Biología Celular: Mitocondrias y Peroxisomas PDF

BIOLOGÍA CELULAR BLOQUE 2: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS Unidad Didáctica 6. Mitocondrias y peroxisomas. BLOQUE 2: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 1...

BIOLOGÍA CELULAR BLOQUE 2: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS Unidad Didáctica 6. Mitocondrias y peroxisomas. BLOQUE 2: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 1 Unidad Didáctica 6 Guion de la Unidad Didáctica 6 6.1 Mitocondrias. 6.2 Peroxisomas. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 2 Unidad Didáctica 6  Una actividad fundamental de todas las células es generar energía metabólica y son dos los orgánulos que están dedicados específicamente al metabolismo energético y a la producción de ATP Las mitocondrias: Ø Responsables de generar la mayoría de la energía útil derivada de la degradación de los lípidos y los carbohidratos. Los cloroplastos: Ø Utilizan la energía obtenida de la luz solar ara generar tanto ATP como poder reductor para sintetizar carbohidratos a partir de H20 y CO2. El peroxisoma: Ø Contiene enzimas que intervienen en diversas rutas metabólicas, incluyendo la degradación de los ácidos grasos y fotorrespiración. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 3 Unidad Didáctica 6  Las proteínas destinadas a las mitocondrias, cloroplastos y peroxisomas se sintetizan en los ribosomas libres del citosol Las proteínas son importadas a sus orgánulos de destino en forma de cadenas polipeptídicas completas. Las mitocondrias y los cloroplastos también contienen sus propios genomas, que incluyen algunos genes que se transcriben y se traducen en el propio orgánulo. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 4 Unidad Didáctica 6 Mitocondrias Organización y función de las mitocondrias BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 5 Unidad Didáctica 6  Las mitocondrias desempeñan un papel crucial en la generación de energía metabólica en las células eucariotas Son responsables de generar la mayor parte de energía útil derivada de la degradación de los carbohidratos y de los ácidos grasos, que es convertida en ATP por el proceso de la fosforilación oxidativa. La mayoría de las proteínas mitocondriales son traducidas en los ribosomas citoplásmicos libres, y son incorporadas al orgánulo debido a señales directoras específicas. Contienen su propio ADN, que codifica ARNt, ARNr y algunas proteínas mitocondriales. El ensamblaje de las mitocondrias implica a proteínas codificadas por su genoma propio y traducidas en el orgánulo, así como a proteínas codificadas por el genoma nuclear e importadas desde el citosol. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 6 Unidad Didáctica 6  Las mitocondrias desempeñan un papel crucial en la generación de energía metabólica en las células eucariotas Las mitocondrias están rodeadas por un sistema doble de membrana, constituido por una membrana mitocondrial interna y otra externa separadas por un espacio intermembrana. La membrana interna forma numerosos pliegues (crestas) que se extienden hacia el interior (o matriz) del orgánulo. La matriz y la membrana interna son los principales compartimentos funcionales de las mitocondrias. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 7 Unidad Didáctica 6 La matriz contiene el sistema genético mitocondrial así como las enzimas responsables de las reacciones centrales del metabolismo oxidativo La fuente principal de energía metabólica de las células animales es la degradación oxidativa de la glucosa y de los ácidos grasos. Las etapas iniciales del metabolismo de la glucosa (glicólisis) se producen en el citoplasma, donde la glucosa se convierte en piruvato. El piruvato es transportado al interior de la mitocondria, donde su oxidación completa a CO2 produce la mayor parte de energía utilizable en forma de ATP. Esto implica la oxidación inicial del piruvato a acetil CoA, que posteriormente es degradado hasta CO2 a través del ciclo del ácido cítrico. La oxidación de los ácidos grasos también produce acetil CoA. Por tanto, las enzimas del ciclo del ácido cítrico (localizadas en la matriz mitocondrial) tienen un papel central en la degradación oxidativa tanto de los carbohidratos como de los ácidos grasos. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 8 Unidad Didáctica 6 La matriz contiene el sistema genético mitocondrial así como las enzimas responsables de las reacciones centrales del metabolismo oxidativo La oxidación del acetil CoA a CO2 está acoplada a la reducción de NAD+ y FAD a NADH y FADH2 respectivamente. La mayor parte de la energía derivada del metabolismo oxidativo es producida por el proceso de fosforilación oxidativa, que tiene lugar en la membrana mitocondrial interna. Los electrones de alta energía del NADH y FADH2 se transfieren al oxígeno molecular a través de una serie de transportadores de membrana (citocromos). La energía derivada de estas reacciones de transferencia de electrones se convierte en energía potencial acumulada en forma de un gradiente de protones a través de la membrana interna, que es utilizada para dirigir la síntesis de ATP. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 9 Unidad Didáctica 6 La matriz contiene el sistema genético mitocondrial así como las enzimas responsables de las reacciones centrales del metabolismo oxidativo El papel fundamental de la membrana mitocondrial interna se ve reflejada en: a) Incremento de su superficie mediante el plegamiento de sus crestas; b) Contiene un 70% más de proteínas que intervienen en la fosforilación oxidativa, así como en el transporte de metabolitos entre el citosol y la mitocondria; c) Es impermeable a la mayoría de los iones y moléculas pequeñas, lo que le garantiza mantener el gradiente de protones que dirige la fosforilación oxidativa. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 10 Unidad Didáctica 6  La membrana externa mitocondrial es completamente permeable a moléculas pequeñas. Contiene una serie de proteínas denominadas porinas, que forman canales que permiten el paso libre de moléculas menores de 1000 daltons (1KDa). Es por ello que la composición del espacio intermembrana es similar a la del citosol, respecto a iones y moléculas pequeñas. La membrana interna constituye la barrera funcional para el paso de moléculas pequeñas entre el citosol y la En algunos tipos celulares, las mitocondrias se localizan en la proximidad del consumo de matriz, y mantiene el gradiente energía (sinapsis neuronales, por ejemplo). de protones que dirige la Las mitocondrias son orgánulos dinámicos: se fusionan entre sí y se dividen. fosforilación oxidativa. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 11 Unidad Didáctica 6 Mitocondrias Sistema genético de las mitocondrias BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 12 Unidad Didáctica 6  La mitocondria contiene su propio sistema genético, el cual está separado y es distinto al genoma nuclear de la célula. Se cree que las mitocondrias evolucionaron a partir de bacterias que desarrollaron una relación simbiótica viviendo dentro de células más grandes (endosimbiosis). El genoma mitocondrial está constituido por moléculas circulares de ADN, presentes en varias copias por orgánulo. Varían considerablemente en tamaño entre las diferentes especies. Codifican un número pequeño de proteínas, pero que son esenciales para el sistema de fosforilación oxidativa. Codifica todos los ARNr y la mayoría de los ARNt necesarios para la traducción en la mitocondria de estas secuencias codificantes. Otras proteínas mitocondriales son codificadas por genes nucleares, y se piensa que éstos se han transferido al núcleo desde un genoma mitocondrial ancestral. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 13 Unidad Didáctica 6  La mitocondria contiene su propio sistema genético, el cual está separado y es distinto al genoma nuclear de la célula. Los genomas de las mitocondrias humanas y de la mayoría de los demás animales tienen tan solo 16Kb, mientras que las levaduras (80 Kb) y las plantas (200 Kb) son sustancialmente mayores, aunque están formados predominantemente por secuencias no codificantes. El genoma mitocondrial humano codifica 13 proteínas implicadas en el transporte de electrones y en la fosforilación oxidativa. Estos genes se transcriben y se traducen dentro de la misma mitocondria, que contienen sus propios ribosomas y ARNt. El ADNmit humano codifica para el ARNr 16S y 12S, y para 22 ARNt implicados en la traducción de las proteínas codificadas por el ADNmit. A diferencia de los ARNr y ARNt codificados por el ADNmit, los genes nucleares codifican todas las proteínas necesarias para la transcripción y traducción, incluidas la ARN polimerasa mitocondrial, las proteínas ribosómicas y los factores de transcripción. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 14 Unidad Didáctica 6  El código genético del ADNmit es ligeramente distinto al código genético universal utilizado por las células eucariotas y procariotas. Hay 64 codones posibles, de los cuales 61 codifican los 20 aa. diferentes incorporados a las proteínas. Muchos ARNt, tanto en procariotas como en eucariotas, son capaces de reconocer a más de un único codón. Sin embargo, se precisan al menos 30 ARNt diferentes para traducir el código universal. Los 22 ARNt de las mitocondrias son los que se van a utilizar en la traducción de los ARNm mitocondriales, y en este caso un solo ARNt puede reconocer hasta 4 codones. Además, en las mitocondrias algunos codones especifican aa. distintos a los que codifica el código universal. El ADNmit puede sufrir mutaciones, que por lo general resultan nocivas por el orgánulo. Puesto, que casi todas las mitocondrias del óvulo fecundado las aporta el oocito, las mutaciones germinales en el ADNmit son transmitidas por la madre (ej. Enfermedad de Leber). BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 15 Unidad Didáctica 6 Mitocondrias Internalización de proteínas y formación de las mitocondrias BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 16 Unidad Didáctica 6  Las mitocondrias de mamífero contienen unas 1500 proteínas que son codificadas por el genoma nuclear de la célula Los genes que codifican las proteínas requeridas para la replicación y expresión del ADNmit se encuentran en el núcleo. Además, el núcleo contiene los genes que codifican la mayoría de las proteínas mitocondriales requeridas para la fosforilación oxidativa y las enzimas que intervienen en el metabolismo mitocondrial (ciclo del ácido cítrico). Las proteínas codificadas por los genes nucleares son sintetizadas por ribosomas libres en el citoplasma y transportadas como cadenas polipeptídicas completadas. Al contar la mitocondria con un sistema doble de membranas, la importación de proteínas es más compleja que en el el caso de una bicapa fosfolipídica compleja. Las proteínas dirigidas a la matriz mitocondrial han de cruzar tanto la membrana mitocondrial externa e interna, mientras que otras proteínas han de transportarse específicamente a regiones determinada del orgánulo (membranas, matriz, espacio intermembrana, etc). Son varias las señales directoras que van a dirigir a estas proteínas específicamente a los distintos compartimento mitocondriales. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 17 Unidad Didáctica 6  Las secuencias directoras más estudiadas son las presecuencias amino-terminales Las presecuencias están constituidas por 15-55 aa que dirigen la entrada de proteínas a la matriz mitocondrial, además de marcar algunas proteínas para la membrana interna. Contienen múltiples aa cargados positívamente, por lo general en una hélice a anfipática, y son eliminadas mediante una escisión proteolítica, tras su introducción en el orgánulo. Las proteínas, a través de su presecuencias, se unen a un complejo proteico en la superficie de las mitocondrias que dirige su translocación a través de la membrana externa (translocasa de la membrana externa o complejo Tom). A continuación, estas proteínas son transferidas a un segundo complejo proteico, denominado Tim23, en la membrana interna de la mitocondria (una de las dos translocasas de la membrana interna o complejos Tim). BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 18 Unidad Didáctica 6  Las secuencias directoras más estudiadas son las presecuencias amino-terminales Las proteínas de la matriz mitocondrial atraviesan la membrana interna a través del Tim23. Alternativamente, alguna proteínas que contienen una secuencia transmembrana, salen lateralmente del canal Tim23 y se insertan en la membrana interna. La translocación de las proteínas que contienen las presecuencias a través de Tim23 requiere el potencial electroquímico establecido a través de la membrana mitocondrial interna en el transporte de electrones. La transferencia de electrones de alta energía del NADH y del FADH2 al oxígeno molecular está acoplada a la transferencia de protones de la matriz mitocondrial al espacio intermembrana, produciéndose una diferencia de potencial electroquímico favorable a la internalización de la proteína con la presecuencia de carga positiva. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 19 Unidad Didáctica 6  Las secuencias directoras más estudiadas son las presecuencias amino-terminales La entrada de proteínas a las mitocondrias precisa de chaperonas moleculares, además de las proteínas implicadas en la translocación, que hacen que las proteínas estén sin plegar, al menos parcialmente. En la cara citosólica, los miembros de la familia de las chaperonas Hsp70 mantienen las proteínas en un estado de plegado parcial, y las presentan al complejo Tom. A medida que atraviesan la membrana interna, las cadenas polipeptídicas no plegadas se unen a otra chaperona Hsp70, componente de un complejo motor dedicado a la introducción de proteínas. En estos casos, la presecuencia se escinde en ese momento por la peptidasa procesadora de la matriz (MPP), y la cadena polipeptídica se une a otras chaperonas de la matriz que facilitan su plegado. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 20 Unidad Didáctica 6 Las proteínas pueden estar dirigidas a la membrana interna no solo por las presecuencias Muchas de las proteínas de la membrana interna son proteínas transmembrana que funcionan como transportadores para intercambiar iones y nucleótidos entre las mitocondrias y citosol. Estas proteínas no contienen presecuencias, si no que poseen múltiples señales internas de introducción a las mitocondrias. Estas proteínas atraviesan la membrana externa a través del complejo Tom, pero en vez de transferirse al Tim23, son reconocidas por cheperonas móviles (Tim9-Tim10) en el espacio intermembrana. Estas chaperonas escoltan estas proteínas a la segunda translocasa de la membrana interna (Tim22). A continuación, las proteínas son translocadas parcialmente a través de Tim22 antes de que las secuencias transmembrana internas provoquen su salida lateral del poro Tim22 y su inserción a la membrana interna. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 21 Unidad Didáctica 6 Las proteínas pueden estar dirigidas a la membrana interna no solo por las presecuencias Otras proteínas de esta membrana son codificadas por el genoma mitocondrial. Estas proteínas se sintetizan en los ribosomas de la matriz mitocondrial y son marcadas para dirigirse a la translocasa Oxa1 en la membrana interna. Posteriormente, las proteínas son desplazadas de la zona de la matriz hacia el espacio intermembrana, y salen de Oxa1 por el lateral para insertarse en la membrana interna. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 22 Unidad Didáctica 6  Las proteínas destinadas a la membrana externa o al espacio intermembrana también se introducen en la mitocondria a través del complejo Tom Muchas de las proteínas de la membrana externa (Ej. las porinas) son proteínas en Barril b que atraviesan el complejo Tom hacia el espacio intermembrana. Estas proteínas son reconocidas por las chaperonas móviles Tim9-Tim10, y transportadas a un segundo complejo translocón denominado complejo SAM, que media en su inserción a la membrana externa. Otras proteínas con dominios transmembrana hélice a se insertan en la membrana mediada por la proteína de la la membrana externa Mim1. Las proteínas destinadas al espacio intermembrana contienen secuencias ricas en Cis que son reconocidas por chaperonas específicas una vez las proteínas han salido del complejo Tom. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 23 Unidad Didáctica 6  La mayoría de los lípidos de las membranas mitocondriales son importadas desde el citosol Los esfingolípidos, el colesterol, la fosfatidilcolina, el fosfatidilinositol y la fosfatidilserina son sintetizados en el RE transportados a la mitocondria. Las mitocondrias, además, sintetizan fosfatidiletanolamina a partir de la fosfatidilserina. En la mitocondria también se cataliza la síntesis de cardiolipina, un fosfolípido infrecuente que contiene cuatro cadenas de ácidos grasos. La cardiolipina está situada en la membrana interna de la mitocondria, donde actúa para mejorar la eficacia de la fosforilación oxidativa, en parte restringiendo el flujo Estructura de la cardiolipina. Se trata de un fosfolípido doble poco frecuente, que se encuentra en la membrana mitocondrial de protones a través de la membrana. interna. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 24 Unidad Didáctica 6  La mayoría de los lípidos de las membranas mitocondriales son importadas desde el citosol La transferencia de lípidos entre el RE y las mitocondrias tiene Membrana del RE lugar en puntos de contacto estrecho entre el RE y las membranas mitocondriales, y está mediada por proteínas de transferencia de fosfolípidos, que extraen moléculas individuales de la membrana del RE. El lípido puede ser transportado a continuación a través del entorno acuoso del citosol, se sumerge en un sitio de unión hidrófobo de la proteína y es liberado cuando el complejo llega a una nueva membrana. Membrana externa Los lípidos se intercambian entre las membranas externa e mitocondrial interna mitocondriales en los puntos de contacto entre ellas. Proteínas de transferencia de fosfolípidos. Extraen moléculas de fosfolípidos de la membrana del RE a la membrana externa mitocondrial BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 25 Unidad Didáctica 6 La función de las mitocondrias requiere el transporte eficiente de moléculas pequeñas a , y desde las mitocondrias El ATP sintetizado en las mitocondrias debe exportarse al citosol, mientras que el ADP y el Pi han de importarse desde el citosol para que prosiga la síntesis de ATP. La membrana externa de las mitocondrias es permeable libremente para las moléculas pequeñas. La energía necesaria para activar el transporte de moléculas pequeñas es proporcionada por el gradiente electroquímico generado por el bombeo de protones a través de la membrana mitocondrial interna durante el proceso de la fosforilación oxidativa. El transporte de ATP y ADP a través de la membrana interna está mediado por una proteína integral de membrana, el transportador de nucleótidos de adenina, que transporta una molécula de ADP al interior de la mitocondria a cambio de una molécula de ATP transferida desde la mitocondria al citosol. Como el ATP tiene una carga negativa mayor que el ADP (-4 frente a -3), el intercambio está dirigido por el componente eléctrico del gradiente electroquímico. Puesto que el gradiente de protones establece una carga positiva en el lado citosólico (espacio intermembrana), el intercambio de ATP y ADP es energéticamente favorable. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 26 Unidad Didáctica 6 La función de las mitocondrias requiere el transporte eficiente de moléculas pequeñas a , y desde las mitocondrias La síntesis de ATP también requiere iones fosfato (Pi). La incorporación de Pi se lleva a cabo por proteínas transportadoras de membrana que importa H2PO4- y exporta OH-. El balance de este transporte es neutro (ambos metabolitos son -). Sin embargo, el intercambio está dirigido por el gradiente de concentración de protones. El pH más elevado en el interior de la mitocondria se corresponde a una mayor concentración de OH-, lo que favorece su translocación al lado citosólico de la membrana. El transporte de piruvato (resultante de la glicolisis) desde el citosol al interior de la mitocondria está mediado por un transportador que intercambia piruvato por OH-. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 27 Unidad Didáctica 6 Peroxisomas BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 28 Unidad Didáctica 6  Los peroxisomas contienen enzimas implicadas en diversas reacciones metabólicas Son orgánulos pequeños (0,1-1 µm) rodeados por una membrana. Contienen enzimas implicadas en diversas reacciones metabólicas, incluyendo varios aspectos del metabolismo energético. Las células humanas contienen entre 100 y 1000 peroxisomas dependiendo de la actividad celular. No poseen su propio genoma, y todas sus proteínas se sintetizan en ribosomas libres en el citoplasma celular, solo algunas provienen del RE. Se pueden replicar mediante división, y pueden ser generados por la célula incluso cuando se hayan perdido por completo. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 29 Unidad Didáctica 6  Los peroxisomas contienen más de 50 enzimas diferentes implicadas en las rutas metabólicas En los peroxisomas se llevan a cabo reacciones oxidativas produciendo peróxido de hidrógeno. Peróxido de hidrogeno Como el peróxido de hidrógeno para la célula, los peroxisomas contienen catalasa, que descomponen el peróxido de hidrógeno en agua y oxigeno. En los peroxisomas se produce la oxidación de ácido úrico, aminoácidos y ácidos grasos, especialmente los ácidos grasos ramificados y de cadena muy larga. Los ácidos grasos también se oxidan en las mitocondrias. Los peroxisomas intervienen también en la síntesis de lípidos, como el colesterol y el dolicol que se sintetizan en el RE y en los Oxidación de los ácidos grasos peroxisomas. Contienen enzimas necesarias para la síntesis de plasmalógenos, familia de fosfolípidos en los que una de las cadenas hidrocarbonadas está unida al glicerol mediante un enlace éter, en lugar de un enlace éster. Son componentes importantes en las membranas de algunos tejidos (corazón y cerebro). Estructura del plasmalógeno BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 30 Unidad Didáctica 6  Los peroxisomas contienen más de 50 enzimas diferentes implicadas en las rutas metabólicas En el ensamblaje de los peroxisomas, las proteínas peroxisómicas internas provienen de los ribosomas libres del citosol; mientras que las proteínas transmembrana del RE. Entre las proteínas transmembrana se incluyen muchas implicadas en el transporte de metabolitos y otras denominadas peroxinas o proteínas Pex. Algunas de las proteínas transmembrana del peroxisoma, se producen en una región especializada del RE denominada RE peroxisómico. Las vesículas producidas en el RE peroxisómico no contienen cubierta proteica, son inducidas por los propios peroxisomas y no pasan previamente por el Aparato de Golgi. Para la formación de los peroxisomas se requieren de varias vesículas que contienen distintas clases de peroxinas. Las proteínas internas se dirigen a los peroxisomas por la sencilla Otras proteínas tienen señales de secuencia de aa: Ser-Lis-Leu en su extremo carboxilo, (señal de posicionamiento en el extremo amino-terminal, direccionamiento de peroxisomas 1, o PTS1). que están constituidas por 9 aa (señal de direccionamiento de peroxisoma 2 o PTS2). BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 31 Unidad Didáctica 6  Las señales de posicionamiento PTS1 y PTS2 son reconocidas por las peroxinas Pex5 y Pex7 respectivamente Estas peroxinas son receptores citosólicos. El complejo Pex5/carga se une primero a un complejo de anclaje que consiste en otras 3 peroxinas (Pex13, Pex14 y Pex17) en la membrana peroxisómica. Pex5 y Pex14 forman un poro en la membrana del peroxisoma a través del cual se introduce la proteína en la vesícula. Posteriormente Pex5 se recicla, por la acción de otras proteínas Pex. Algunas proteínas de membrana peroxisómica, son también sintetizadas en ribosomas libres. Estas proteínas tienen una señal de posicionamiento de peroxisomas de membrana (mPTS), reconocida por Pex19. Los complejos Pex19/carga son reconocidos por Pex3 y Pex16 en la membrana del peroxisoma, y Pex19 actúa como mediador en la inserción de las proteínas de carga en la bicapa lipídica. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 32 Unidad Didáctica 6  Los peroxisomas pueden formarse por dos mecanismos distintos: gemación de vesículas desde el RE; y por crecimiento y división Los nuevos peroxisomas son producidos más rápidamente a partir de la división de peroxisomas ya existentes. Los mecanismos de formación de peroxisomas contribuyen al mantenimiento de la población de peroxisomas en la célula en respuesta a las necesidades metabólicas. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 33 Unidad Didáctica 6 Patologías asociadas a las mitocondrias Enfermedad de Leber BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 34 Unidad Didáctica 6  Neuropatía óptica hereditaria de Leber Enfermedad La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad poco frecuente, que causa ceguera como consecuencia de la degeneración del nervio óptico. La pérdida de visión ocurre entre los 15 y 35 años y generalmente es la única manifestación de la enfermedad. No todos los individuos que heredan los defectos desarrollan la enfermedad. Afecta con menor frecuencia a las mujeres. Solo es transmisible por las mujeres (madres), lo que ha hecho pensar de que la herencia de la NOHL es citoplásmica y no nuclear, ya que el citoplasma de los óvulos fecundados procede casi por completo del oocito. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 35 Unidad Didáctica 6  Neuropatía óptica hereditaria de Leber Bases moleculares En 1988 Douglas Wallace identificó una mutación en el ADNmit de pacientes con NOHL (posición 11.778). Esta mutación afecta a una de las subunidades del complejo I del transporte de electrones (NADH deshidrogensa). Las mutaciones que afectan a tres de las subunidades del complejo I de transporte de electrones son las causantes de la enfermedad. Las mutaciones que se producen en el NOHL disminuyen la capacidad de las mitocondrias para llevar a cabo la fosforilación oxidativa y generar ATP. Los efectos de estas alteraciones son más evidentes en tejidos que requieren de una mayor producción de energía, por lo que afecta a órganos específicos, más que a una manifestación sistémica. NAD: Nicotinamide adenine dinucleotide BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 36 Unidad Didáctica 6  Neuropatía óptica hereditaria de Leber Bases moleculares El sistema nervioso central (cerebro y nervio óptico) es muy dependiente del metabolismos oxidativo y es uno de los sistemas más afectados en el NOHL. Solo el 10% mujeres y 50% en hombres que poseen una mutación sufren pérdida de visión. Como las mitocondrias se someten normalmente a procesos de fisión y de fusión, las mezclas de genomas mutados y normales pueden atenuar los efectos. Muchas personas que tienen ADNmit predominantemente mutado no desarrollan la enfermedad, lo que hace pensar que existen otros factores genéticos o ambientales, aun no identificados, que son importantes en el desarrollo de la NOHL. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 37 Unidad Didáctica 6  Neuropatía óptica hereditaria de Leber Prevención y tratamiento La identificación de mutaciones del ADNmit responsables de la NOHL permite el diagnóstico molecular definitivo de la enfermedad. La identificación de individuos portadores es de escasa utilidad, puesto que no todos los portadores van a manifestar dicha enfermedad. Tratamientos potenciales: § Tratamiento metabólico dirigido a mejorar la fosforilación oxidativa mediante la administración de sustratos o cofactores de la vía de transporte de electrones: succinato o Coenzima Q. § Antioxidantes y factores que promueven la supervivencia de las neuronas (neurotrofinas). § Terapias génicas. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 38 Unidad Didáctica 6 Otras enfermedades mitocondriales BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 39 Unidad Didáctica 6 Patologías asociadas a los peroxisomas BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 40 Unidad Didáctica 6  Trastornos de la biogénesis de los peroxisomas Enfermedad Varias enfermedades proceden de mutaciones que degradan las actividades metabólicas que tienen lugar en los peroxisomas. Algunas enfermedades se deben a mutaciones que se producen en enzimas peroxisómicas individuales. Otras son consecuencia de mutaciones en proteínas Pex, implicadas en el ensamblaje de los peroxisomas, que conducen además a la disfunción de las enzimas localizadas en los peroxisomas. Se trata de enfermedades genéticas recesivas con una incidencia aproximada de 1:50.000 personas. Se distinguen 2 tipos diferentes de transtornos: espectro de Zellweger y la condrodisplasia rizomélica punteada (CDRP) tipo 1. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 41 Unidad Didáctica 6  Trastornos de la biogénesis de los peroxisomas Enfermedad Los trastornos del espectro de Zellweger: ü Gravedad diversa: Síndrome de Zellweger, el más grave; a formas leves o moderadas como la leucodistrofia neonatal (LDNN) y la enfermedad de Refsum infantil (ERI). ü Los pacientes con Síndrome de Zellweger suelen morir en primera infancia, los de LDNN sobreviven hasta la adolescencia, y los de la ERI, pueden llegar a la edad adulta. ü Síntomas: retraso en el desarrollo, anomalías en rasgos faciales, pérdida de audición y visión y disfunción hepática. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 42 Unidad Didáctica 6  Trastornos de la biogénesis de los peroxisomas Enfermedad La condrodisplasia rizomélica punteada (CDRP) tipo 1: ü Extremidades cortas ü Baja estatura ü Cataratas ü Retraso psicomotor. ü Muchos individuos mueren en primera infancia, y otros pueden llegar a edad adulta. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 43 Unidad Didáctica 6  Trastornos de la biogénesis de los peroxisomas Bases moleculares y celulares Las mutaciones en 14 genes Pex diferentes, que son necesarios para el ensamblaje de los peroxisomas. La CDRP tipo 1 se produce por mutaciones en el gen Pex7, que codifica el receptor citosólico para proteínas de matriz dirigidas a los peroxisomas por la señal de reconocimiento PTS2. Las mutaciones en los otros 13 genes Pex son responsables de los trastornos del Espectro de Zallweger. Entre estos genes se incluye Pex5, que codifica para el receptor citosólico de la mayoría de las enzimas peroxisómicas dirigidas por la señal PTS1. CDRP: condrodisplasia rizomélica punteada BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 44 Unidad Didáctica 6 Prevención y tratamiento En la actualidad no hay cura, ni tratamiento estándar para los transtornos de la biogénesis de los peroxisomas. A los pacientes se les ofrece tratamiento de soporte, dirigidas a aliviar la enfermedad. BLOQUE II: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS 45 Unidad Didáctica 6