TEMA 36 INFECC. PDF

Josefa Melero Ruíz 1. OBJETIVOS La inmunología es compleja, sobre todo porque es algo de lo que se conoce poco, y que en los últimos años se está desarrollando más y más. Conocer las características básicas de la respuesta adaptativa y las relaciones entre la inmunidad adaptativa y l...

Josefa Melero Ruíz 1. OBJETIVOS La inmunología es compleja, sobre todo porque es algo de lo que se conoce poco, y que en los últimos años se está desarrollando más y más. Conocer las características básicas de la respuesta adaptativa y las relaciones entre la inmunidad adaptativa y la innata. Conocer las características generales de los distintos tipos de R. adaptativa (R.I. humoral y R.I. celular). Conocer los componentes celulares y moleculares básicos de los distintos tipos de R. adaptativa. Conocer los mecanismos fundamentales de la R.I. adaptativa y el papel de los linfocitos T CD4+como “conductors of the immunologic orchestra”). Asociar cada tipo de respuesta inmune a la infección por los distintos tipos de patógenos. Conocer los procesos moleculares básicos de importancia en el conocimiento de la fisiopatología de las infecciones, inmunodeficiencias y otras situaciones clínicas. 2. INTRODUCCIÓN Las R.I. innata y adaptativa son parte de un sistema integral encargado de defender al huésped de agentes externos. Este sistema funciona con una serie de respuestas secuenciales y encadenadas (unas conducen a otras, hay mucha interacción entre las diferentes vías), que son redundantes. Tiene una gran plasticidad, adaptándose a la naturaleza del agente y la vía de entrada. La respuesta inmune se divide en innata y adquirida (adaptativa o específica), aunque en realidad es un conjunto de mecanismos que trabajan de manera coordinada e integrada. No son entes separados ni compartimentos estancos, sino que se imbrican entre ellas. 3. CARACTERÍSTICAS DE LA INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA. Las células que se encargan de la inmunidad adaptativa son los linfocitos. La diferencia entre innata y adaptativa es más bien académica, aunque existen diferencias, la interacción entre ambas es constante y continua. Se tiene que hablar de un tipo de respuesta para que la otra se adapte y sea más potente y eficiente. INMUNIDAD INNATA: Siempre presente (ready to attack). Baja especificidad. “Memoria entrenada”. Es como un descubrimiento relativamente reciente, pero cuando se habla de memoria casi el 100% de las veces nos referimos a los linfocitos de la adquirida. Resistencias microorganismos. 1 INMUNIDAD ADQUIRIDA/ADAPTATIVA (vertebrados): Se tiene que poner en marcha. Estimulada por exposición a patógenos. Proliferación y expansión clonal (días). Alta especificidad. Porque los receptores de los linfocitos se forman con una recombinación de genes que le da una gran diversidad. Gran diversidad (recombinación de genes). Más tardía, porque necesita que esas células que se han estimulado y activado proliferen. Tiene que haber un tiempo para que se monte. En tiempos iniciales va a ser más relevante la innata, pero la que se pone en marcha decide cómo va a ser el tipo de adaptativa. Más potente. Es la respuesta que definitivamente consigue acabar con una agresión de un microorganismo. Memoria PROLONGADA. Tolerancia. La tolerancia del sistema inmune a lo propio reside en la respuesta inmune adaptativa, esos receptores específicos, han sido educados en su producción a nivel del timo para reconocer lo propio y de esa manera distinguimos lo que no es propio y hacemos una respuesta. Salvo cuando hay errores y la respuesta se modifica. 4. COMPONENTES DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA Los LINFOCITOS, T y B. Saber que lo que llamamos linfocitos NK o células NK, NO son de la respuesta adaptativa, son de la innata, no tienen receptores específicos. De los T tenemos dos tipos: citotóxicos, CD8+ y los helper, CD4+. Los linfocitos B son los CD19+, CD20+, etc. Estos últimos son las moléculas que utilizamos para caracterizar. El linfocito T helper es el gran organizador, director de orquesta, el que se comunica con todas las otras células, tanto de la respuesta inmune adaptativa como de la respuesta innata, con macrófagos, neutrófilos, mastocitos, etc. Da información a todo. 4.1. COMUNICACIÓN ENTRE LAS CÉLULAS Las células en general del sistema inmune, sobre todo los linfocitos T, se comunican de dos maneras: o bien por contacto íntimo en la sinapsis inmunológica, 2 relación entre un receptor y su ligando, que hacen una unión íntima entre las células donde se van a pasar información a través de esas moléculas de membrana o bien a través de la citocinas que produce. Las citocinas son unas proteínas que salen al medio y que tienen un receptor en la superficie de otra célula a la que va a llevar una información. 5. RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA Los linfocitos reconocen distintos tipos de antígenos. - Respuesta humoral: La respuesta produce linfocitos B, que produce anticuerpos. Reconocen antígenos solubles, que reconocen a su receptor que es una inmunoglobulina de superficie y tienen la capacidad por lo tanto de reconocer Ag solubles, extracelulares. Reconocen proteínas, pero también lípidos, polisacáridos y otras moléculas. Normalmente reconocen antígenos conformacionales, es decir en su forma tridimensional. - Respuesta celular: Los mecanismos son más a nivel de contacto. La respuesta es con linfocitos T que reconocen antígenos intracelulares y necesitan proteínas que hayan sufrido un proceso de presentación antigénica. Los antígenos tienen un procedimiento y se unen a las moléculas del MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) que las presentan a unas células que tengan capacidad de verlas, que son los linfocitos T helper y citotóxicos. 5.1. RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO E INDUCCIÓN DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA (ÓRGANOS LINFOIDES). ¿Dónde se produce el reconocimiento y la presentación de la respuesta adaptativa? En los órganos linfoides secundarios. Se produce: Reconocimiento antígeno, después la activación de esa célula. La activación conlleva una proliferación clonal de las células. Tiene que dividirse y acabará produciéndose una diferenciación. Esto sucede, y por tanto la producción de linfocitos T, a nivel del ganglio linfático, salen a la circulación como linfocitos T efectores o anticuerpos en la respuesta humoral y llegarán al sitio de acción donde ejercerán su efecto según la función que cada uno tenga. 3 4.3. FASES DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA ADAPTATIVA Fases que todo linfocito, tanto los T como los B sufren en su proceso de respuesta inmune: 1. Reconocimiento/presentación del Ag (a través de receptores específicos de la célula T o anticuerpo). 2. Activación del linfocito. 3. Expansión clonal (formación de células iguales que proliferan y se diferencian como linfocitos específicos dispuestos a actuar en 7-14 días). 4. Diferenciación a células efectoras. Respuesta inmune específica, llevada a cabo en órganos linfoides secundarios. 5. Eliminación del Ag por distintos mecanismos. 6. Apoptosis o supervivencia en forma de células o linfocitos de memoria, que se localizan en tejidos periféricos y rondan por el cuerpo durante años para impedir que se produzca una nueva infección por ese mismo determinante antigénico. De esta forma, ejercen un autocontrol de la respuesta inmune destruyéndose los linfocitos efectores por apoptosis. Este proceso debe durar unas 3 semanas, se debe controlar la respuesta en 3 semanas. 5. RESPUESTA INMUNE CELULAR 5.1. LINFOCITOS TH (helper) Función efectora mediada por las citocinas producidas tras activación por el reconocimiento de antígenos extracelulares procesados y presentados por moléculas HLA de clase II. Esto le da especificidad, son funciones muy distintas porque activan a otros tipos celulares (macrófagos, linfocitos T citotóxicos, linfocitos B...). Si activan a macrófagos van a tener capacidad para eliminar una serie de microorganismos y un tipo de respuestas. Cooperan, son los directores de todas estas células específicas. Tanto de la respuesta inmune adaptativa o de la innata (como son los macrófagos). 5.2. LINFOCITOS T CITOTÓXICOS. Función efectora ejercida por citólisis directa de la célula en la que reconocen antígenos intracelulares expresados por las moléculas de HLA clase I. Su acción es la lisis celular de las células a las que ha reconocido un antígeno para el que tiene su receptor. Se une íntimamente a esa célula y la lisa. 4 5.3. FASES DE LA RESPUESTA INMUNE CELULAR Los linfocitos T sólo reconocen péptidos presentados por moléculas en MHC de la superficie de células. Para poder lisar células incluidas las tumorales, las infectadas, todas las necesarias, estos péptidos se expresan en moléculas de clase I y son los antígenos que reconocen los antígenos T citotóxicos: péptidos presentados en moléculas de clase I, que lo expresan TODAS las moléculas del organismo a diferencia de la clase II. - Receptor TCR: Reconoce péptidos presentados por moléculas del MHC de la superficie de APCs o células blanco de citotoxicidad. - Moléculas CD4 y CD8: Son moléculas co-receptoras en el reconocimiento antigénicos y la activación del linfocito T maduro. Los linfocitos T helper producen unas citocina, es autocrina y se trata de la IL-2, que es la responsable del estímulo de la proliferación celular y va a dar lugar al linfocito T CD4+ con sus funciones de secreción de citoquinas y activación de otras vías. En el caso del linfocito T CD8+, se trata de un linfocito T citotóxico efector. En ambos casos se va a producir el linfocito de memoria. IMPORTANTE POR LO TANTO QUEDARSE CON QUE LOS LINFOCITOS T SÓLO RECONOCEN PÉPTIDOS, no conocen antígenos intactos que son presentados por los MHC. En las imágenes de abajo, tenemos una MHC de clase I con la cadena de beta2microglobulina que es común, no es variable, y la cadena alfa que tiene dos residuos variables, la alfa1 y la alfa2, que originan el sitio de unión donde la presentación antigénica a nivel del citosol del retículo endoplasmático se va a acoplar ese péptido y se expresa. 5 Las moléculas HLA no se expresan en superficie si no llevan un péptido acoplado. Esa es su función y cuando salen a la superficie celular llevan el péptido que les va a dar la especificidad de esa respuesta. En la imagen vemos que hay un sitio, que es el sitio de unión de la molécula de CD8, porque la restricción MHC, como dijo antes, lo que pueden ver los linfocitos CD8 solo son aquellos que presenta las moléculas de clase I. En cambio, la molécula de clase II, las dos cadenas son polimórficas, el sitio de unión se origina por las dos regiones variables, alfa 1 y beta 1, cada una de una cadena. Son péptidos más grandes, diferentes. Tienen el sitio de unión de la molécula de CD4+. HL2, HLA o NHC de clase II, siempre asociado al reconocimiento de la célula T helper. Estas moléculas, tanto CD4 como CD8 funcionan como co-receptores, intervienen en la presentación de la molécula de de la célula que sea, según sea clase I o clase II y el receptor con el péptido acoplado y el reconocimiento de ese péptido. Presentación antigénica por las APCs (resumen): De manera esquemática el linfocito T citotóxico CD8+ reconoce péptidos presentados con moléculas de clase I, que las expresan todas las células nucleadas y que procesan péptidos de antígenos de proteínas intracelulares y por tanto son péptidos endógenos. El linfocito CD4+ o helper, su receptor TCR tiene la capacidad de reconocer péptidos presentados por moléculas de clase II. Estas moléculas de clase II solo la expresan determinadas células del organismo, las células presentadoras de antígenos, que pueden ser: células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, etc. Y presentan antígenos extracelulares. 5.3.1. ACTIVACIÓN DE LA CÉLULA T PRIMERA SEÑAL: Reconocimiento vía TCR de péptidos presentados por moléculas del MHC. Restricción MHC. El CD3 colabora, con el TCR y se produce la unión de algunos adaptadores y por activación de algunas vías enzimáticas van a llevar a la activación de determinados factores de transcripción que son los responsables de que se produzca la proliferación celular, la síntesis de proteínas o de algunas otras 6 proteínas importantes para los procesos que continúan como la proliferación del linfocito T y sus funciones efectoras. Vías de señalización/activación TCR: - Crosslinking de receptores. Cambio conformacional → fosforilación de tirosinas y reclutamiento de adaptadores (segundos). - Fenómenos bioquímicos intermedios: Transducción precoz de la señal (minutos). - Activación de factores transcripción que regulan la expresión de genes (horas): - Inducción de activación mitótica: Proliferación. - Secreción de citocinas. - Expresión proteínas. Solo la primera señal no es suficiente para que se produzca la activación. SEGUNDA SEÑAL: además de reconocimiento vía TCR de péptidos, para la activación es necesaria la interacción de moléculas coestimuladoras. La segunda señal en el linfocito T viene determinada por la interacción con el CD28. Pertenece a un grupo de receptores que tiene que reconocer moléculas, ligandos, en las células presentadoras, para que transmita una señal que conduzca a la activación. Porque si no hay señal se produce anergia y apoptosis de esta célula. The B7 and CD28 Families: Cuando se produce la unión B7, o también conocido como CD 80 o 86, se produce la activación, con toda la cascada que esta vía inicia y la interacción y diferenciación de la célula. En el linfocito T helper hemos dicho que su función es derivada de las citocinas que produce, ahora vamos a hablar de ellas. Las citocinas son las que van a dirigir y perpetuar esta diferenciación celular. 7 Esto que viene ahora es importante porque se maneja en la clínica y tenemos que saber algo. Las respuestas hay que controlarlas por lo que hay vías activadoras y vías inhibidoras. De la coestimulación, la importante activadora, el linfocito T expresa CD28, que tiene un ligando que es el B7 - 1 y 2 (CD80 y 86) en la célula presentadora. Se produce esta señal y activa. Hay una vía inhibidora muy importante para controlar que no se dispare de una manera descontrolada esa activación y esa es la molécula de CTLA-4. Esta actúa según se activa la célula, se expresa esta molécula que necesita para expresarse. En esta vía hay dos inmunodeficiencias descritas similares, cuando hay mutaciones y no se expresa o de la molécula que la ancla y la lleva a la superficie, cuando se produce la activación del linfocito no activado, no tiene CTLA-4, y en cuanto se produce la activación se produce el traslado de CTLA-4, a expresarse a la superficie de la célula. Ahí hay una molécula imprescindible que es la LRMA que también tiene descritos cuadros de inmunodeficiencias por mutaciones. ICOS es otra vía de activación muy importante que tiene que ver con la activación del linfocito T, pero que también tiene relación con la diferenciación B. Esto es en el linfocito naiz o recién activado. Otra vía de control de nativo son PD1 y PDL1 que son los dos checkpoint de la respuesta inmune adaptativa. Son las dos vías que en terapia se están utilizando. CTLA-4: Proteína esencial para la homeostasia del sistema inmune. - Receptor inhibidor de la familia ICOS/B7 (CD80). - Compite con CD28 por la unión a CD80/CD86. Cuando está en reposo no aparece CTLA-4, pero cuando aparece tiene más afinidad por su ligando, que compite con CD28, por lo tanto, se une y ya no se produce la activación por CD28, que es la que transmite la señal estimuladora. - Induce la endocitosis de CD80 en la APC reduciendo su disponibilidad. También tiene este 8  mecanismo de acción, actúa sobre la célula presentadora produciendo una endocitosis del ligando. Actúa reduciendo la activación inicial en los linfocitos T activados y limitando la respuesta. ¿Cómo se ha aprovechado esto en la clínica? - Inmunoestimoladora. Como esta vía es inhibitoria, si cortamos esta vía, estimulamos. Esto en terapia tumoral se utiliza con el CTLA-4 con el itilimumad, que es un anticuerpo monoclonal anti CTLA-4 y a nivel de PD-1 con un antiPD-1, que es el nivolumad. - Inmunosupresora. Hay una molécula abatacept, que es la estructura de CTLA-4 a la que se le ha ligado para facilitar la farmacocinética de la molécula una región de inmunoglobulina. ¿Qué pasa si CTLA-4 no existe? Si hay inmunodeficiencia, la proteína no es funcional o no es suficiente, aploinsuficiente de CTLA-4, se espera que no se inhiba nunca. Hay una respuesta contínua, y cuando eso pasa, como CTLA-4 es importante en los mecanismos de tolerancia, de hecho, las células T reguladoras, son un mecanismo de tolerancia muy importante y constitutivamente la célula T reguladora expresa CTLA4. Luego si no somos capaces de llevar bien la tolerancia vamos a tener AUTOINMUNIDAD, son inmunodeficiencias con una carga de autoinmunidad muy importante, y linfoproliferación, porque la respuesta tiene una proliferación clonal que si no la paramos va a ir a más proliferación. Esto es importante para el diagnóstico diferencial. En la imagen de la izquierda, el abatacept en su diapo viene señalando la parte amarilla. Ahora están tratando el primer caso de CTLA-4, se trata de una señora de 50 años, con diabetes mellitus desde los 2 años y diarrea desde ni se acuerda. Una diarrea que soportaba bien, hasta que ha sido demasiado llamativa, también tenía tiroides. El origen de la enteropatía podía ser autoinmune o por la linfoproliferación, por infiltración de la mucosa y la inflamación acompañante. Esta vía es importante, la vamos a usar, sobre todo en oncología la PD-1 porque está expresada en más células no solo en los linfocitos y la del abatacept como una inmunosupresión, de hecho, se está usando más en la artritis reumatoide, en los procesos inflamatorios en general. Hay más moléculas que intervienen en la estimulación, regulación, en mantener la unión celular, etc. 9  T CELL MOLECULE LIGAND FUNCTIONS CD2 CD58 (LFA-3) Adhesion, activation CD4 MHC class II Adhesion, activation (associates with Lck tyrosine kinase) CD5 CD72 Adhesion, activation CD8 MHC class I Adhesion, activation (associates with Lck tyrosine kinase) CD11a/CD18 (LFA-1) CD54 (ICAM-1) Adhesion, activation CD 27 CD70 Adhesion, activation CD69 ? C-type lectin, early T cell activation marker, triggers calcium-mediated activation CD134 (OX40) OX40 ligand Adhesion, activation CD137 (4-1BB) 4-1BB ligand Adhesion, activation CD154 (CD40L) CD40 Expressed on activated T cells, important stimulator of APC and B cell Ig class switching CD154 (CD40L) es la que remarca, tiene relevancia para los linfocitos B que intervienen en el cambio de clase. El ligando de CD40 lo expresan cuando se activan los linfocitos T. El CD40 es expresado por los linfocitos B. En el linfocito T esta interacción la tienen con la célula presentadora, lo que hacen es aumentar en la célula presentadora, la síntesis de citoquinas, refuerzan la respuesta, para la unión, como B7, en definitiva, aumenta la respuesta celular. 10 GENERACIÓN DE LA CÉLULA T DE MEMORIA. Recordar que los linfocitos de memoria se producen en las respuestas y se quedan presentes, cuando ese mismo antígeno vuelve a ponerse en contacto se activan y se produce una respuesta de manera rápida. Todo el proceso de diferenciación se ha producido y ya es solo un linfocito con una función concreta. Células T con capacidad para sobrevivir en un estado quiescente después que se ha eliminado el antígeno y montar respuestas más rápidas y potentes frente al mismo antígeno de los linfocitos T. ACTIVACIÓN DE LA CÉLULA T: Expresión de moléculas de superficie tras la activación del linfocito T: - Linfocito T virgen. - Linfocito T activado. - Linfocito T efector. - Linfocito T memoria. Toda la serie de procesos que se producen en la activación y diferenciación, algunos se pueden medir. A nivel de superficie, el cambio de la célula naiz a la célula activada, tiene una cronología y en el laboratorio según estimulas linfocitos, pues se mide. Estimulo el linfocito del paciente sospechoso de tener un defecto, se expresa en superficie y se ve cuantas horas se necesita para que se estimule la expresión. Con un anticuerpo monoclonal en citometría de flujo puedo medir la expresión de CD40L. Si lo quiero en un control, se expresa porqué la activación se ha producido y no ha habido control positivo y el paciente no lo expresa ya tengo el diagnóstico molecular hecho que confirma por el diagnóstico genético. Secuencialmente se van produciendo cambios en la superficie de la célula que se está activando que yo puedo caracterizar y diferenciar y así podemos hacer un fenotipo que lo utilizamos también en clínica. ¿Cuántos naiz y cuánta memoria hay? Es importante saber diferenciar un naiz, para ello tenemos un marcador que es CD45RA, yo marco con esto y otra molécula (CD27), que me ayuda a diferenciar. Esta es la población naiz. 11 La memoria tiene otras moléculas que puedo diferenciar, y lo puedo cuantificar. Hay situaciones por ejemplo donde los linfocitos T de memoria, no existe, hay un problema de diferenciación y da una patología. POR LO TANTO, ESTO SE TRADUCE Y SE PUEDE MEDIR. TERCERA SEÑAL. Una vez se ha producido la diferenciación se van a producir la síntesis de citocinas. Se han activado por las vías que se ponen en marcha una u otra citocina que se va a expresar, va a dirigir en la que se produce en el entorno la diferenciación de la célula Th. RESPUESTA INMUNE CELULAR. DIFERENCIACIÓN DE LA CÉLULA Th. SUBTIPOS DE LINFOCITOS TH EFECTORES. Desde hace tiempo se vio que los linfocitos Th hacían cosas muy distintas, se diferenciaron, primero se nombraron como Th1, Th2, etc. Se vio que la diferencia de funciones estaba en relación con los subtipos y los subtipos estaban en relación con las citocinas que producen. - Los linfocitos Th vírgenes se diferencian en diferentes subtipos de células efectoras que producen diferentes citocinas con funciones efectoras diversas (activan a otras células: linfocitos T citotóxicos, linfocitos B, macrófagos, células dendríticas). - Los linfocitos Th pueden diferenciarse hacia: - Células efectoras especializadas, Th1, Th2 y Th17 que intervienen en la defensa frente a diferentes tipos de infecciones y están involucradas en diferentes tipos de enfermedades inmunológicas. - Células Th Treg, reguladoras negativas de la R. inmune y con un papel central en el establecimiento de TOLERANCIA. - Las características moleculares que definen estos subtipos son: las citocinas que producen, los factores de transcripción que expresan. Las características de los subtipos, por lo tanto, dependen de las citocinas que producen, que viene derivados del entorno de citocinas donde se produjo la diferenciación y los factores de transcripción que expresan. 12 FACTORES MODULADORES: Según la modulación por antígeno o la célula presentadora que intervenga, se diferenciará más a una vía u otra. 6. MODULACIÓN POR APC La unión de TLRs de la CD a determinados PAMP en los microorganismo inicia un proceso de maduración de ésta: aumenta la expresión de MHC II, CD80 y CD86, e induce la transcripción de genes de citocinas. De esta tabla no dice prácticamente nada, los huecos que faltan en la segunda y tercera columna son porque no se ve en la foto lo que ponía. RECEPTOR PAMP EXPRESIÓN VÍA DE PRODUCTOS TRANSMISIÓN TLR1+TLR2 Triacyl lipopeptide M/M, MDC TIRAP, MyD88 IC (Gram + bacteria, mycobacteria), Neisseria porins, B. burgdorferi OspA TLR2+TLR6 Diacyl lipopeptide M/M, MC TIRAP, MyD88 IC TLR3 dsRNA B, T, NK Trif IC, type I IFN TLR4 LPS, RSV fusion M/M, MCD, MC TRAM, Trif or IC, type I IFN protein, Chlamydia TIRAP, MyD88 hsp60, extracellular matrix TLR5 Flagellin M/M, MDC MyD88 IC TLR7 ssRNA, M/M, MDC, PDC, MyD88 IC, type I IFN imidazoquinolines R TLR8 ssRNA, MyD88 IC, type I IFN imidazoquinolines TLR9 CpG DNA MyD88 IC, type I IFN TLR10 ? MyD88 ------------ 13 7. CITOCINAS DETERMINANTES DE LA DIFERENCIACIÓN TH En la inmunidad innata, según la célula sea un macrófago, célula dendrítica, etc. Están los stop life receptor que expresan y reconocen que tipo de PAMP o de molécula asociada a microorganismo se ha unido va a producir un tipo de respuesta u otra. Por ejemplo, las células dendríticas van a producir unas citocinas cuando se activan, y en ese entorno es donde se va a comenzar la diferenciación en uno u otro sentido. Quedarse más que nada con el contexto. Estas citocinas producidas en este entorno son las que van a dirigir la diferenciación de ese linfocito T que se está diferenciando. Si se produce interferón gamma o IL12 la diferenciación hacia una célula Th1 productora de interferón gamma, que a su vez hace una retroalimentación positiva estimulando la diferenciación en el otro sentido. La IL4 es la que actúa para la diferenciación de las células Th2 y el TGFbeta de la IL-6 en la diferenciación de Th-17, productora de IL-17, IL-21 e IL-22. Parece que la 21 es la de mayor efecto de retroalimentación positiva. 7.1 ESQUEMA UPTODAY: HUMAN T HELPER (TH) CELL SUBSETS Diferenciación determinada por una citocina dominante que activando un factor de transcripción característico define la polarización inicial seguida de lazo de amplificación. Retroalimentación positiva y negativa. Solo quedarse con el concepto. 14  8. RESPUESTA INMUNE CELULAR: FUNCIONES LINFOCITOS TH EFECTORES Cuadro resumen de qué tipo de células se activa y qué respuesta producen. IMPORTANTE. La respuesta de Th1 con IFN interferón gamma lo que hace es una activación de macrófagos, por tanto, son fundamentales en los patógenos intracelulares. Es el macrófago y su activación, que ya de por sí podía fagocitar, pero con su activación por el linfocito Th1, la respuesta inmune es la más eficiente y casi la única en la eliminación del patógeno intracelular. La producción de IL-4 por la Th2 va a activar a eosinófilos y también a macrófagos por una vía alternativa y es fundamental en la eliminación de helmintos. La Th17 actúa sobre el neutrófilo y produce un reclutamiento y una activación, con lo cual produce una eliminación, fundamentalmente de bacterias extracelulares y hongos. Esto es importante porque vamos a ver patologías en las que falla una de estas vías de diferenciación y, por tanto, las infecciones que vamos a tener, por ejemplo, en el caso de Th17 será por elementos extracelulares u hongos. También es importante saberlo porque a nivel de patología autoinmune o alérgica, las vías de actuación también son distintas. En la autoinmunidad crónica, y la inflamación, las vías Th1 y Th17 son las principales responsables. En la alergia la Th2. 9. FUNCIONES EFECTORAS DE LAS CÉLULAS TH1 Defensa de microorganismos intracelulares (micobacterias). Enfermedades autoinmunes. Inflamación. Daño tisular asociado a infecciones crónicas. 15 10. FUNCIONES EFECTORAS DE LAS CÉLULAS TH2 - Infecciones parásitos y helmintos. - Reacciones alérgicas. Responsable de la producción de IgE. 11. FUNCIONES EFECTORAS DE LAS CÉLULAS TH17 - La IL-17 está implicada en la protección frente a infecciones por bacterias extracelulares y hongos principalmente por reclutamiento de neutrófilo - Síndrome hiperIgE o Síndrome de Job (mutaciones en STAT3, no respuesta Th17): infecciones recurrentes por C. Albicans y Staph aureus en piel y pulmón. Es una inmunodeficiencia producida por mutaciones para el factor de codificación STAT3, que es fundamental en la diferenciación de esta vía. Estos pacientes no van a tener respuesta de Th17 y son susceptibles de infecciones por hongos y bacterias. Es un cuadro muy característico a pesar de ser una enfermedad rara. - Mutaciones en RORC: infecciones por cándida, ausencia de cisTH17, e INF-g. - La IL-17 induce la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias; involucradas en enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes (psoriasis, EII, AR, EM). - Tratamiento de psoriasis bloqueando la IL-17 (secukinumab, se trata de un anticuerpo monoclonal). MANIPULACIÓN TERAPÉUTICA Glucocorticoides: inhiben las respuestas TH1/Th17 y aumentan las respuestas TH2 /Treg. Inhiben la secreción de IL12 y IL18 y disminuye la expresión de IL12R en células T y NK, además estimulan la producción de IL4 e IL13. Posibilidad de manipulación utilizando células Treg generadas ex vivo para cambiar el fenotipo de enfermedad. Las células Treg probablemente mantienen el balance Th1/TH2/TH17. El tipo de respuesta Th a patógenos o autoantígenos determina las manifestaciones clínicas de la enfermedad (Ej: Lepra tuberculoide o lepromatosa, evolución- infección VIH, Tiroiditis de Hashimoto versus Enf de Graves). 16 Medalternativa TEMA 36.2-37: RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA II 1. LINFOCITOS T CITOTÓXICOS Los linfocitos T citotóxicos son los que expresan la molécula CD8 y su mecanismo de acción es la lisis de las células a la que reconocen antígenos presentados sobre moléculas de clase I. La activación del linfocito T CD8 conduce a la diferenciación de CTLs con gránulos citoplasmáticos (activación de F. transc T-bet y ecomesodermina y aumento de expresión de genes de perforina, granzima e INF-g). ACTIVACIÓN: Son también activadas por las células presentadoras de antígenos en los tejidos linfoides (presentación cruzada). 1. Una primera señal que viene derivada de sus receptores específicos que reconocen al péptido en la molécula en este caso de HLA o complejo de compatibilidad de clase I, es decir, complejo MHC-clase I +péptido /TCR+CD8. 2. Una segunda señal de importancia en la vía de CD28. En los citotóxicos los vírgenes de esta vía son los más importantes, pero en los efectores es muy importante la vía de las moléculas de adhesión de LCA1 e ICAM1. En CD8 vírgenes vía CD28:B7, en CTL efector unión de las moléculas de adhesión LFA-1 e ICAM-1. 3. Una tercera señal de las citocinas del entorno que influyen en la diferenciación de ese linfocito. Aquí intervienen IL-2, IL-12, INF-1. INHIBICIÓN DE LA RESPUESTA de CTL CD8+, el agotamiento de CTL. Expresión de moléculas de regulación (KIR, además de PD-1, CTLA-4 entre otras), el agotamiento se produce en algunas infecciones crónicas en las que la generación de CTLS efectores se agota gradualmente. Al igual que los mecanismos activadores, hay mecanismos inhibidores  tenemos los mecanismos inhibidores principales y además del mecanismo inhibidor que llevan a controlar el final de la respuesta. Resalta el receptor KIR que lo conocemos gracias a las moléculas NK, y donde los linfocitos T citotóxicos comparten con las NK el mecanismo de lisis de control y comparten algún receptor activador e inhibidor, pero no la especificidad de reconocimiento. La diferenciación de los linfocitos T y sobre todo la generación de los memoria requiere de la cooperación de linfocitos T helper. Los linfocitos T CD8 reconocen péptidos derivados del citosol en todas las células del organismo. Se puede reconocer una célula con un linfocito efector, infectada por un virus sin cooperación, pero es mucho más eficiente el reconocimiento cuando es producido por unas células dendríticas, sobre todo, las células dendríticas de las células presentadoras de antígenos. Para que se realice esto tiene que haber una presentación cruzada porque muchos virus no infectan a las células dendríticas, sino que infectan a un hepatocito por ejemplo (como el virus de la hepatitis). Por lo tanto, en estas células hepáticas fagocitadas por células dendríticas o sus proteínas  se van a presentar con la células presentadora de antígenos. Esta vía es mucho más eficiente que la presentación y diferenciación del linfocito T citotóxico y en ella coopera con las citocinas que produce el linfocito T helper. 1 Medalternativa El linfocito T helper es reconocido y esos péptidos  en estos casos también son presentados por esa misma célula dendrítica, pero en sus moléculas de clase II. Por lo tanto, también el linfocito T helper está presente para mejorar la respuesta de citotoxicidad de los linfocitos CD8. La activación y diferenciación total de linfocitos CD8 naive a CTLs efectores y células de memoria implica la adquisición de la maquinaria para matar a la célula diana (aumento de expresión de genes de perforina, granzima e INF-g). Puede requerir en algunos casos la participación de linfocitos T CD4. 2. PASOS DE LA LISIS CELULAR MEDIADA POR CTL. ¿QUÉ ES LO QUE SUCEDE CUANDO UN LINFOCITO CD8 VIRGEN SE HA DIFERENCIADO Y ADQUIERE LA MAQUINARIA NECESARIA PARA LA LISIS CELULAR? Los mecanismos son:  Reconocimiento de antígenos y formación de sinapsis inmunes.  Exocitosis en gránulos.  Desprendimiento de CTL.  Muerte de células dianas. Además, comparte con linfocitos Th1 el factor de transcripción como factor que va a inducir la activación de los genes sobre todo de las proteínas de los gránulos que son los responsables de la lisis celular. Existe una interacción entre los Th1 en las vías y en las citocinas que activan. Luego una vez diferenciados y activados esos genes  se producen los gránulos citoplasmáticos cargados de esas enzimas  el mecanismo es:  El reconocimiento de una célula diana y la importancia de LCA-1 y del ICAM-1 en esta unión.  La creación de lo que se conoce como sinapsis inmunológica. 2 Medalternativa  En este contacto íntimo se produce:  La desgranulación.  El ataque a la membrana.  La muerte de esa célula diana. El linfocito CD8 citotóxico se separa de esta célula y es apto para seguir produciendo lisis en otras células. Por lo tanto, la lisis solo se produce en exclusiva en las células dianas en horas. IMÁGENES: En la de abajo se ve la fluorescencia de la unión de una célula tumoral con un linfocito T citotóxico. La exocitosis de los gránulos es el principal mecanismo por el que se produce la lisis. En esos gránulos va perforina y granzimas.  La perforina tiene una función que es perforar la membrana y permitir la entrada de las granzimas.  Las granzimas son toda una familia que por mecanismos establecidos se encargan de activar las caspasas y van a inducir la apoptosis de esas células. También se puede producir a través del linfocito T citotóxico la muerte celular mediante la activación de moléculas de FAS. Los linfocitos activados expresan el ligando del FAS y esas también es una vía de apoptosis conocida en todas las células del organismo. Dos características:  En el linfocito T citotóxico se produce de una forma que no es conocida en otras vías  AGOTAMIENTO O LINFOCITO T EXHAUSTO. En infecciones víricas crónicas esa activación, la persistencia del virus o la activación continua les lleva aun momento que por la activación de las vías de inhibición o preponderando las vías de inhibición  le provoca 3 Medalternativa que ese linfocito ya NO sea capaz de activarse. Esto es una de las causas de las infecciones víricas cronificadas.  Las células T CD8+ también secretan interferón gamma (INF-gamma) y por lo tanto participan en la defensa frente a microorganismos fagocitados y en las reacciones de hipersensibilidad retardada (DTH). 3. RESPUESTA INMUNE HUMORAL El linfocito B naive tiene un mecanismo característico que es la co-expresión de los receptores de membrana los BCR con isotipo IgG, IgM e IgD. El linfocito B es activado por los antígenos solubles y en la respuesta dependiente de linfocitos T helper. Como en todas las respuestas adaptativas se produce una activación, proliferación y diferenciación; la diferenciación será a célula plasmática productora de anticuerpos y a linfocito B de memoria. La cooperación T se realiza porque ese mismo linfocito B que ha reconocido esa proteína, produce endocitosis de su receptor, funcionará como célula presentadora de antígenos y tendrá la capacidad de endocitosis. Además, se activará la maquinaria de presentación y tiene moléculas de clase II en su superficie (al igual que las otras células presentadoras). Por lo tanto, presentará esos antígenos al linfocito B vecino y establecerá señales que van a hacer a la célula plasmática la ideal productora de anticuerpos con cambio de isotipo. Esto de los isotiposes así porque cada isotipo tiene unas inmunoglobulinas distintas y el cambio de isotipo se produce a través de estas señales y la maduración de esta afinidad. La primera molécula que se produce por el reordenamiento de genes de inmunoglobulinas tiene una afinidad baja y hay unos mecanismos de hipermutación somática que se ponen en marcha para mejorar la afinidad. En conclusión todas ellas van dirigidas a esta interacción que hay entre el linfocito T helper y el linfocito B. 4 Medalternativa 3.1. CAMBIO DE ISOTIPO Y MADURACIÓN DE AFINIDAD. Los linfocitos T helper activados regulan diversos procesos de la diferenciación de los linfocitos B (centros germinales):  Las señales de membrana vía contactos directos (CD40/CD40 ligando) son importantes para el cambio de isotipo, para la maduración de la afinidad y la formación de células B memoria.  Señales a través de las moléculas de membrana TACI y BAFF-R intervienen también en el cambio de isotipo.  TACI es un receptor de activación e interviene en el cambio de isotipo.  Diferentes citocinas liberadas por los linfocitos T helper favorecen el cambio a un isotipo determinado. Por lo tanto, la producción de interferón gamma en una respuesta Th1 va a inducir el cambio de isotipo a IgG, es decir, la producción primera es de IgM y los cambios de isotipos son hacia los diferentes subtipos.  Interferón gamma a IgG.  La IL4 en una respuesta de tipo Th2 es la que va a producir el cambio de isotipo a IgE.  TGF- beta (Factor de crecimiento transformante beta) a IgA. 3.2. DIFERENCIACIÓN Diferenciación de las células de los centros germinales a: - Células plasmáticas productoras de anticuerpos de alta afinidad. - Células B memoria son las responsables de la respuesta secundaria humoral. Siempre es más potente y se produce de forma exclusiva en los antígenos proteicos porque es dependiente de la interacción de los linfocitos T helper y que se produce casi siempre de isotipo IgG cuando la primaria es de isotipo IgM. 5 Medalternativa 3.3. FUNCIONES EFECTORAS DE LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL QUE ES LA DERIVADA DE LOS ANTICUERPOS. Los anticuerpos (Ac) producidos por las células plasmáticas en los órganos linfoides y en médula ósea  ejercen sus funciones en sitios alejados. La principal función de los anticuerpos es NEUTRALIZAR y eliminar patógenos extracelulares y toxinas bacterianas. Muchas de las funciones efectoras de los anticuerpos están mediadas por la región Fc (es la parte NO específica del anticuerpo) de la molécula, aunque todas están dirigidas por la unión del antígeno a la región variable. Opsonización. Citotoxicidad dependiente de Ac. Se encarga de marcar al microorganismo o a la célula que presenta antígenos del microorganismo y la hace susceptible de la fagocitosis por neutrófilos o de la acción de las células NK. Activación de Complemento: IgG activa la vía del complemento y el complemento tiene una serie de opsonización a mecanismos de inflamación y de fagocitosis que lleva a cabo. 3.4. REGULACIÓN El regulador de la respuesta inhibitoria de la vía activación del linfocito B es el receptor FcƴRIIb (CD32b) en linfocito B, macrófagos y células dendríticas, transmite señales inhibidoras de la activación celular. Significado clínico: - Regular la respuesta inmune humoral. - A este receptor se le atribuyen ciertos efectos que tienen las inmunoglobulinas intravenosas cuando son usadas en enfermedades inflamatorias, pueden deberse a esta acción. - Mutaciones en el gen del receptor FcƴRIIb que se asocia a enfermedades Lupus-like en ratones. El lupus es una enfermedad autoinmune cuya patogenia está muy relacionada con la formación de complejos inmunes y mucha formación de anticuerpos. Los complejos inmunes que originan estos anticuerpos son la base de la etiopatogenia del lupus. 4. CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES DEL S.I. ADAPTATIVO Capaz de responder frente a un número enorme y de gran diversidad de patógenos. ○ De forma rápida  coordinación con la respuesta innata. ○ Con la protección duradera, es decir, generadora de memoria. La R.I. celular es crítica en la regulación de ambas, tanto en la respuesta inmune humoral como en la celular. Mecanismos de tolerancia, inhibición de la respuesta, para evitar la reacción frente a antígenos. Especialización de la respuesta: o La respuesta inmune humoral es importante en las infecciones acelulares. o La respuesta inmune celular es importante en las infecciones intracelulares y en la eliminación de virus y células tumorales. 5. RESUMEN DE LAS RESPUESTAS INMUNES ADAPTATIVAS FRENTE A PATÓGENOS. - La inmunidad humoral es la RI adaptativa más eficaz frente a microorganismos extracelulares. - La inmunidad celular es la respuesta inmunitaria adaptativa más eficaz frente a los microorganismos intracelulares. 6 Medalternativa - La respuesta inmune adaptativa frente a patógenos fagocitados que viven dentro de los fagosomas está mediada por linfocitos Th1, que activan a los macrófagos para su destrucción. - La respuesta a microorganismos extracelulares incluyendo muchos hongos y bacterias está mediada por linfocitos Th17. - La respuesta frente a parásitos helmintos está mediada por linfocitos Th2. - La respuesta inmune adaptativa frente a microorganismos que infectan y se replican, está mediada por los linfocitos T que destruyen las células infectadas y eliminan los reservorios. 6. INMUNIDAD FRENTE A MICROORGANISMOS (TEMA 37). Inmunidad frente a microorganismos pone de manifiesto la especialización del sistema, la redundancia y la plasticidad del sistema según el tipo de microorganismo, sobre todo lo que el sistema a diferenciado por las formas de presentación antigénicas las cuales son intracelulares y extracelulares. Dependiendo de esto se marcará cual es el tipo de respuesta que se va a producir. La eliminación de un patógeno requiere la participación integrada de los distintos mecanismos efectores de la inmunidad innata y adquirida. La relevancia de cada mecanismo varía con el tipo de patógeno. La especialización de la inmunidad adaptativa permite una respuesta óptima a cada tipo de microorganismo. La inflamación producida por el reconocimiento del patógeno por el sistema inmune innato tiene un papel central en la defensa frente a patógenos, recluta al lugar de la infección nuevas moléculas y células del sistema inmune. Mediante la inflamación hace posible la focalización en la vía de entrada donde está el problema todas las células de la innata y de la adaptativa. CONCEPTOS DE ENFERMEDAD INFECCIOSA: La patogenicidad viene derivada del equilibrio entre la virulencia y del sistema inmune. La supervivencia y la patogenicidad de los microorganismos en un huésped dependen de la capacidad de estos de evadir o resistir la respuesta inmune.  La respuesta inmune en si misma puede ser causa de enfermedad.  La inmunodepresión como causa de enfermedad para las infecciones víricas que se han quedado latentes en el organismo. 7 Medalternativa  La evolución de la infección está determinada por el balance entre la respuesta inmune del huésped y las estrategias del microorganismo. Antes de empezar: Linfocitos B: Extracelular Linfocitos T: Intracelular 6.1. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES. Los mecanismos principales de la inmunidad innata frente a bacterias extracelulares son la activación del complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria para eliminar y llevar a cabo los mecanismos específicos. De la inmunidad adaptativa, la respuesta protectora más importante es la respuesta humoral, que permite eliminar el patógeno (bacterias encapsuladas) y neutralizar las toxinas que producen. También se produce la respuesta inmune celular mediada por linfocitos Th17 que es fundamental frente a hongos y bacterias extracelulares. 8 Medalternativa La inmunidad humoral es la RI protectora más importante frente a las bacterias extracelulares. Es el principal mecanismo en bacterias encapsuladas ricas en polisacáridos (Strep. pneumonia). También bloquea la infección, elimina patógenos y neutraliza toxinas. La respuesta inmune celular mediada por linfocitos Th17 es fundamental frente a bacterias extracelulares. EFECTOS PERJUDICIALES DE LA RESPUESTA INMUNE.  La inflamación excesiva.  Shock séptico: como ejemplo de patología que puede derivar de las bacterias extracelulares por la activación de citosinas inflamatorias de la innata y que se pueden llevar a cabo por algunas de las proteínas de la membrana.  Destaca el concepto de SUPERANTÍGENO: algunas bacterias extracelulares tienen unas moléculas que funcionan presentándose en el complejo de histocompatibilidad activando a muchos clones de linfocitos B. Esa respuesta exagerada va a ser también causa de un shock séptico.  La producción de auto-anticuerpos frente a estreptococo beta hemolítico. 6.2. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES. Estas son bacterias que se ocultan en el interior de las células de alguna manera y el organismo diseña algunas respuestas para poder eliminarlas. En este caso la respuesta inmune innata corre a cargo de los fagocitos y los linfocitos NK, no hay complemento. En ambos casos es muy importante la activación por medio de la interleucina 12 y el interferón gamma. Posteriormente se desarrolla la inmunidad adaptativa, que es la más importante en este caso, es una respuesta celular de tipo Th1, que va a conllevar la activación de los macrófagos que contienen dentro a las bacterias intracelulares para destruirlas. Los linfocitos T CD4+ Th1 van a estimular a los CD8+ que van a reconocer a las 9 Medalternativa células que tengan el microorganismo dentro. Los linfocitos T CD4+ se van a diferenciar a efectores Th1 si reconocen péptidos presentados por moléculas MHC II en presencia de IL-12 sintetizada por macrófagos. En la activación Th1 tiene gran importancia el interferón gamma y la interlucina 12. Esta vía es importante en las infecciones por mycobacterias donde se pone de manifiesto en cuadros de inmunodeficiencias primarias que se conocen como de HERENCIA MENDELIANA ASOCIDAS A MYCOBACTERIAS. Tanto las vías de los genes responsables de las citocinas como los receptores de estas citocinas y alguna otra vía más  hay descrito mutaciones que se asocian a infecciones severas por mycobacterias. Además, también se pueden activar linfocitos T citotóxicos por algunos antígenosque hayan pasado al citosol durante su procesamiento, y sus péptidos son presentados en MHC declase I. El equilibrio entre la diferenciación de los linfocitos T CD4+ a las subpoblaciones TH1 o TH2 puede influir en el resultado final de las infecciones intracelulares. Si hay una desviación de la respuesta hacia TH2, la infección se puede perpetuar. Ej. En los pacientes con M. Leprae si desarrollan una respuesta TH1 tendrán una lepra tuberculoide que es mucho menos grave que la lepra lepromatosa que aparece cuando los pacientes presentan una respuesta TH1 deficiente o TH2 dominante (es la más severa) ya que hay una gran cantidad de baterias que no s e pueden destruir. 10 Medalternativa 6.3. INMUNIDAD FRENTE A HONGOS. En este caso, en la inmunidad innata los más importantes son los neutrófilos y macrófagos, de forma que los pacientes con neutropenia o defecto de la fagocitosis van a ser extremadamente susceptibles a infecciones por hongos oportunistas. Ej. Aspergiloma, candidas… Mientras que en la inmunidad celular es la principal forma de eliminar los hongos. Es muy importante la Th17 para la eliminación de los hongos. Existe la excepción del Histoplasma capsulatum, que es un parásito intracelular facultativo que vive en los macrófagos y que requiere la acción y la diferenciación de las células Th1 para su eliminación. 6.4. INMUNIDAD FRENTE A VIRUS. Se activan todos los mecanismos tanto de la repuesta innata como de la adaptativa y que actúan bloqueando la infección y eliminando las células infectadas. Además de la producción de interferón tipo I, la activación de las células NK son esenciales en la primera etapa de la eliminación de células infectadas por virus. En la repuesta innata adaptativa intervienen tanto la respuesta inmune celular mediante linfocitos T citotóxicos, como la respuesta inmune humoral mediante la fabricación de anticuerpos. Además, las células fagocíticas tienen receptores Toll-like (TLR) a nivel endosómico y los virus tienen la propiedad de unirse a estos TLR 7, 8 y 9 endosómicos y a una serie de quinasas citoplasmáticas (en la que el RNA vírico interviene), y ambas vías confluyen en la activación de una serie de factores de trascripción que estimulan la síntesis de interferones de tipo I, inhibiendo así la replicación vírica. La acción de los interferones en la inhibición de la síntesis proteica, tanto en las células infectadas como en las células adyacentes por la secreción de alguna proteína  que conduce a un estado que se conoce como ESTADO ANTIVÍRICO. Es un proceso muy rápido y es el primero que se pone en marcha siendo imprescindible para la eliminación de los virus. 11 Medalternativa En esta gráfica sobre el covid se pone de manifiesto lo que estaba pasando durante la pandemia  pacientes severos. En ellos lo que ocurría era un retraso en la producción de ese estado antivírico, que hemos mencionado antes, que está producido por el interferón tipo I. De manera que aquellos pacientes que tienen un retraso en la producción o peor calidad en esta respuesta tienen una enfermedad mucho más severa y mucho más prolongada. En casos de COVID grave se han descrito inmunodeficiencias. Por ejemplo, dos hermanos jóvenes con COVID muy grave donde se describió una pérdida de función en el TLR 7 (en el cromosoma X, afecta a los varones). Esta vía, como hemos visto antes, es importante para la activación de la síntesis de interferón que inhibirán la replicación vírica, pero en estos chicos al haber pérdida de función de TRL7 sufrían un COVID severo. Los linfocitos NK constituyen un importante mecanismo de erradicación en las primeras etapas de la infección vírica.  Destruyen a las células infectadas por virus que han perdido la expresión de HLA clase I  liberando perforinas y granzimas. Una parte de la inmunidad innata es la activación de las células NK que destruyen la célula infectada por el virus siempre y cuando las células no expresen HLA1 ni HLA2. Esto no ocurre en el caso de los linfocitos T citotóxicos que no tiene esta vía.  ADCC: Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. Las células NK tienen receptores en su superficie para las regiones Fc y van a descargar su maquinaria citolítica en la célula a la que reconocen. Son capaces de 12 Medalternativa reconocerla porque la célula está marcada por anticuerpos específicos que dejan su región Fc libre y este reconocimiento va a activar al linfocito NK para que actúe sobre esta célula. IMPORTANTE LAS NK EN LAS INFECCIONES VÍRICAS Por parte de la respuesta adaptativa interviene los linfocitos T citotóxicos que es la forma más eficiente de eliminar células infectadas. Además, los anticuerpos neutralizantes frente a los virus también en una primera etapa y en los virus más citopáticos (son los que rompen las células y el virus sale extracelularmente) es donde la acción del anticuerpo puede eliminar y neutralizar al invasor. MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE POR PARTE DE LOS VIRUS. Los virus son muy sofisticados y poseen mecanismos de evasión que burlan la acción de nuestras defensas: Variación antigénica: como el virus de la gripe, el rinovirus, el VIH… Inhibe el procesamiento antigénico con la eliminación de moléculas HLA del RE cómo el virus de Epstein-Barr y el CMV, por tanto, la presentación al linfocito T citotóxico no se produce. También pueden inhibir el procesamiento antigénico por bloqueo de TAP como VHS. Síntesis de homólogos de citoquinas que bloquean los receptores de citoquinas, como CMV (quimiocina). Síntesis de citoquinas inmunosupresoras: EBV (IL10). Invasión/infección de células inmunocompetentes como el VIH que utiliza la molécula de CD4 para entrar en el linfocito T. Retrasando/inhibiendo la síntesis de interferón. SARS CoV, polio, VIH 13 Medalternativa MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LA INFECCIÓN VÍRICA. Además, la infección vírica tiene unos mecanismos patogénicos, de forma que:  Acción citopática directa: existen acciones citopáticas para activar la vía de linfocitos T citotóxicos, derivados de la hiperactivación de los citotóxicos que pueden liberar sustancias y ser origen de daño celular.  Los linfocitos T citotóxicos se cargan también a nuestras células, con lo cual hay una citólisis celular por nuestro sistema inmunológico.  Se pueden producir Inmunocomplejos circulantes que se enganchan en los capilares y producen vasculitis sistémicas por inmunocomplejos, como en la VHB y VIH.  Fenómenos autoinmunes: los virus siempre han estado muy involucrados en autoinmunidad, en algunos casos muchas enfermedades autoinmunes (son poligénicas) se han comenzado a manifestar porque los factores ambientales son muy importantes, uno de esos factores ambientales son las infecciones víricas en el target, es decir, como agente disparador de la autoinmunidad. o “Mimetismo molecular” epítopos similares con proteínas del huésped. Por ejemplo, en la diabetes mellitus. o Activación de linfocitos autorreactivos por la liberación crónica de citocinas y antígenos del huésped. o Persistencia viral, la presentación de antígenos virales deforma crónica. Estos tres son mecanismos que pueden desarrollar enfermedades autoinmunes. 6.5. INMUNIDAD FRENTE A PARÁSITOS. Dentro de este grupo tenemos a los protozoos y a los helmintos. Son microorganismo que a menudo sobreviven y son capaces de replicarse en el huésped y son por tanto causa de infección crónica, debido a que, aunque activan a la inmunidad innata, esta suele ser débil. Frente a los protozoos el mecanismo fundamental de defensa es la inmunidad celular mediada por Th1, salvo que frente a los helmintios tenemos la inmunidad celular mediada por Th2. Los linfocitos Th2 favorecen que se produzca IgE que interviene en la desgranulación de los mastocitos. Th2 también produce interleucinas que aumenta el peristaltismo intestinal lo cual favorece la expulsión del microrganismo. Estas interleucinas tambiénestimulan a los eosinófilos que van adestruir a los helmintios. 14 Medalternativa 6.6. RESUMEN DE LA R.I. ADAPATATIVA FRENTE A PATÓGENOS. IMPORTANTE  La Inmunidad humoral es la R.I. adaptativa más eficaz frente a microorganismos extracelulares.  La I. Celular es la respuesta inmunitaria adaptativa más eficaz frente a los microorganismos intracelulares.  La R.I adaptativa frente a patógenos fagocitados que viven dentro de los fagosomas está mediada por linfocitos Th1, que activan a los macrófagos para su destrucción.  La respuesta a microorganismos extracelulares incluyendo muchos hongos y bacterias está mediada por linfocitos Th17.  La respuesta frente a parásitos helmintos está mediada por linfocitos Th2.  La respuesta inmune adaptativa frente microorganismos que infectan y se replican en diversos tipos de células, incluyendo las células fagocíticas, está mediada por linfocitos T citotóxicos (CTL), que destruyen las células infectadas y eliminan los reservorios de la infección.  La inflamación, que consiste en el reclutamiento de leucocitos y la activación, acompaña a muchas de las reacciones de los linfocitos T CD4 + y puede ser perjudicial en diversas condiciones. Esta reacción perjudicial dependiente de células T se denomina hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), el término hipersensibilidad hace referencia al daño tisular causado por una respuesta inmune. La DTH con frecuencia se produce junto con la inmunidad protectora frente a microorganismos mediada por células y puede ser la causa de gran parte de la patología asociada con ciertos tipos de infección. 15 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 TEMA 38: ERRORES EN LA INMUNIDAD. AUTOINMUNIDAD Y AUTOINFLAMACIÓN (I). Dr. M ª LUISA VARGAS PÉREZ 1. INTRODUCCIÓN Recuerda: hipersensibilidad es un exceso de respuesta inmune frente a algo inocuo, mientras que autoinmunidad/autoinflamación es una respuesta inmune frente a algo propio. Las alteraciones del sistema inmune son errores, en exceso y deficiencias, que se traducen en patologías. Hay dos tipos de errores: - Fallos de tolerancia: que dan lugar a la autoinmunidad, porque el sistema inmune se equivoca. - Inflamación aberrante por un exceso de inmunidad innata que da lugar a la enfermedad autoinflamatoria. La autoinflamación se considera como uno de los grupos de inmunodeficiencia, no se considera como error, sino como defecto del Sistema Inmune. En los fallos de la tolerancia hay fallos de la inmunidad específica, mientras que en la inflamación aberrante hay fallos de la inmunidad innata o inespecífica. 2. ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS Las enfermedades autoinflamatorias son trastornos clínicos caracterizados por manifestaciones inflamatorias estériles (no hay ningún microorganismo), recurrentes, y que son desencadenados fundamentalmente por las células y moléculas del sistema inmune innato. Existen formas hereditarias, con base genética bien definida y que se está ampliando en los últimos años, y no hereditarias. 2.1. PATOGÉNESIS - Se producen por una inapropiada activación de los mecanismos inflamatorios independiente de antígeno. - No están asociadas con autoanticuerpos porque no se producen por autoanticuerpos. Aunque luego dentro de su síndrome clínico puede estar asociada a enfermedades autoinmunes, la enfermedad autoinflamatoria en sí, no se caracteriza porque tenga autoanticuerpos. - No hay asociación con HLA (en las formas hereditarias). Página 1 de 19 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 - Se dan con la misma frecuencia en ambos sexos. Página 2 de 19 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 2.2. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA Las dividimos en hereditarias y no-hereditarias:  ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS HEREDITARIAS: son enfermedades autoinflamatorias con una base genética ya identificada y con un clásico patrón de herencia mendeliana. En función de la periodicidad o de la persistencia de los episodios inflamatorios, estas formas hereditarias se pueden clasificar a su vez en síndromes hereditarios de fiebre periódica y enfermedades autoinflamatorias persistentes. Se están describiendo enfermedades autoinflamatorias en el adulto que se producen por mutación somática como el SINDROME VEXAS (vacuolas, E1 enzyme (ubiquitina), Xlinked, autoinflamatoria, somática). Es una enfermedad monogénica del adulto causada por mutación somática en UBA1 en progenitores hematopoyéticos. Descrita en 2020. - Síndromes hereditarios de fiebre periódica  son los más frecuentes. El más importante es la fiebre mediterránea familiar (FMF) caracterizada por episodios de fiebre de una duración determinada que aparecen en la primera infancia. Se conoce una alteración en el gen MVK (mevalonato kinasa). - Enfermedades autoinflamatorias persistentes: normalmente se producen en la infancia, pero la fiebre no es el principal síntoma. Son genes asociados a todos los sistemas de comunicación intercelular, que son los que luego van a producir una cantidad importante de interleucinas. Todas ellas tienen un gen conocido, que es responsable de sintetizar la proteína que regula la respuesta inflamatoria. Cuando ese gen muta, esa proteína cambia y no se regula la inflamación, por eso, se producen los periodos de autoinflamación.  ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS NO HEREDITARIAS: enfermedades preferentemente inflamatorias, herencia poligénica en muchos casos, y que pueden presentar como mecanismo etiopatogénico cierto componente autoinmune. Es decir, están a caballo entre las autoinflamatorias y las autoinmunes. Son la gota, pseudogota, artritis idiopática juvenil, Enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante… 2.3. CLASIFICACIÓN PATOGÉNICA Es importante porque dependiendo de la patogenia de la enfermedad se pueden tratar con unas cosas u otras.  ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS ASOCIADAS A INFLAMOSOMAS O INFLAMOSOMOPATÍAS: DEPENDIENTES O MEDIADAS POR LA IL-1: El inflamosoma es un complejo multiproteico, citosólico constituido por caspasas proinflamatorias, proteínas acopladas (ASC, cardinal) y miembros de la familia de receptores NLR. Una vez ensamblado, el inflamosoma genera formas activas de la caspasa 1 y de las interleukinas proinflamatorias IL-1B, IL-18 e IL-33. El inflamosoma se activa cuando entra cualquier bicho, a través de receptores de superficie, y su función es inducir la producción de IL- 1. Cuando algunos de los genes productores de las proteínas que regulan la función del inflamosoma se activan de pronto, es decir, Página 3 de 19 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 tiene una mutación por ganancia de función, lo que pasa es que la interleucina 1 se produce de manera incontrolada. Por lo cual, hay un exceso de IL-1 con un incremento de todas sus funciones: fiebre, vasodilatación, contracción del músculo liso, secreción de marcadores inflamatorios…  ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS MEDIADAS POR IFN TIPO I Y POR LA VÍA DEL INMUNOPROTEOSOMA: El proteosoma es una estructura citosólica cilíndrica, cuya función es degradar proteínas endógenas o exógenas, que estén ubiquitinizadas, durante la respuesta inmune normal. La producción de ciertas citoquinas (por ejemplo, el IFNg) generan una estructura llamada inmunoproteosoma, encargada de generar los péptidos que serán presentados por las moléculas HLA. La síntesis de los interferones de tipo I no depende de los TLR y comienza con la detección intracelular de moléculas de ácidos nucleicos (sintéticos, virales o endógenos). Las mutaciones tipo gain-of-funtion (GOF) de los genes codificantes de las proteínas que regulan su producción, son los responsables de las interferonopatías, se produce una desregulación y se producen enfermedades autoinflamatorias porque hay una presentación incontrolada de enzimas y producción de citoquinas proinflamatorias.  ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS ASOCIADAS A LA VÍA DEL NF-kB: NF-kB es un factor de transcripción que participa en múltiples respuestas celulares. Esta vía es activada por múltiples estímulos, presenta numerosos puntos de regulación y controla la expresión de múltiples proteínas involucradas en la inflamación. Es una vía crónicamente activa en múltiples enfermedades inflamatorias (artritis o enfermedad inflamatoria intestinal). La pérdida de función de NF-kB produce inmunodeficiencia y la ganancia produce enfermedades autoinflamatorias. Ya hay panales genéticos de enfermedades autoinflamatorias lo cual está facilitando el diagnóstico. 2.4. ESPECTRO AUTOINFLAMACIÓN VS. AUTOINMUNIDAD La autoinflamación y la autoinmunidad se mezclan en muchas enfermedades, pero hay otras que son puramente autoinflamatorias (las monogénicas que ya hemos mencionado) y otras que son autoinmunes puras (se producen también por mutación en algún gen). La importancia de esto radica en que dependiendo de la patogenia de la enfermedad a la que nos enfrentemos, cada vez más tenemos un tratamiento específico para ella en función de si predomina autoinflamación, autoinmunidad, son mixtas, puras en algunas de las dos formas, etc. Página 4 de 19 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 2.5. CLÍNICA La sospecha clínica es imprescindible para el diagnóstico. Serán episodios de fiebre periódica e inflamación no debida a otras causas (infecciones o cáncer). Además, hay manifestaciones clínicas de inflamación: fiebre, rash, serositis, artritis, meningitis y uveítis. Puede aparecer linfadenopatía, esplenomegalia o amiloidosis secundarias. En los niños los cuadros suelen ser más graves. No hay títulos altos de autoanticuerpos (puede haber autoanticuerpos propios como hay en otras patologías, pero NO títulos altos), y tampoco asociación con HLA (IMPORTANTE). 2.6. DIAGNÓSTICO Por tanto, el diagnóstico se hace en base a: - Historia clínica: duración de la fiebre y síntomas asociados (diagnóstico por criterios clínicos). - Historia familiar: es muy importante porque son enfermedades hereditarias. - Detección de mutaciones: se hace casi de rutina por paneles de secuenciación masiva que revisan la mayor parte de estas enfermedades. 2.7. TRATAMIENTO Ha evolucionado mucho, porque, al principio solo había corticoides y colchicina, pero ahora existen técnicas avanzadas: - Agentes biológicos bloqueantes de citoquinas o sus receptores (IL-1, IL-1R). - Corticoides - Colchicina: con todos sus problemas cuando uno se pasa de dosis. - Inhibidores de Jack para frenar la tormenta de citokinas. Página 5 de 19 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 3. ENFERMEDADES AUTOINMUNES 3.1. TOLERANCIA Una enfermedad autoinmune se produce porque falla un mecanismo muy importante en el sistema inmunitario que es la tolerancia, que se define como la falta de respuesta a un antígeno inducida por la exposición de linfocitos específicos a ese antígeno. El periodo fetal es el periodo más importante para el desarrollo de la tolerancia. La tolerancia puede ser: - NATURAL  es la que tenemos frente a antígenos propios, para evitar fenómenos autoinmunes. - INDUCIDA  cuando nos interesa que nuestro sistema inmune responda frente a antígenos extraños, ocurriendo esto, por ejemplo, para el tratamiento y prevención del rechazo de trasplante, y enfermedades alérgicas o autoinmunes. La tolerancia inmunológica se produce tanto a nivel central (en los órganos linfoides primarios) como a nivel periférico:  La SELECCIÓN NEGATIVA es el proceso más importante de la tolerancia central. Como todos sabemos, en la diferenciación hacia linfocito B o T, existe una selección positiva para seleccionar los linfocitos respondedores y después se produce una selección negativa en la que los linfocitos que responden frente a Ag propios son destruidos o son inhabilitados/incapacitados. La selección negativa en órganos linfoides primarios (médula ósea, bazo y timo, tolerancia central) se produce por mecanismos de apoptosis, cuando reconocen señales de tejido propio, se pueden morir, pueden cambiar sus receptores para que NO reconozca Ag propios (sobre todo en células B) o pueden desarrollar linfocitos T reguladores que controlan la respuesta inmune. El gen AIRE es un gen regulador autoinmune muy importante que hace que las células tímicas y de la MO expresen antígenos tejido-específico que se reconocen como propios y no se responde frente a ellos, entonces, es fundamental para que se presenten Ag propios y no se responda contra ellos. Los Ag tejido- específico que nos presentan son fundamentalmente, los tejidos glandulares serocrinos, aunque presentan de todos un poco. Una mutación del gen AIRE produce una enfermedad que se denomina síndrome poliglandulares autoinmune tipo I donde hay fallo de todas las glándulas endocrinas (produciendo diabetes, anemia perniciosa, etc.)  A parte de la tolerancia central, tenemos tolerancia periférica, que actúa contra los linfocitos que se escapan. En los tejidos cuando las células autoinmunes empiezan el proceso de reconocimiento, existen mecanismos para destruirlas: alergia, apoptosis o inmunosupresión pon linfocitos T reguladores que se habían formado en timo o en MO. Por lo cual, una persona sana tiene mecanismos para controlar los fenómenos autoinmunes que se producen en su organismo constantemente a nivel periférico. Página 6 de 19 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 3.2. AUTOINMUNIDAD Es una reacción inmunológica frente a componentes propios (autoantígenos), y que está mediada por autoanticuerpos y/o linfocitos autorreactivos. ¿Por qué hay fenómeno de autoinmunidad en un momento determinado? Se produce en individuos con una alta susceptibilidad genética en los que hay un fallo de la tolerancia propia. Los linfocitos autorreactivos van a reconocer Ag propios que se han liberado por un daño tisular, una infección, una radiación, por toma de medicamentos… y van a actuar frente a las células propias, amplificando el proceso de respuesta, produciendo el daño y el fenómeno autoinmune. A veces nos podemos quedar solo en la producción de Ac sin daño autoinmune, por tanto, puede haber fenómenos autoinmunes sin enfermedad autoinmune. La enfermedad aparece cuando se produce la lesión. 3.2.1. ETIOPATOGENIA DE LA AUTOINMUNIDAD El cruce de autoinmunidad o los factores que influyen en la autoinmunidad son:  Factores genéticos: son condicionantes, pero no son determinantes (no tienen por qué ser la causa). Hay un fallo en la auto-tolerancia, con lo que se liberan linfocitos autorreactivos. Si en el momento en el que esos linfocitos están liberados hay algún daño, como sería una infección o una lesión, se activarían estos linfocitos, perpetuándose su presencia en el organismo y, por lo tanto, la patología autoinmune. Principalmente el sistema HLA.  Factores ambientales: disparan su respuesta autoinmune (traumatismos, exceso gluten, infección, radiación, sol en los LES, cualquier cosa que altere el sistema inmune). Los más importantes son las infecciones. Cambian a los Ags propios transformándolos en neoantígenos.  Sexo: las mujeres tienen más predisposición por la gran cantidad de estrógenos y progesterona que favorecen las enfermedades autoinmunes. Proporción 1:4 (varón/mujer).  Edad: los fenómenos autoinmunes aumentan con la edad, lo que hace que la ratio hombre/mujer se vaya equilibrando (1:3-1:2), esto se debe a que con el envejecimiento se producen fenómenos de inmunosenescencia, en la que hay una activación inespecífica de linfocitos T y B que produce fenómenos inmunes. Todos estos mecanismos inmunológicos darán lugar a: - Proliferación de linfocitos autorreactivos y autoanticuerpos, - Sobre todo, por efecto de los factores ambientales se van a crear neoantígenos, que van a ser presentados a linfocitos por las células presentadoras de antígenos en unas condiciones adecuadas para que se produzcan los fenómenos autoinmunes. Página 7 de 19 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 3.3. MECANISMOS INMUNOLÓGICOS  Fallo de la tolerancia central (infrecuente): falla la selección y deleción de linfocitos inmaduros autorreactivos con receptores de alta afinidad para antígenos propios. Esto puede ocurrir en mutaciones del gen AIRE.  Fallo de la tolerancia periférica (lo más frecuente): - Alteraciones de la apoptosis (muerte programada) de linfocitos autorreactivos. Ej: síndrome linfoproliferativo autoinmune (enfermedad monogénica). - Funcionamiento defectuoso de los Linfocitos T reguladores (CD4+, CD25+, Foxp3+). - Alteración de señales accesorias tolerogénicas a través de CD28/CTLA4-CD80 (B7.1), CD28/CTLA4- CD86 (B7.2) por exceso de unión de CD28. IMPORTANTE - Activación y proliferación de clonas autorreactivas. 3.3.1. ALTERACIONES DE SEÑALES ACCESORIAS TOLEROGÉNICAS A TRAVÉS DE CD28-CD80 (B7.1), CD28-CD86 (B7.2). La molécula HLA presenta SIEMPRE antígenos, normalmente, un antígeno propio, es decir, siempre en nuestras superficies celulares hay moléculas HLA presentando antígenos propios, porque si no la molécula HLA no estaría, por tanto, para que la molécula HLA esté expresada tiene que llevar unido un antígeno. - Primera señal: presentan antígenos propios normalmente a los linfocitos T a través de una molécula HLA (todas las moléculas HLA están continuamente presentando Ag). Página 8 de 19 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 36 - Segunda señal: las moléculas accesorias CD80 y CD86 compiten por la misma molécula para que se produzca la repuesta inmune. En nuestra vida diaria estas moléculas están bajamente expresadas y solo se van a unir a CTLA4 que es de alta avidez (está controlando que no tengamos reacción inmune, por tanto, es la que INHIBE la respuesta inmunitaria). Por el contrario, el CD28 es de baja avidez, de manera que si se está presentando una molécula propia (que tiene mucha afinidad y se une a CTLA4) y de repente hay, por ejemplo, un trauma o una infección, se empiezan a liberar citoquinas que aumentan la respuesta inmune, entones, en ese momento, va a expresar más moléculas y se van a poder unir a CD28, a pesar de su baja afinidad y, como es una molécula ACTIVADORA de la respuesta inmune, se va a producir el fenómeno autoinmune o alergia. Pero, como ya hemo dicho, todo esto depende de factores genéticos y también de factores ambientales que pueden influir dando un ambiente de citoquinas inflamatorias que faciliten todo el proceso. Por eso, las enfermedades autoinmunes no ocurren hasta que no confluyen todos estos factores. Además, la respuesta inmune puede autolimitarse (desaparece la autoinmunidad tras una infección) o puede autoperpetuarse (es lo que dará las enfermedades autoinmunes). 3.4. FACTORES GENÉTICOS El más importante es el sistema HLA, que es quien presenta los antígenos. 3.4.1. GENES DEL SISTEMA HLA ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD  Asociación indirecta: la asociación se debe a la presencia en el cromosoma 6 del gen (no HLA) que condiciona la enfermedad y que tiene desequilibrio de asociación con HLA, es decir, no está mal un gen que codifica HLA sino un gen vecino. Por ejemplo, ocurre en la hemocromatosis que no es una enfermedad autoinmune ni autoinflamatoria. Se da una asociación entre el gen que condiciona la enfermedad (HFE) con un alelo 3a del HLA, que en este caso es un mero acompañante.  Asociación directa: la molécula de HLA presenta antígenos propios con mucha facilidad o extraños que dan lugar a una activación de linfocitos autorreactivos. Esto es lo que ocurre, por ejemplo, en la celiaquía. Es una enfermedad autoinmune en la que se producen Ac antitransglutaminasa (NO antigliadina como se cree, que también se producen, pero si solo se produjeran antigliadina NO sería una enfermedad autoinmune, porque tienen que producirse anticuerpos contra algo propio). Se asocia a los alelos HLA-DQ2 y HLA-DQ8. Página 8 de 19 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 La gliadina nativa es modificada por una enzima que está en la lámina propia, la transglutaminasa tisular, que cambia los residuos de glutamina por ácido glutámico. Esta gliadina modificada encaja perfectamente en la molécula HLA responsable de la susceptibilidad, concretamente con la molécula HLA-DQ2, con cadena alfa CD5 y cadena beta CD2. Cuando se la presenta, la célula T va a montar toda la respuesta inmunológica estimulando linfocitos B y va a producir Ac frente a la gliadina y frente a la trasnglutaminasa. Entonces, esto es el ejemplo más claro y gráfico de por qué el HLA, que es un factor genético, es responsable de las enfermedades autoinmunes. Pero, ¿todos lo que tengan HLA-DQ2 van a tener celiaquía? No, porque el 40% de la gente tiene DQ2, es un alelo muy frecuente. Hacen falta los factores ambientales (por ejemplo, una infección) para que estas reacciones se produzcan y, además, hay otros factores genéticos que también pueden influir en el desarrollo de la enfermedad. Por eso se dice que el valor predictivo positivo del HLA es muy bajo y el valor predictivo negativo es muy alto. *De la tabla saber el nombre de las enfermedades y que la Hemocromatosis no es una enfermedad autoinmune ni autoinflamatoria. 3.4.2. GENES PROTECTORES Hay genes que protegen porque no presentan estos antígenos al no poder adaptarse bien a ellos y, por tanto, no van a producir reacción. Pueden inducir selección negativa de células T patogénicas, o puede promover el desarrollo de células T reguladoras. Por ejemplo, en la DM TIPO1, el alelo del DR4. 3.4.3. GENES DISTINTOS DE HLA ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD Su deficiencia o su alteración está relacionada con los procesos autoinmunes. Entre ellos cabe destacar:  Deficiencias congénitas de proteínas del complemento (C1q, C2, C4): es lo que vemos en el LES, por lo cual, siempre que estemos ante un lupus hay que descartar una deficiencia congénita de proteínas del Página 10 de 18 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 complemento. El complemento cuando se activa empieza a soltar distintos elementos y los inmunocomplejos que se forman son captados por moléculas del complemento para ser eliminado. Entonces, si no se producen estas moléculas para eliminar los inmunocomplejos podemos tener una enfermedad autoinmune.  Gen de CTLA-4: DM tipo 1, artritis reumatoide.  Genes de citoquinas.  Gen de Fas y su ligando (son responsables de la apoptosis): síndrome linfoproliferativo autoinmune. Uno de los mecanismos que tenemos para parar la respuesta inmune es la apoptosis a través de este gen, y, si falla, no hay control y se perpetúa la respuesta inmune. Se producen linfadenopatías, anticuerpos frente a cualquier cosa, un cuadro de enfermedad autoinmune y un cuadro linfoproliferativo que puede ser difícil.  AIRE (relacionado con mecanismos de tolerancia central): síndrome poliendocrino autoinmune (APECED).  Genes relacionados con la generación de células reguladoras: FoxP3, IL-2, II-2R…  Polimorfismos del FcƴRIIB (receptor inhibidor). No existe un gen único (salvo el gen Fas y el gen AIRE), en la mayoría de las enfermedades suele haber una mezcla. De hecho, hermanos gemelos univitelinos desarrollan la misma enfermedad autoinmune en un porcentaje no total. 3.5. FACTORES AMBIENTALES 3.5.1. INFECCIONES (IMPORTANTE) Son los factores ambientales más relevantes. Tienen diferentes mecanismos de actuación:  MIMETISMO MOLECULAR Hay veces, que se producen reacciones cruzadas entre distintas porciones de los virus o de las bacterias con distintos componentes de nuestro organismo. Es decir, hay microorganismos que pueden contener antígenos que reaccionan de forma cruzada con antígenos propios y a esto es lo que llamamos mimetismo molecular. Muchas veces las infecciones nos hacen ver autoanticuerpos que no están produciendo enfermedad (aunque la puedan producir), pero, además, la opción terapéutica es totalmente distinta y contrapuesta. Hay que tener mucho cuidado en el manejo de estos pacientes. Hay que saber distinguir entre si lo que hay es una patología vírica o un cuadro autoinmune. Ejemplo: la hepatitis autoinmune tipo 2 puede ser causada por el CMV y VHC. Ambos comparten una zona con un citocromo hepático que es el que induce la respuesta. Se produce una reacción cruzada entre el VHC (y CMV) y el citocromo hepático P450IID6. Tenemos la secuencia de aminoácidos del virus C, del citomegalovirus, y del citocromo que es el antígeno de LKM1 frente al que se producen anticuerpos antiLKM1 responsables de hepatitis autoinmune tipo II. Esta secuencia de aa es igual, entonces pasa que, personas con infecciones de virus C acaban desarrollando también una hepatitis autoinmune tipo II y nos enmascara el diagnóstico, no sabemos si es hepatitis autoinmune o hepatitis C. El tratamiento es diferente, y el tratamiento de uno empeora el otro. Pero si no sabemos qué es, siempre prima la infección (IMPORTANTE) y trataremos como si fuera hepatitis. Página 11 de 18 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 * En esta tabla podemos ver antígenos microbianos que comparten secuencias con genes propios y pueden provocar reacciones cruzadas: - VEB comparte una secuencia con la proteína básica de la mielina, de este modo Ac contra el VEB puede producir esclerosis múltiple. - Streptococcus pyogenes comparte una secuencia con la miosina cardiaca, por este motivo un niño con anginas podría desarrollar una fiebre reumática. Página 12 de 18 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 Mirad la tabla por encima, las secuencias no las ha nombrado.  ACTIVACIÓN POLICLONAL DE LINFOCITOS T Y LINFOCITOS B. Hay virus capaces de activar los LT y LB, con lo que incrementan los linfocitos T autorreactivos, dando lugar a: - Superantígenos: obvian el sistema HLA para estimular al linfocito T. Lipopolisacáridos de la cápsula bacteriana, pared bacteriana, etc., que estimulan ellos solos a los linfocitos T y a los B, produciendo una estimulación de la clona autorreactiva y liberando autoanticuerpos. - Antígenos microbianos: activan directamente a los linfocitos a través de receptores específicos. Por ejemplo, el VEB es capaz de estimular al linfocito B a través del CD21 y además de provocar un linfoma de Burkitt puede dar un fenómeno autoinmune.  INFLAMACIÓN TISULAR Va a producir: - Expresión de moléculas accesorias en las APC (células presentadoras de antígenos): empiezan a expresar las moléculas accesorias (CD80, CD86) que dirigen la respuesta para un lado o para otro, se producen en un ambiente en gran cantidad. - Alteración de antígenos propios para producir neoantígenos muy similares que después darán lugar a reacciones cruzadas. - Liberación de Ag de sitios anatómicamente secuestrados (tiroides, SNC, cerebro, ojo, testículo, útero, feto). Son tejidos que no han pasado el reconocimiento del sistema inmune, están aislados, de tal manera que si por alguna lesión se liberan los Ag ahí contenidos van a producir una reacción autoinmune porque el sistema inmune no ha estado nunca en contacto con ellos y no los ha reconocido como propios, los reconoce como extraños. Página 13 de 18 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 Nota: La hiperinflamación que produce SARS-CoV-2 estimula la producción de fenómenos autoinmunes. 3.5.2. FÁRMACOS Pueden inducirlas por: - Inducción de anticuerpos antinucleares. Por ejemplo, procainamida da lugar a cuadros similares al LES por rotura celular y liberación de componentes intracelulares. - Los fármacos pueden actuar como haptenos, uniéndose a células más grandes como los hematíes para producir una respuesta autoinmune. Por ejemplo, penicilina (penicilamina) y cefalosporinas que pueden producir una anemia hemolítica autoinmune. Es un cuadro en el que hay un fenómeno de hipersensibilidad tipo 2 y un fenómeno autoinmunidad, puesto que reconoce un antígeno inocuo pero la lesión es autoinmune (contra tu propio organismo). *En esta tabla podemos ver cada fármaco con el síndrome que puede provocar. *Solo es informativa. Página 14 de 18 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 3.5.3. AGENTES FÍSICOS Las reacciones UV van a producir la formación de neoantígenos (también podemos incluir las radiaciones, la contaminación…). 3.5.4. TRAUMATISMOS Van a producir la liberación de antígenos anatómicamente secuestrados. 3.6. OTROS FACTORES A) SEXO: DIMORFISMO SEXUAL. - Factores hormonales: los estrógenos estimulan la respuesta inmune y modulan la expresión génica en la mujer. Las mujeres tienen mucha más predisposición que los hombres a tener enfermedades autoinmunes, sobre todo en la edad reproductiva por la influencia de los estrógenos. En el embarazo se pueden producir muchos fenómenos autoinmunes. Son frecuentes las tiroiditis autoinmunes o diabetes gestacional, o un lupus que lo tenía latente y se empieza a manifestar. Durante el embarazo hay enfermedades que mejoran y otras que empeoran. Por ejemplo, la esclerosis múltiple mejora debido a que esta enfermedad está mediada por linfocitos T y parece que las hormonas del embarazo disminuyen la funcionalidad de estos linfocitos. Sin embargo, la funcionalidad de los linfocitos B está aumentada, por lo que enfermedades como el LES empeoran. - Microbiota femenina. - Activación parcial del cromosoma X en la mujer (mayor carga génica). B) EDAD: la inmunosenescencia produce una disrupción del sistema inmune por lo que aparecen autoanticuerpos y se producen fenómenos autoinmunes. Es importante tener en cuenta que con la edad se igualan los fenómenos autoinmunes en el hombre y en la mujer, es decir, ya no predominan en la mujer. La edad es importante porque sirve para ver si el título de Ac que tiene un paciente tiene validez clínica. Así, si tengo un título de Ac antinucleares en un niño de 11 años va a tener importancia clínica, pero si lo tiene un anciano de 70 años es normal debido al envejecimiento. Por tanto, hay que TENER EN CUENTA LA EDAD DEL PACIENTE PARA INTERPRETAR UNOS RESULTADOS. 3.7. MECANISMOS DE CRONICIDAD DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES Las enfermedades autoinmunes son enfermedades crónicas que cursan con brotes. Podríamos pensar que si tenemos una lesión o infección cuando esta se resuelva perderíamos la autoinmunidad de nuevo, pero la realidad es que no ocurre así. Una vez que se produce la respuesta pueden darse dos casos: Página 15 de 18 Patología Infecciosa Carmen Gahete Morillo TEMA 38 - Activación de la respuesta porque el linfocito est?