TEMA 5 Biomol PDF

**TEMA 5: Bases del control metabólico** **[¿Qué es el control metabólico?]** Es el mantenimiento de unas condiciones adecuadas. La robustez metabólica permite mantener mejor la homeostasia. Cuando el control metabólico se pierde, ya sea por problemas internos al sistema (ej...

**TEMA 5: Bases del control metabólico** **[¿Qué es el control metabólico?]** Es el mantenimiento de unas condiciones adecuadas. La robustez metabólica permite mantener mejor la homeostasia. Cuando el control metabólico se pierde, ya sea por problemas internos al sistema (ejemplo: mutaciones) o cuando la presión externa es excesiva (ejemplo: desequilibrio calórico sostenido), aparecen **disfunciones/enfermedad**. ↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓ Es importante entender el control metabólico en estrategias para mantener la salud y combatir la enfermedad. **[Bioquímica tradicional » real]** **[¿A qué responden las células diana?]** Señales \"importantes\" para el control metabólico a las que responden las células diana: Las células diana son dianas de señales. Las señales llegan y la célula reacciona. Las neuronas son muy importantes porque actúan como células diana para los neurotransmisores. El tejido adiposo informa al cuerpo de que hay grasa de reserva. Los propios nutrientes son señales. La mayoría de las señales llegan a las proteínas de membrana y se activa una cascada de señalización. También hay cambios intracelulares como los niveles de ATP o de AMP. **[¿Qué clase de cambios se producen en la célula diana en respuesta a las señales?]** **[Para conseguir ese control hay varios aspectos a tener en cuenta]** - Una misma \"señal\" puede actuar sobre distintas células diana, a diferentes niveles y sobre distintos procesos → regulación conjunta. - Cada tipo celular presenta su propia dotación de receptores y mecanismos intracelulares, que determinan las posibilidades de control → depende de los programas de desarrollo cifrados en el genoma. - El \"tiempo\" de los cambios que se producen en la célula diana en respuesta a las señales no es el mismo. - La célula diana ajusta, de forma reversible y dependiente del tiempo, su sensibilidad al nivel del estímulo. - En general, los efectos de la \"señal\" son transitorios, existiendo toda una serie de mecanismos para la vuelta al estado basal. **[Disponibilidad de sustrato (producto)]** - Factor que, en principio, afecta a la actividad de cualquier enzima. - Puede ser importante, porque la mayoría de las enzimas trabajan in vivo por debajo de su Vmáx. Si Km es muy pequeña se une muy rápido. **[Ejemplos]** Primer paso de la glucólisis (Reacción de la hexoquinasa) Cuando hay mucha glucosa-6-P se inhibe la enzima hexoquinasa. Es un caso de inhibición por producto. **[Control mediante la alteración del flujo de sustratos en la circulación]** La circulación de ácidos grasos libres liberados por el tejido adiposo en respuesta a una señal (que utilizará, por ejemplo, el músculo como combustible) → Esta cooperación aparente entre tejidos es típica de la regulación metabólica. **[Concentración de proteínas (enzimas)]** - En principio, la actividad catalítica es proporcional a la concentración de enzima presente en la célula (núm. moléculas enzima/célula) - La concentración intracelular de muchas proteínas varía ampliamente en respuesta a señales (nutrientes, hormonas, \...). - Ejemplos: **[Proteostasis]** La proteostasis mantiene el equilibrio teniendo en cuenta estas tasas. **[La expresión génica puede regularse en muchos puntos...]** Para sintetizar RNA se necesita energía y para sintetizar proteínas también. El más regulado es el control transcripcional. Los micro RNAs se unen al RNA y lo degradan. **[Muchas hormonas regulan la expresión de genes diana a nivel transcripcional]** **[Compartimentación]** 1. Compartimentación derivada de la existencia de biomembranas: En eucariotas encontramos membranas intracelulares que están delimitando orgánulos. Cambios de localización de proteínas por interacción con proteínas de anclaje o lípidos de membrana. 2. Compartimentación no relacionados con membranas: Complejos multienzimáticos y enzimas multifuncionales. Gránulos de glucógeno/gotas lipídicas **[1. Compartimentación derivada de la existencia de biomembranas]** - Muchos enzimas/proteínas están en compartimentos específicos delimitados por biomembranas, o asociados a determinadas biomembranas permite que tengan lugar al mismo tiempo reacciones en competencia, entornos adecuados, acoplamiento de reacciones\... - Las biomembranas tienen una permeabilidad selectiva Los sustratos, cofactores y reguladores alostéricos tienen que poder acceder a los enzimas diana. - Puntos de control: Los mecanismos de transporte de sustratos, cofactores y reguladores a través de las membranas son puntos potenciales de control del metabolismo. El direccionado (targeting) de proteínas hasta sus localizaciones específicas también es un punto potencial de control del metabolismo. No es lo mismo el citoplasma que el lumen del RE. Muchas veces por interacción entre proteínas cambia la dirección del transporte. **[La localización del transportador de glucosa GLUT4 en adipocitos y células musculares cambia en respuesta a la insulina: ]** Cuando los niveles de glucosa son normales GLUT4 está en el citoplasma. Cuando necesitamos captar glucosa porque hay mucha llega la insulina que se une al receptor y hace que haya exocitosis. **[Caveolas y balsas lipídicas (lipid rafts)]** - Tendemos a pensar en una distribución uniforme de los lípidos y proteínas en las biomembranas Microdominios con propiedades biofísicas particulares, ricos en esfingolípidos, colesterol (en el caso de las caveolas, además unas proteínas llamadas caveolinas). - Hay evidencia de que podrían concentrarse aquí proteínas implicadas en funciones de señalización (ejemplo: GPCRs, proteínas G,...). Según la saturación hay zonas más fáciles o difíciles de atravesar. Los lípidos pueden interactuar con el citoesqueleto y hacer invaginaciones. **[Polarización de las células]** - Refiere esencialmente a la asimetría en la organización de las células mecanismo evolutivamente conservado. - La polarización de la célula desem peña un papel fundamental en muchos procesos celulares incluyendo: la división y la diferenciación celular, el movimiento direccional, o el transporte vectorial de moléculas. - **Compartimentación y asimetrías son clave para el buen funciona miento de los sistemas biológicos.** **[Interacción con proteínas de anclaje]** - Cambios controlados en la localización subcelular de enzimas (o proteínas en general) por asociación a otra proteína que forma parte o está asociada a una determinada membrana (o estructura intracelular como el citoesqueleto). Sirven para localizar y limitar el conjunto de la vía a un área definida de la célula cerca de la del sustrato (en este caso de la PKA). **[Interacción con lípidos de membrana]** - PROTEÍNAS ANFITRÓPICAS → proteínas solubles que interaccionan con membranas celulares de manera reversible y controlada.  Hay tres clases principales. 1\. Proteínas que contienen un motivo (o dominio) de unión a la cabeza polar de determinados lípidos de membrana (como diacilglicerol o ciertos fosfoinosítidos). 2\. Proteínas que contienen un lípido unido covalentamente como grupo prostético (farnesilo, palmitoilo, etc..), el cual va a servir para anclarlas a la membrana. 3\. Proteínas que contienen una alfa-hélice anfipática paralela al plano de la membrana o bucle hidrofóbico o regiones cargadas (interacciones electrostáticas con los lípidos de las membranas), que les permite interaccionar con la membrana. PKB controla la aparición del PIP3. - En ambos casos (unión a proteínas de anclaje o lípidos de membrana), la afinidad de unión está sujeta a regulación → cambios en la composición lipídica de la membrana, o modificaciones de la proteína en sí (por ejemplo, unión de ligando o fosforilación). - Se trata de una asociación a la membrana no covalente, reversible y dinámica → **responde a señales**. **[Con consecuencias funcionales]** - La asociación puede servir para: regular la actividad catalítica de la proteína. proporcionar un acceso regulado a sus sustratos. permitir el ensamblaje de complejos de señalización en la membrana/estructura. regular la interacción de la membrana con el citoesqueleto. **[2. Compartimentación de enzimas no relacionados con membranas]** - Complejos multienzimáticos (asociación física de enzimas que catalizan reacciones secuenciales de una ruta) y enzimas multifuncionales (distintos centros activos capaces de catalizar reacciones secuenciales, contenidos en un mismo polipéptido) - Importantes en el control metabólico → permiten: la canalización de los sustratos. que se reduzca la incidencia de reacciones colaterales. un control conjunto (simultáneo) de la actividad de los distintos centros activos implicados en la ruta.  **[Piruvato deshidrogenasa]** - Cataliza la descarboxilación oxidativa del Piruvato para dar acetil-CoA. - Reacción irreversible en las condiciones celulares. - En los eucariotas, la enzima se encuentra en el mitosol (= matriz mitocondrial). - La Piruvato deshidrogenasa es un gran complejo, formado por múltiples copias de 3 enzimas diferentes E1, E2 y E3. **[Ácido graso sintasa]** - Las actividades enzimáticas implicadas en la biosíntesis de AGs están asociadas físicamente formando un complejo multienzimático (en bacterias) o formando parte de un mismo polipéptido multifuncional (en mamíferos) llamado ácido graso sintasa. Para que sea funcional tienen que ser 2 enzimas. **[Gránulos de glucógeno/gotas lipídicas]** - La mayor parte de las células de mamífero almacenan algo de glucógeno en forma de gránulos citoplasmáticos, junto con las enzimas implicadas en su síntesis y su movilización, así como las proteínas reguladoras de ambos procesos. - Las células de mamífero almacenan algo de lípidos neutros en forma de gotas citoplasmáticas, junto con muchas proteínas relacionadas con el metabolismo de TG, PL, retinol y esteres de colesterol. La más comunes las perilipinas que juega un importante papel en el metabolismo de TG y en el mantenimiento de las gotas lipídicas. Alrededor de las gotículas se acumulan enzimas importantes para el glucógeno y los ácidos grasos. **[Isoformas]** - Proteínas con estructura molecular diferente pero capaces de hacer lo mismo (catalizar la misma reacción, transportar la misma molécula\...). - Tienen distintas propiedades cinéticas y/o de regulación. - Pueden estar codificadas en distintos genes, o ser resultado de diferentes modificaciones postranscripcionales o postraduccionales. - Expresión específica dependiendo del tejido, el compartimiento celular, el momento del desarrollo,... - Las propiedades de cada isoforma la hacen idónea para desempeñar su función en el tejido, compartimiento celular o momento del desarrollo en que se expresa el organismo, como sistema, se beneficia de la existencia de isoformas proteicas. **[Isoformas de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH)]** La lactato deshidrogenasa se encarga de regenerar el NADH cuando no hay oxígeno. En el músculo encontraremos la 5 y en el corazón la 1. **[Mecanismos especiales de control de la actividad de proteínas]** - Control alostérico - Control por asociación reversible a proteínas reguladoras - Modificaciones post-traduccionales Controlan la actividad de muchas proteínas importantes, incluyendo enzimas reguladores (esto es, los que catalizan reacciones limitantes del flujo a través de las vías metabólicas o, en general, etapas irreversibles de estas vías). **[Control alostérico]** - Los enzimas alostéricos contienen, además del centro activo, uno o más centros alostéricos (que quiere decir "otro centro") a los que se unen de manera reversible y no covalente determinadas moléculas de bajo peso molecular (moduladores o efectores heteroalostéricos). - La unión del efector alostérico induce un cambio conformacional que alcanza al centro activo e implica cambios en la actividad del enzima. - Un mismo enzima puede ser sensible a diferentes efectores, activadores o inhibidores, que pueden unirse (de manera más o menos específica) al mismo centro alostérico o a distintos centros alostéricos presentes en la molécula de enzima la unión del activador alostérico estabiliza la forma activa, mientras que la unión del inhibidor alostérico estabiliza la forma inactiva (visión simplista) complejos patrones de control metabólico. **[Casos particulares de alosterismo]** - Unión cooperativa del sustrato:  En el caso de proteínas alostéricas formadas por varias subunidades idénticas (en principio con más de un centro activo), es frecuente que el propio sustrato se comporte como un modulador alostérico (efector homoalostérico) mostrando fenómenos de cooperatividad positiva.  - Modulación de la unión cooperativa del sustrato: La hemoglobina presenta también efectos heterotrópicos (el regulador es distinto del sustrato): Los H+ y el CO2 son efectores negativos. - Cambio conformacional y liberación alostérica  La unión del ligando induce liberación de subunidades catalíticas o bien un cambio conformacional que implica un estado con actividad diferente proteincinasaA (PKA) activada por AMP cíclico (cAMP) **[Biosíntesis de aminoácidos]** - No podemos sintetizar algunos de los 20 AAs proteicos a partir de precursores metabólicos debemos incluirlos en nuestra dieta. - La biosíntesis de AAs es particularmente activa en hígado. - Los esqueletos carbonados de los AAs proceden de intermediarios de la glucólisis, la ruta de las pentosas fosfato o el ciclo de Krebs. El grupo amino procede de Glutamato, Glutamina o carbamoil-P. - Las diferentes rutas de biosíntesis de AAs están reguladas por retroinhibición (el AA final inhibe a un enzima temprano de la ruta en cuestión). **[Reacción de la fosfofructoquinasa-1 (FFK-1)]**  **[Control por asociación reversible a proteínas reguladoras]** - En ocasiones la regulación de la función se produce a través de asociación de proteínas reguladoras en lugar de una molécula de menor tamaño. - Ejemplos característicos son la unión de proteínas G de membrana o la calmodulina (que una vez activada por calcio, ella misma se une a diferentes proteínas diana para cambiar el estado de éstas últimas de inactivo a activo). **[Modificaciones post-traduccionales]** - Modificaciones covalentes, a menudo reversibles. - Específicas. - Catalizadas por enzimas (reguladas). - Con consecuencias funcionales. **[Modificación de proteínas por unión covalente reversible de un polipéptido modificador]** - Ubiquitinilación: Unión covalente reversible del peptido ubiquitina a Lys. Puede etiquetar a la proteína que la experimenta para ser degradada por el proteosoma. Tiene otras funciones. - Sumoilación: Unión covalente reversible del peptido SUMO (small ubiquitin related modifier) a Lys.  En algunos casos, la unión de SUMO compite con la de Ubi quitina y estabiliza a la proteína. Tiene otras funciones. **[Control por fosforilación y desfosforilación]** - Es el tipo más común de modificación covalente reversible en eucariotas. - La fosforilación tiene lugar a nivel de residuos aminoacídicos específicos de serina, treonina o, más raramente, tirosina estos aminoácidos contienen un grupo hidroxilo en su cadena lateral, al que queda unido el grupo fosfato por enlace éster. - El estado de fosforilación de la proteína en cuestión va a depender del balance entre la actividad de quinasas y fosfatasas que las reconozcan como sustratos. - Hay quinasas y fosfatasas: que reconocen los residuos de Serina o Treonina (Ser/Thr proteina quinasas y fosfoSer/fosfoThr protein fosfatasas). y otras que que reconocen residuos de Tirosina (Tyr proteina quinasa y fosfotirosin protein fosfatasas). especificas o con una especificidad de sustrato restringida, capaces de catalizar la fosforilación/desfosforilación de una única proteína, o de unas pocas proteínas muy relacionadas). Ejemplo: fosforilasa quinasa. multifuncionales, capaces de catalizar la fosforilación/desfosforilación de una variedad de proteínas diana diferentes. Estas enzimas reconocen cortas secuencias concretas de aminoácidos contenidas en todas sus dianas proteicas, secuencias que incluyen el residuo a modificar. Ejemplos: PKA, PKC, AMPK... Secuencias de consenso de las principales serin/treonin proteín quinasas. La mayoría reconocen secuencias de proteínas que contienen carga positiva (arginina y lisina) en residuos adyacentes al sitio de fosforilación. - La fosforilación supone ganancia de cargas negativas puede tener consecuencias importantes sobre la conformación 3D y con ello, la actividad biológica. - Una misma proteína puede ser fosforilada en diferentes residuos, por la misma quinasa o por diferentes quinasas La fosforilación de diferentes residuos puede tener efectos diferentes sobre la actividad. - Muchas proteínas eucariotas ven regulada su actividad por fosforilación-desfosforilación: enzimas clave de rutas metabólicas, enzimas que regulan la actividad de enzimas clave, factores de transcripción, proteínas transportadoras, receptores hormonales, \... **[Modificación covalente de la glucógeno fosforilasa inducida por glucagón y adrenalina]** - La transducción de muchas señales implica cambios en el estado de fosforilación/ desfosforilación de proteínas y con ello en la actividad, de proteínas diana → El resultado de la activación la cascada del cAMPinduce la fosforilación de un residuo de serina de la glucógeno fosforilasa, que promueve transición al estado (relajado) activo. - Cambios en el patrón metabólico o de crecimiento/diferenciación de la célula diana. **[¿Qué conseguimos?]**Una regulación espacio-temporal (en un momento del desarrollo) - Los mecanismos del control metabólico están compartimentados. oNo todos los mecanismos del control metabólico son igualmente rápidos (en surtir su efecto), ni tienen el mismo rango dinámico: Cambios en la concentración proteica: lento (horas-días). Rango dinámico puede ser muy amplio (e.g., de no haber proteína a tener una expresión muy alta). Modificación covalente de proteínas: velocidad intermedia (de segundos a minutos). Rango dinámico amplio. Control alostérico: rápido (segundos o menos). Rango dinámico más limitado. - Cada célula, y en cada momento de su desarrollo, expresa un proteoma (y...) propio que define su capacidad de respuesta. Su proteoma es su capacidad de respuesta. **[Visión general del metabolismo]** - Los organismos vivos son únicos en tanto que pueden extraer la energía (y materia) de su entorno y utilizarla para llevar a cabo actividades, tales como el movimiento, el crecimiento y el desarrollo y la reproducción. ¿cómo los organismos vivos, o sus células, extraen la energía (y materia) de su entorno? Y ¿cómo las células utilizan esta energía (y materia) para sintetizar y ensamblar los componentes que las componen? **[Metabolismo]** - Es el conjunto de las reacciones químicas que ocurren en las células. - En las células, estas reacciones no se presentan aisladas sino formando parte de rutas/vías metabólicas. Glucosa -6P Acetil CoA Piruvato - La participación del sustrato y/o el producto de una reacción concreta, en otra(s) diferente(s), convierte a estas moléculas en nexo de unión de vías metabólicas → Encrucijadas metabólicas → La interconexión de todas las rutas bioquímicas en la célula genera la red metabólica, completa y altamente regulada que requiere el organismo para su buen funcionamiento. **[Catabolismo y anabolismo]** 1. El ATP es la \"moneda energética\" universal → se usa en la biosíntesis, y se genera por la oxidación de moléculas de combustible como hidratos de carbono, grasas y proteínas. 2. NAD+es el aceptor de electrones importante en el catabolismo, y NADPH es el donante de electrones importante en la biosíntesis reductiva. 3. Las biomoléculas son catabolizadas a, y se construyen a partir de un relativamente pequeño conjunto de bloques de construcción. 4. Las vías biosintéticas y degradativas son casi siempre distintas, especialmente en las etapas clave. - La regulación de estos procesos globales (a nivel organismo) es muy importante, ya que todo el organismo ha de optimizar de manera conjunta el uso de los nutrientes disponibles, considerando que: Determinados órganos se encargan de realizar las interconversiones de nutrientes para todos los demás tejidos. En un individuo, la ingesta de alimentos puede variar mucho en la cantidad y en la proporción de los tres principales tipos de nutrientes (glúcidos, lípidos y proteínas). - A nivel de especies, la meta de la integración metabólica puede concebirse como la capacidad de adaptación al medio ambiente, lo que se traduce en un mayor número de individuos. **[División del trabajo: Interrelación metabólica entre los tejidos (órganos) especializados]** Los tejidos (órganos) especializados deben funcionar juntos en forma ordenada y dinámica, para (a) responder a la presencia de sustancias nutritivas en exceso tras una ingesta, iniciando procesos de almacenamiento entre las comidas, y (b) movilizar combustible ante requerimientos energéticos. **[¿Cómo?]** - La integración total de estas vías metabólicas requiere dos niveles de control, que se logran mediante señales intra y extracelulares. A. Señales intracelulares: El control inmediato de las vías metabólicas requiere de la presencia y estado de cofactores y sustancias nutritivas → permiten la regulación y el control de diferentes procesos como la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico, la gluconeogénesis y la lipogénesis (Su presencia o ausencia determinará la estimulación o inhibición de las enzimas necesarias para catalizar las diferentes reacciones que se producen en estos procesos). Son ejemplos importantes de esto las relaciones entre ATP/AMP, NADH/NAD+, acetil CoA/CoA y los niveles de calcio, glucosa 6-fosfato, citrato, acil CoA y alanina. B. Señales extracelulares: El líquido extracelular provee un flujo constante de sustancias nutritivas y de hormonas (moléculas señal), que actúan como reguladores del metabolismo. **[Formas de comunicación entre células]** - Las células no viven aisladas → Señales que provienen más allá de la membrana plasmática y que provocan respuestas apropiadas en las células → las células deben poder recibirlas y actuar en respuesta (programas de desarrollo cifrados en el genoma) → sistema homeostático, fundamental para la vida.  Desde células procariotas (unicelulares, analizan el medio que les rodea) hasta células eucariotas en organismos pluricelulares (medio externo/interno y comunicación con otras células). **[Concepto de homeostasis]** - La homeostasis es el ajuste fisiológico constante del cuerpo en respuesta a en respuesta a cambios en el entorno externo para regular todas nuestras funciones y procesos corporales. - Se trata de un sistema dinámico, en la que los componentes del sistema están en constante cambio para mantener las variables internas en torno a un punto de ajuste (setpoint) rango de normalidad. **[¿Cuál es la relación entre la homeostasis y metabolismo?]** - La relación entre la homeostasis y metabolismo es tal que se requiere de la homeostasis para que el metabolismo trabaje de manera eficiente y efectiva, y el metabolismo es una forma con la que el cuerpo mantiene la homeostasis. **[Control homeostático]** - El primer paso de autorregulación, es la detección del alejamiento de la normalidad los resortes de regulación se disparan en los momentos en que los valores se apartan del rango de normalidad, activando los mecanismos necesarios para compensarlo. **[Tipos generales de comunicación intercelular (Tres tipos generales)]**  **[En los organismos pluricelulares encontramos células especializadas en la señalización]** - Los sistemas nervioso y endocrino están íntimamente relacionados desde el punto de vista funcional. **[Principales sistemas endocrinos y sus dianas]** - El sistema endocrino de un animal superior está organizado según una jerarquía. - La acción hormonal está controlada de una manera más o menos directa, en último término, por el sistema nervioso central. - Redes reguladoras complejas (reflejos neuroendocrinos) coordinan los niveles de las hormonas con efectos interconectados. **[Síntesis de Glucocorticoides: Eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal]** **[Funciones de los Glucocorticoides]** - Respuesta aguda sobre el catabolismo: Metabolismo glucídico: estimula gluconeogénesis hepática y genera resistencia periférica a la insulina (menor utilización de glucosa). Metabolismo lipídico: estimula lipólisis en tejido adiposo. Metabolismo proteico: estimula proteólisis en tejidos extrahepáticos e incrementa síntesis de proteínas hepáticas. - Respuesta inmune e inflamatoria → Inmunosupresores y antinflamatorios: Son importantes en la resolución de la respuesta inflamatoria inhibiendo la produc ción de proteínas proinflamatorias (TNFα, IL1, IL2, IL6, IL8, IFNγ...) y activando la síntesis proteínas antiinflamatorias (IL10, IL1RA). Inhiben la activación y proliferación de linfocitos y neutrófilos, promueven la activación de macrófagos antiinflamatorios (M2c) e inhiben la de macrófagos proinflamatorios (M1). - Respuesta crónica (patológica) → promueve deposición de grasa visceral y síndrome metabólico: Producen hiperglucemia, hiperinsuli nismo y exacerbación de diabetes preexistente.  Mayor respuesta a los corticoides en extremidades. **[Moléculas señal extracelulares]** - Sustancia química (incluso moléculas pequeñas -por ejemplo, derivados de aminoácidos-, péptidos y proteínas) sintetizada y liberada por células productoras de señales de una manera regulada y que produce una respuesta específica en células diana poseedoras receptores específicos para ellas. - La acción de las hormonas/moléculas señal a nivel celular comienza con su unión con un receptor especifico. **[Estructura de los receptores]** - Todos los receptores hormonales tienen al menos dos dominios funcionales: Un dominio de reconocimiento, que identifica y retiene a la hormona. Un dominio que genera una señal, que acopla el reconocimiento de la hormona con su función intracelular. - El acoplamiento (transducción de señal) ocurre mediante dos procesos generales: Las hormonas polipeptídicas y las catecolaminas se unen a receptores localizados en la membrana plasmática, generando una señal (segundo mensajero) que regula diversas funciones intracelulares, a menudo por modificación de la actividad de un enzima. Los esteroides y las hormonas tiroideas interactúan con receptores intracelulares (ya que atraviesan las membranas), y el complejo que se forma es el mismo que proporciona la señal. **[Comunicación mediante señales extracelulares: Pasos habituales]** 1. Síntesis de la señal por parte de un determinado tipo celular. 2. Liberación de la molécula señal. 3. Transporte de la señal a la célula diana. 4. Fijación de la señal a su receptor proteico específico (activándolo). 5. Iniciación de una o más vías de señalización intracelular. 6. Cambios específicos en la función, en el metabolismo o en el desarrollo celular. **[Tipos de señalización por señales difusibles: endocrina, paracrina y autocrina]** A: A todas las células. B: A células adyacentes. C: A la propia célula. **[Naturaleza química de las señales extracelulares]** - Clasificación de las moléculas señal según su solubilidad y la localización de sus receptores: 1\. Moléculas lipófilas que se unen a receptores intracelulares. 2\. Moléculas hidrófilas que se unen a receptores de superficie celular. 3\. Moléculas lipófilas que se unen a receptores de superficie celular e intracelulares. **[Moléculas lipófilas que se unen a receptores intracelulares: Esteroides, Hormonas tiroideas y ácido retinoico]** - Las células productoras almacenan el precursor de hormona (colesterol, tiroglobulina, retinol), pero nada de la hormona activa madura. - Cuando son estimuladas, convierten el precursor en hormona activa, que luego difunde a través de la membrana plasmática hacia el torrente sanguíneo. Así, la liberación de hormona tarda cierto tiempo en comenzar tras la estimulación. - Las hormonas lipófilas son transportadas en la sangre asociadas a proteínas transportadoras aumenta su vida media en el plasma, con lo que su acción persiste durante más tiempo. El ácido retinoico es transportado como precursor (retinol) y se convierte en hormona activa en la célula diana, actuando en dicha célula y células adyacentes. **[Moléculas hidrófilas que se unen a receptores de superficie celular: Hormonas peptídicas/proteicas y catecolaminas]** - Las células productoras almacenan hormona preformada en vesículas de secreción, justo por debajo de la membrana plasmática. - La estimulación de las células productoras induce la exocitosis inmediata de la hormonahacia el medio circundante. En este caso, los efectos de la hormona suelen ser casi inmediatos. - La misma señal que estimula la liberación, estimula la síntesis de nuevas moléculas de hormona y la reposición de la reserva celular. - Una vez liberadas, estas hormonas sólo persisten en el torrente sanguíneo durante unos segundos o minutos, antes de ser degradadas por proteasas, inactivadas por distintas enzimas, o captadas por células específicas, por lo que la señal sólo persiste durante un corto período. **[Moléculas lipófilas que se unen a receptores de superficie celular e intracelulares: Prostaglandinas]** - Son sintetizadas a partir de ácido araquidónico, un ácido graso de 20 C derivado de fosfolípidos y diacilglicerol componentes de la membrana plasmática. \*Los exosomas encapsulan moléculas señal. Esto hace que las señales estén más protegidas (en el transporte). - Suelen actuar como señales paracrinas /autocrinas → Modulan las respuestas de las células diana de otras hormonas y pueden tener profundos efectos sobre muchos procesos celulares (Mediadores de inflamación/resolución, también sobre el metabolismo). **[Efectos de las señales en las células diana]** - Es posible la respuesta a una señal sólo si la célula posee un receptor para dicha señal. - Cada tipo celular presenta su propia dotación de receptores hormonales y mecanismos intracelulares, que determinan las posibilidades de control hormonal La respuesta de una célula a una señal externa depende en gran medida de sus propiedades, que incluyen: La existencia, las localizaciones y las asociaciones de sus proteínas con otras moléculas. Su forma y adhesión a otras células. La estructura de su cromatina, que facilita o bloquea el acceso a genes particulares. **[Respuesta de una célula diana]** - Situaciones posibles: 1 señal y distintos subtipos de receptores → que pueden mediar respuestas diferentes, incluso en una misma célula. Ejemplo: receptores adrenérgicos α1, α 2, β1, β2, β3 1 señal y 1 receptor → que pueden mediar distintas respuestas en diferentes tipos celulares. Ejemplo: vía receptores β, la adrenalina desencadena movilización de glucógeno en hígado y músculo, y movilización de trigliceridos en el tejido adiposo. Distintos complejos ligando-receptor → que pueden mediar la misma respuesta en un determinado tipo celular. Ejemplo: tanto la adrenalina como el glucagón desencadenan la movilización del glucógeno hepático. - Una célula recibe normalmente más de una señal al mismo tiempo, lo que implica que debe realizarse una integración regulada. **[¿Qué clase de cambios se producen en la célula diana en respuesta a las señales?]** Estos cambios permiten controlar el metabolismo. **[Características de las cascadas de señalización]** 1. Las transducciones de señal son extraordinariamente específicas y refinadamente sensibles 2. Permiten la regulación conjunta de grupos de reacciones catalizadas por enzimas (rutas metabólicas) por un solo tipo de molécula. 3. Proporcionan una amplificación significativa de la señal extracelular, muy baja al inicio de la cascada de señalización. 4. La sensibilidad de los sistemas receptores está sujeta a modificación → Adaptación de las células diana y eliminación de la señal. 5. Permiten la integración de distintas señales en puntos concretos de los sistemas de transducción de señales. **[Transducción de señales]** - Cada señal representa una información, detectada por receptores específicos y se convierte en una respuesta en la células (proceso químico) → transducción de señales. 1\. La proteína receptora se caracteriza por su especificidad de unión a ligando → Unión no covalente, estéreoespecífica, de alta afinidad (con Kd a menudo de 10-10 o menos) y saturable (a veces con cooperatividad). 2\. y el complejo ligando-receptor, por su especificidad efectora. - La mayoría de receptores se activa por fijación de moléculas segregadas o unidas a membrana (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores...). - Aunque también los hay activados: por cambios en concentración de un metabolito, por estímulos físicos (por ejemplo: tacto, calor, luz, etc.). por contacto directo (formas de comunicación específicas entre células adyacentes), como por ejemplo: Uniones en hendidura (tipo gap o uniones comunicantes) en las membranas de células adyacentes, permitiendo el intercambio de moléculas pequeñas y la coordinación de respuestas metabólicas. Uniones que determinan la forma y rigidez de los tejidos. Interacciones que adhieren las células a la matriz extracelular. Todas estas interacciones también pueden iniciar la señalización intracelular por medio de vías similares a las que usan las moléculas de señalización extracelular. **[Biodisponibilidad]** - Proporción efectiva de molécula señal (ejemplo glucocorticoides, GCs) a nivel de célula diana que es capaz de unirse al receptor y producir el efecto fisiológico correspondiente. Mecanismo de acción GCs (Receptores nucleares homodiméricos). Biodisponibilidad GCs → depende de: 1\. La síntesis en la glándula adrenal, bajo control del eje hipotálamo-hipófisis adrenal (visto). 2\. La corticosteroid binding globulin (CBG): capacidad y afinidad. 3\. La síntesis neta intracelular resultante de la actividad de las 11-β hidroxiesteroide deshidrogenasas (11βHSD1/2 o CYP11B1/B2) (visto). 4\. Receptor: capacidad y afinidad (visto). - Corticosteroid Binding Protein (CBG) o Transcortina: Glicoproteína plasmática sintetizada principalmente por el hígado y su síntesis esta inducida por los estrógenos e inhibida por la IL-6, GCs, insulina y estrés. Presenta gran afinidad para unir GCs (cortisol en humanos y corticosterona en roedores) y una relativa alta afinidad para unir otros corticoides. En condiciones normales encontramos en sangre: 80-90% del GCs circulantes están unidos a la CBG. 10-15% esta unido de forma inespecífica a la albumina. 5-10%, circula como hormona libre. La hidrolisis de la CBG por parte de la elastasa de los neutrofilos es especifica e irreversible de forma que se pierde la afinidad por el GC que se libera. - Hipótesis de la hormona libre → Es la fracción de hormona libre la que es biológicamente activa. El cortisol unido a la CBG es biológica mente inactivo → reserva circulante de hormona y regula la fracción de hormona libre disponible para los tejidos diana. Existen receptores de membrana para CBG-cortisol en tejidos diana (?). **[Agonistas y antagonistas de un receptor]** Los agonistas son análogos estructurales que se unen a un receptor e imitan los efectos de su ligando natural. Los antagonistas son análogos que se unen sin provocar un efecto normal y bloquean los efectos de los agonistas (incluyendo los del propio ligando biológico). \*A veces, la afinidad del agonista sintético o del antagonista por el receptor es mayor que del propio agonista natural. La adrenalina funciona como hormona liberada por las glándulas suprarrenales o glándula adrenal (medula), y es un importante regulador del metabolismo energético actuando en tejidos como el músculo, el hígado y el tejido adiposo. Es además un neurotransmisor en neuronas adrenérgicas. El isoproterenol (β-agonista) y el propranolol (β-antagonista) son análogos sintéticos, con afinidades elevadas. **[Metabolismo del glucógeno en células hepáticas y musculares]**  **[Estimulación de la glucogenolisis hepática por adrenalina]** - La señal no solo es activada, sino que también puede ser amplificada, generando una cascada de señalización que aumenta el efecto hormonal. - Los efectos de la molécula señal son transitorios → las acciones inducidas por las hormonas terminan, por lo general, cuando el efector hormonal se disocia del receptor. - Dado que cualquier sistema de control eficaz debe proporcionar también un medio de detener la respuesta, existen toda una serie de mecanismos para la vuelta al estado basal → La célula diana ajusta, de forma reversible y dependiente del tiempo, su sensibilidad al nivel del estímulo. - Mecanismos de adaptación celular y eliminación de la señal: \*\*EXAMEN 1.Los receptores, pero también cualquier otro componente del proceso de señalización, pueden ser inactivados de forma reversible, por ejemplo, siendo fosforilados o metilados (minutos). 2\. Los receptores pueden ser internalizados por endocitosis cuando la presencia de ligando es persistente. El ligando y algunos receptores son degradados en los lisosomas, parte de los receptores se reciclan hacia la membrana (horas). 3\. Las proteínas del proceso de señalización pueden ser reguladas por incremento o disminución de la transcripción de sus genes (lento). 4\. Las proteínas G se autoinactivan hidrolizando el GTP que llevan unido, lo que hace que esta subunidad recupere su conformación original inactiva. 5. Las células mantienen los niveles basales de los segundos mensajeros (o de las mismas moléculas señal; primeros mensajeros) relativamente bajos. 6\. Las proteínas de las vías de señalización que han sido fosforiladas por las proteínas quinasas son desfosforiladadas por proteína fosfatasas. Las fosfatasas se expresan de forma basal A nivel sistémico significa por todo el sistema. 7.A nivel sistémico también existen mecanismos de terminación de la señalización y de adaptación que implican mecanismos de captación de la señal por células específicas y de degradación o modificación de la señal por enzimas extracelulares. **[Atenuación de la movilización de las reservas lipídicas en el tejido adiposo]** **[Comunicación intercelular y homeostasis]** - Comunicación celular y homeostasis están estrechamente relacionadas La señalización hormonal es crítica para el mantenimiento de la homeostasia Circuitos de retroalimentación negativa (negative feedback loops).  diseñados para mantener las variables en torno a un punto de ajuste. los efectos de la hormona neutralizan o contrarrestan el estímulo inicial que determinó su secreción. La glucemia debe mantenerse en un rango relativamente estrecho **[Ejemplo: secreción de insulina en respuesta a la hiperglucemia tiene efectos hipoglucemiantes]** - Los procesos de mantenimiento de la glucemia están regulados por una serie de hormonas producidas por el páncreas: insulina y glucagón. **[La secreción de esta controlada directamente por la concentración sanguínea de glucosa]** a\) Cuando la concentración de azúcar en la sangre es baja, el páncreas libera glucagón, que estimula la degradación de glucógeno y la salida de glucosa del hígado. b\) Cuando la concentración de azúcar en la sangre es elevada, el páncreas libera insulina, que \"retira\" la glucosa del torrente sanguíneo incrementando su absorción por las células y promoviendo su conversión en glucógeno y trigliceridos. c\) Otras señales (i.e. condiciones de estrés). - Otras vías de señalización hormonal permiten deses tabilizar la homeostasia y preparar al organismo para cambios Diseñados para reforzar el estímulo inicial Circuitos de retroalimentación positiva (positive feedback loops): Ejemplo: secreción de oxitocina durante el parto