Metabolismo de los Ácidos Grasos - BIOQUIMICA 5 - PDF

SECCIÓN II El metabolismo metabolismo celular celular METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS Lipólisis...

SECCIÓN II El metabolismo metabolismo celular celular METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS Lipólisis La lipólisis es el mecanismo de movilización de los lípidos que se encuentran al- macenados como reservorio de energía. Esta movilización sucede cuando hay una deficiencia del aporte energético o cuando se ayuna. Estos lípidos acumulados en forma de triacilglicéridos se encuentran en forma anhidra, como gotitas de grasa, en el citoplasma de las células adiposas. El primer paso para su catabolismo es la hidrólisis, por medio de la triglicérido lipasa intracelular, que origina como productos los componentes de los triacilglicéridos: glicerol y tres ácidos grasos. La enzima triglicérido lipasa actúa bajo una estrecha regulación hormonal: el glu- cagón y la adrenalina potencian su actividad, favoreciendo la lipólisis al fosforilar a la triglicérido lipasa a través de la proteína quinasa A dependiente de AMPc; mientras que la insulina, al potenciar una fosfatasa que desfosforila la triglicérido lipasa, bloquea la lipólisis. La activación de la triglicérido lipasa comienza con un mecanismo secuencial en el cual el triacilglicérido se hidroliza a un diacilglicérido y un ácido graso. Sobre el diacilglicérido actuará la diglicérido lipasa liberando un monoacilglicérido y un ácido graso, y finalmente sobre el monoacilglicérido actuara la monoglicérido lipasa dando ácido graso y glicerol. Los áci ácidos dos gras os sal grasos salen en del del adipoc adipocit ito o y se unen unen en la la sangre sangre a la la albúm albúmina ina.. Esta proteína plasmática (que también se conoce como VHDL, lipoproteína de muy alta densidad) transporta típicamente entre dos y cuatro moléculas de ácidos grasos, si bien puede llegar a transportar hasta seis. Estos ácidos grasos moviliza- dos llegan, transportados por la albúmina, hasta los tejidos que requieran energía; típicamente, el hígado, el músculo cardíaco y el músculo esquelético (Fig. 13‑6). En estos tejidos, los ácidos grasos serán oxidados en una vía metabólica muy importante, denominada b-oxidación, para producir grandes cantidades de ener- gía. Otra fuente importante de ácidos grasos son los fosfolípidos, componentes de la membrana celular. Estos lípidos estructurales están sometidos a una renovación continua y, por tanto, su degradación y síntesis son constantes. El glicerol también sale a la sangre, pues en el tejido adiposo no puede meta- bolizarse; de la sangre es retirado por el hígado, donde se transforma en dihidro- xiacetona fosfato gracias a la actuación secuencial de la glicerol quinasa, enzima no presente en los adipocitos, y la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (véase Fig. 13‑6).). La dihidroxiacetona fosfato suele entrar en la gluconeogénesis a nivel hepático, aunque también puede seguir la vía glucolítica, sirviendo para la pro- C O N C E P TO S C L AV E ducción de energía, sobre todo si los niveles de glucagón o adrenalina son eleva- dos, situación habitual cuando se origine la lipólisis. Los triacilglicé triacilglicéridos ridos sirven como reservorio de energía a l a rg rgo o plazo. Degradación de los ácidos grasos La lipólisis e s e l m ec ecan anis ismo mo La -oxidación de movilización de los lípidos almacenados como reservorio de Esta ruta fue postulada por Knoop en 1904 y confirmada por Leloir, Lehninger energía. y Lynen. En la b-oxidación se producen sucesivas oxidaciones en el carbono b, La lipólisis está regulada a nivel que van separando fragmentos de dos carbonos en forma de acetil-CoA, que hormonal, siendo favorecida por se incorporarán después al ciclo de Krebs. Al tiempo se producen, tanto en la el glucagón y la adrenalina. b-oxidación como en el ciclo de Krebs, coenzimas reducidas que serán reoxidadas en la «cadena respiratoria» rindiendo energía en forma de ATP. La b-oxidación La oxidación de los ácidos grasos tiene lugar en la matriz mitocondrial, por lo tanto es necesario que el ácido graso implica: la activación del ácido penetre en este orgánulo. Así, se puede dividir la oxidación de los ácidos grasos en graso, el transporte a la mito‑ tres fases: la primera fase implica la activación del ácido graso esterificándose con condria mediado por carnitina y su degradación mediante la la CoA y a expensas del ATP; la segunda fase supone la entrada en la mitocondria, b‑oxidación. ‑oxidación. gracias a un transporte mediado por carnitina; y la tercera fase será la b-oxidación propiamente dicha, degradándose el ácido graso a moléculas de acetil-CoA. 298  Metabolismo de los lípidos 13 Figura 13-6. Lipólisis y transporte plasmático de los triglicéridos. Reut Reutili ili-- zación del glicerol a nivel hepático. Además de la acción de la triglicérido lipasa indicada en la figura, a este nivel también actúan la monoglicérido y diglicé- rido lipasas. b Los ácidos grasos que entran en la célula rápidamente van a ser transformados en su correspondiente éster tiólico con la CoA, con la finalidad de activar el com- puesto y solubilizarlo mejor en el entorno celular (Fig. 13-7). Esta transformación está catalizada por la acil-CoA sintetasa: en un primer paso, la enzima produce la adenilación del ácido graso formando el acil adenilato, que permanece unido a la enzima, y el pirofosfato; posteriormente, el ácido graso se transfiere a la molécula de CoA, formando la acil-CoA, con la consiguiente liberación de AMP. Como se puede apreciar, la formación de un éster tiólico necesita mucha energía; tanta, que implica la hidrólisis de ATP a AMP, además de la hidrólisis subsiguiente del pirofosfato. La acil-CoA sintetasa se encuentra localizada en la membrana del retí- culo endoplasmático y en la membrana externa de la mitocondria. La enzima de la membrana del retículo endoplasmático activa los ácidos grasos que se incorpo- rarán en la biosíntesis de lípidos, mientras que la enzima de la membrana externa de la mitocondria activa los ácidos grasos que entrarán en el interior de la mito- condria para su degradación en lab -oxidación. La actuación de esta última enzima forma las moléculas de acil-CoA en el espacio intermembrana de la mitocondria. Sin embargo, las largas moléculas de acil-CoA no pueden entrar en la mito- condria, al no poder atravesar su membrana interna. Logran penetrar ayudadas por un sistema de lanzadera (Fig. 13-8): el ácido graso se transfiere a un transpor- tador denominado carnitina para formar un intermediario, acil-carnitina, gracias a la acción de la carnitina acil transferasa-I. La acil-carnitina puede atravesar las 299  SECCIÓN II El metabolismo metabolismo celular celular Figura 13‑7. Activación de los ácidos gra membranas mitocondriales debido a la presencia de un transportador específico: C O N C E P TO S C L AV E la carnitina acil‑carnitina translocasa, que se localiza en la membrana interna mitocondrial. Este transportador, a la vez que introduce la acil-carnitina en el La activación de los ácidos gra‑ interior mitocondrial, saca carnitina al espacio intermembrana. Ya en la matriz, sos la realiza la acil‑CoA sinte‑ el ácido graso es cedido a una molécula de CoA, en una reacción catalizada por la tasa en la membrana externa de carnitina acil transferasa‑II,, quedando la carnitina disponible nuevamente para la mitocondria. salir al espacio intermembrana e introducir nuevos ácidos grasos al interior de la Para entr Para entrarar en el inter interior ior de la mitocondria. Este mecanismo de transporte al interior mitocondrial tiene como mitocondria el resto de ácido finalidad mantener aisladas las moléculas de CoA de la mitocondria de las del graso debe ser transferido a la resto de la célula, de tal manera que la relación existente entre CoA libre y la acil- carnitina.. CoA o acetil-CoA sirve como indicador del nivel energético de la mitocondria y permite un mejor control del gasto metabólico. Una vez dentro de la matriz mitocondrial, las moléculas de acil-CoA co- mienzan propiamente el proceso degradativo de la b-oxidación. Este proceso se basa en cuatro pasos que se repiten consecutivamente hasta que toda la molécu- Figura 13‑8. Transpo Transporte rte de ácidos gra‑ sos a la matriz mitocondrial mediado por L‑carnitina. 300  Metabolismo de los lípidos 13 Figura 13‑9. Pasos de la ‑oxidación. la de acil-CoA ha sido degradada en moléculas de acetil-CoA, que, finalmente, entrarán en el ciclo de Krebs produciendo más energía. Los cuatro pasos que se VÍDEO 13-1 u repiten en el ciclo son (Fig. 13‑9): Oxidación de los ácidos grasos. 1. Deshidrogenación: gracias a la actuación de la enzima acil-CoA deshi- drogenasa se introduce un doble enlace trans (entre los carbonos a y b del ácido graso), obteniéndose una molécula con poder reductor, FADH2, y originando una molécula de enoil-CoA. ACTIVIDAD INTERACTIVA 13-1 2. Hidratación: la molécula de enoil-CoA se transforma en un hidroxiacil- CoA mediante la incorporación de una molécula de agua por acción de la ¿Cuál es el rendimiento energético de enoil-CoA hidratasa: el OH procedente de la molécula de agua se intro- una molécula de ácido esteárico, 18:0? duce en la posición b, y el H se introduce en la posición a. Comparar su rendimiento energético con tres moléculas de glucosa (también 3. Deshidrogenación: gracias a la hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se oxida de 18 carbonos). la molécula hasta una molécula de cetoacil-CoA, oxidando el grupo hi- droxilo a un grupo ceto. Esta oxidación sirve para reducir una molécula de NAD a NADH + H. 4. Ruptura tiólica: catalizada por una tiolasa y con la intervención de una molécula de CoA libre. Se genera una molécula de acetil-CoA y un acil- CoA que tiene dos carbonos menos en su cadena que el original. El ace- til-CoA se incorporará al ciclo de Krebs, mientras que el acil-CoA acorta- do en dos carbonos inicia una nueva «vuelta» en la b -oxidación. El ciclo se repite tantas veces como sea necesario hasta «cortar» totalmente la ca- dena de ácido graso en fragmentos de acetil-CoA de dos carbonos. Al final, todos los productos originados en la b-oxidación se aprovechan en la mitocondria para rendir más energía. Por cada vuelta en la b-oxidación, un ácido graso rinde una molécula de NADH + H , una molécula de FADH2 y una molécula de acetil-CoA. Además, en la última vuelta se genera no una, sino dos moléculas de acetil-CoA. Las moléculas de NADH + H y FADH2 entrarán C O N C E P TO S C L AV E en la cadena transportadora de electrones, donde se oxidarán para producir La ‑oxidación se basa en cuatro energía en forma de ATP; mientras que las moléculas de acetil-CoA se degrada- pasos cíclicos: una primera des‑‑ rán en el ciclo de Krebs, originando GTP y más moléculas de poder reductor hidrogenación (FADH2), una hidra‑ (NADH + H y FADH2) que también se utilizarán para la síntesis de ATP a tación, una segunda deshidroge‑‑ través de la fosforilación oxidativa. Para tener más información sobre la degra- nación (NADH + H+) y una ruptura dación de los ácidos grasos de cadena impar y los ácidos grasos insaturados con- tiólica (acil‑CoA y acetil‑CoA). súltese el recuadro 13‑2. 301