàndem repeats (STR) – indels multial·lèlics d’insercions en tàndem d’un nombre variable de segments; 1-12 repeticions (petjada de DNA). Polimorfismes d’inserció d’elements mòbils – retrotransposició (ADN-RNA- transcripció inversa-ADN- inserció al genoma) Hay varios tipos de polimorfismos Variants del número de còpies (CVN) – 1000pb a centenars de kb Polimorfismes d’inversió – pocs pb a megabases (pot haver-hi problemes en la recombinació) Genètica Humana Elisabet Dachs  Polimorfismo --> cambio de la secuencia del ADN Mutaciones a nivel génico se puede relacionar más a patologías Mutacions genètiques Las mutaciones son cambios permanentes Qualsevol canvi permanent que altera la seqüència de l’ADN. 1,2 × 10 −8 taxa Mitjana global de noves mutacions entre gàmetes materns i paterns (75 mutacions noves/individu).Esto aumenta la variabilidad genética. Taxa variable entre individus i entre poblacions. Varía mucho entre individuos y entre poblaciones Es poden generar per la recombinació durant la meiosi a partir de cèl·lules generades per la mutació, errors en la recombinació no al·lèlica, reparació i trencaments de l’ADN, per efectes ambientals... Poden passar tant en l’ADN nuclear com al mitocondrial. Poden ser monogèniques o multifactorials. Un gen Varios genes ADN correcte Proteïna correcta Funció correcta Individu sa ADN incorrecte Proteïna anòmala Funció incorrecta Malaltia genètica o no proteïna o no funció Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Poden ser canvis petits com el canvi d’un únic nucleòtid o majors que afectin a cromosoma/es sencer/s. Cambios pequeños o grandes los efectos tienen un efecto más o menos grande dependiendo de donde se haya producido el cambio. Poden tenir efectes: positius → permeten adaptació → font d’evolució “neutres” → augmenten la variabilitat genètica (polimorfismes com SNPs, DNA microsatèl·its, minisatèl·lits, CNVs...), o afecten a gens/caràcters “no útils”. Aquí entra los polimorfismos; que no tiene un efecto directo. negatius → aparició d’efectes patològics. Classificació de les mutacions: Mida de la seqüència alterada. Efecte funcional de la mutació sobre l’expressió gènica – patró dominant o recessiu. Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques PATRÓ D’EXPRESSIÓ DOMINANT Uno domina sobre otro Si una mutació provoca un Si una mutació provoca una disminució increment de la funció: de la funció: El producte gènic no funciona bé, és No es sintetitza el producte. tòxic, fa una funció diferent, incrementa Síntesi significativament reduïda. la seva activitat. Producte sintetitzat no funcional. Incrementa l’expressió del gen o ha Haploinsuficiència Que necesitamos los dos alelos sanos para realizar la función correctamente. Es por ello que es dominante perdut la seva regulació Efecte dominant negatiu: el producte gènic alterat anul·la el producte gènic A+A+ malalt A-A- malalt normal. A+a malalt A-a malalt aa sa aa sa Un gen el cual aumentamos lo perjudicial a Que el individuo sano actúe como recesivo, por lo que a dominante. la hora de perder un alelo sano ya provoca la El incremento de función es cuando se activa y se puede morir. Por ejemplo, es aa pero por algún Genètica Humana enfermedad. Esto se conoce como haploinsuficiencia motivo se activa a Aa provocando que se desarrolle un cáncer. Elisabet Dachs Mutacions genètiques Cuando el alelo es recesivo, las dos copias sanas son Si una mutació provoca una pèrdua de la funció → necesarias para realizar la función. En este caso, en recesivo al tener las dos copias ya está malalt haplo insuficiencia en el caso recesivo es que ya al perder un PATRÓ D’EXPRESSIÓ RECESSIU alelo recesivo nos encontramos ante un sano No es sintetitza el producte. Síntesi significativament reduïda. Producte sintetitzat no funcional. AA sa Aa- sa a-a- malalt Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Les principals mutacions en les malalties hereditàries monogèniques són: Mutacions puntuals (nonsense, missense, polimorfismes) Mutacions frameshift (delecions o insercions) inframe afecta un triplet o varis Grans delecions o reordenaments Expansions de triplets Genètica Humana Elisabet Dachs  Mutacions genètiques MUTACIÓ Segons tipus de cèl·lula Segons origen Espontànies Induïdes Somàtica Germinal adquirida hereditària Segons el nivell on es produeix Gèniques o puntuals Cromosòmiques Genòmiques Segons efecte -Sustitució Estructurals Numèriques -Translocació -Euploidia: Puntuals No puntuals -Inversió -Deleció *Haploidia -Desfasament -Duplicación -Aneuploidia *Poliploidia Missense Nonsense Silent -Translocació - Aneuploidia -Inversió Addició Deleció Conservadores Cualquier mutación de estas puede ser espontánea o inducida No conservadores Genètica Humana Elisabet Dachs  Mutacions genètiques Segons l’origen Induïdes Cuando se replica, hay un error que no se detecta y esto provocará mutaciones. Espontànies Esto puede tener un efecto positivo o negativo Químics Biològics Físics Errors en la replicació. Són la base de l’evolució La radiació solar → càncer pell. Exposició ones radioactives: Ex: Fibrosi quística Hiroshima, Txernòbil Interns: Producció d’espècies Reactives de l’O2 Del medi: (peròxids orgànics)… Pesticides, gas mostassa Virus, bacteris, fongs.. poden Estos son capaces de hacer daño benzo(a)pirè (tabac)→ a nuestras células. produir inflamacions cròniques càncer pulmons. i d’aquí derivar a càncer Puede ser por cualquier químico los cuales Pueden provocar inflamaciones crónicas acabando en cáncer. pueden provocar mutaciones dando lugar a enfermedades. Genètica Humana Esto tiene por ejemplo consecuencias antiguamente Elisabet Dachs con el abuso de pesticidas se desarrollaban mutaciones como por ejemplo una pérdida de calidad / producción de mutaciones de los espermatozoides en hombres.  *1 Las propias células somáticas pueden desarrollar una mutación y desde ahí empezar una nueva línea hereditaria Mutacions genètiques Segons el tipus de cèl·lula Somàtica *1 Germinal constitucional hereditària o adquirida Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Las mutaciones se puede producir a nivel: Segons el nivell on es produeix Citogenètica Gèniques o puntuals Cromosòmiques Genòmiques Estructurals Numèriques -Sustitució -Deleció -Aneuploidia -Euploidia: -Translocació -Duplicació *Haploidia -Inversió -Translocació *Poliploidia -Desfasament -Inversió - Aneuploidia Afecta al cromosoma entero Genètica Humana Elisabet Dachs  Mutacions genètiques Segons el nivell -Substitució on es produeix GÈNIQUES O PUNTUALS -Translocació -Inversió A nivel de gen, la mutación Fibrosi quística -Desfasament Puede ser de un único par de bases Mutación a nivel génico. Mutació més corrent F508, pèrdua de 3 nucleòtids que codifiquen per la fenilalanina → la proteïna no pot sortir del RE. http://www.nchpeg.org Genètica Humana Elisabet Dachs  *1 --> Haploidia --> que se ha perdido la mitad de la carga genética; que hemos perdido la pareja de cada cromosoma. Poliploidia --> Tenemos más de dos cromátidas. Mutacions genètiques Segons el nivell *1 CROMOSÒMIQUES on es produeix GENÒMIQUES NUMÈRIQUES EUPLOïDIA ANEUPLOÏDIA HAPLOïDIA POLIPLOïDIA http://www.casimedi.com http://es.slideshare.net/jojo8987/alteracion es-numr icas http://www.geckolandia.es Genètica Humana Elisabet Dachs  Mutacions genètiques Estas son visibles al microscopio. Segons el nivell CROMOSÒMIQUES Deleció on es produeix ESTRUCTURALS Inversió Duplicació Translocació Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Las mutaciones más comunes son los cromosomas sexuales,... Síndrome de Patau Leucèmia Mieloide Crònica – cromosoma Philadelphia Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Dentro del gen Segons efecte Mutacions puntuals Mutacions NO puntuals Silent Nonsense Missense Inserció Deleció Sin sentido Conservadores No conservadores En el sentido de la secuencia no varía los tripletes Si cogemos una o dos bases, ya cambiamos el patrón de secuenciación No frameshift o in-frame Frameshift o out of frame Genètica Humana Mirar bien Elisabet Dachs  Mutacions genètiques La mutació tindrà efecte sempre que passi en una zona codificant. *1 --> Esto puede tener varias consecuencias dependiendo de la funcionalidad del gen. *2 -> conservativa -> Las características de son prácticamente iguales provocando un cambio pero no va a provocar un STOP no conservativa -> Este cambio va a provocar que fisicoquímico es que son muy diferente, provocando un cambio más grande pudiendo ser esto más severo para la proteína. Segons l’efecte *2 Missense i In-frame Codifica para el mismo aa por tanto no tiene una repercusión *1 Frameshift funcional Por el cambio hace que se transcriba de diferente manera El mar de lectura será el mismo. Imatge extreta de la Wikipedia. Autor: Jonsta247 Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Mutacions Puntuals Substitució d’un nucleòtid o d’un parell de bases. Són les més freqüents. Es troben a exons, introns, seqüències inter-gèniques, seqüències promotores. Por ejemplo una secuencia intergénicas se activa en un sitio que no tiene importancia, no provocaría nada. Al igual que una mutación en un intrón Classificació: En función del cambio transicions CT o GA Esto es el cambio entre purinas transversions CG, TA, AC o GT Cuando cambian purinas por tirimidinas Ex: Single Nucleotide Mutations (Polimorphisms (SNPs)) Ya está estandarizado, se encuentra en más de 1% de Esto es una línea muy fina entre polimorfismo y mutación. la población. Imatge CC creada per Petulda i modificada per Manudouz. Extreta de Wikipedia Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Mutacions silencioses o sinònimes No afecten la seqüència d’aminoàcids per tant en principi no tenen efectes fenotípics. En alguns canvis aquest petit canvi pot comportar patologia ja que s’altera l’estructura secundària de l’ARNm o la seva interacció amb els microRNAs. Imatge extreta de: http://www.discoveryandinnovation.com/BIOL202/notes /lecture14.html Genètica Humana Elisabet Dachs  Mutacions genètiques Mutacions sense sentit (nonsense) Cursen amb l’aparició d’un codó STOP prematurament (UAA, UAG o UGA). Són greus perquè eviten que es produeixi correctament el producte. Les proteïnes truncades són inestables, es degraden amb facilitat i perden la seva funció. Ex: Poliposi Adenomatosa Familiar Ex: Neurofibromatosi Tipus 1 Diagrama Un par de personas sonriendo Descripción generada automáticamente Descripción generada automáticamente Imatge extreta de whattowatch by Michelle Pinto (2016) Imatge extreta de Wang et al. (2021) Impacts Imatge extreta de: http://www. of NF1 Gene Mutations and Genetic Imatge extreta de Wikimedia.org. Modifiers in Neurofibromatosis Type 1 discoveryandinnovation.c om/BIOL202/notes/l ectur e14.html Autor: Department of pathology, Calicut Medical College http://slideplayer.es/slide/142199 Front. Neurol. (12):1-12 Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Mutacions de canvi de sentit (frameshift) Alteració del patró de lectura per la inserció o deleció d’una base. La lectura s’atura quan aparegui un codó STOP (altament freqüents quan hi ha canvis de lectura). Ex: Anèmia Falciforme Imatge extreta de Wikimedia.org autor: National Human Genome Research Institute (NHGRI) Imatge extreta de Rocha et al. (2019), Non-invasive urinary biomarkers of Imatge extreta de: http://www.discoveryandinnovation.com/BIOL202/notes /lecture14.html from Bethesda, MD, USA renal function in sickle cell disease: an overview.Annals of Hematology 98:1-8 http://slideplayer.es/slide/142199 Genètica Humana Elisabet Dachs Mutacions genètiques Mutacions de in-frame (indels) Malgrat la mutació es pot continuar llegint la seqüència. La proteïna resultant pot tenir absència o substitucions d’algunes parts, però la major part de la proteïna continua intacta → pot ser parcialment funcional. Comú en càncers. Les delecions d’un triplet sencer també són in-frame perquè no alteren el patró de lectura. Genètica Humana Elisabet Dachs  Mutacions genètiques Mutacions de in-frame (indels) exemple: Mutacions en el gen que codifica per la distrofina: malaltia genètica recessiva lligada al cromosoma X Distròfia muscular de Duchènne Distròfia muscular de Becker Distrofina absent o nivells molt baixos Nivells de distrofina normals però Frameshift mutation deguda a proteïna anòmala delecions (+++) o duplicacions (+) Non frameshift deletion Genètica Humana Elisabet Dachs Imatge extreta de: http://compbio.berkeley.edu/people/ed/rust/Dystrophin.html  Mutacions genètiques Mutacions de in-frame (indels) exemple: Genètica Humana Imatge extreta de: https://www.consultant360.com/articles/becker-muscular-dystrophy-diagnosis- Elisabet Dachs and-lifelong-management Expressió gènica i càncer El càncer pot ser degut a mutacions gèniques o a mutacions epigenètiques. Càncer familiar. Càncer infantil o adolescents – problemes desenvolupament Càncer adults – riscos genètics Tipus de gens implicats: Oncogens Gens supressors de tumors Genètica Humana Elisabet Dachs Oncogens PROTO-ONCOGÈN: controla la divisió normal. ONCOGÈN: ex: HER2 controla el creixement i divisió cel·lular; amplificació, sobre expressió. GEN SUPRESSOR de TUMORS: ex BRCA1 frena la divisió descontrolada → al mutar perd aquesta capacitat. Genètica Humana Elisabet Dachs Oncogens Quan encara no hi ha hagut mutació parlem de PROTOONCOGÈN Mutació ONCOGÈN Caràcter dominant La seva activació indueix tumors Genètica Humana Elisabet Dachs Oncogens Neuroblastoma - activació per amplificació La família MYC (N-MYC, L-MYC..) són factors de transcripció. Quan passen de proto-oncogèn a oncogèn es sobre expressen i perden el control de la divisió. Tyr-Quinasa sempre ON provoca divisió descontrolada Leucèmia Mieloide crònica Cromosoma Philadelphia Activació per translocació Genètica Humana Elisabet Dachs  Gens supressors de tumors Caràcter recessiu La seva inactivació p53 + p53 + p53 + p53 - p53 - p53 - indueix tumors Comuns en càncers hereditaris Individu amb deleció/mutació Individu amb els dos Individu normal d’un al·lel – sense efectes al·lels delecionants o 2 al·lels intactes protooncogèn mutats → inducció tumor Genètica Humana Elisabet Dachs  Gens supressors de tumors p53 Proteïna regula el cicle cel·lular: Indueix apoptosi Atura el cicle cel·lular Envelliment Genètica Humana Elisabet Dachs Oncogèn vs gen supressor de tumors Genètica Humana Elisabet Dachs