Tema 18.1- Tumores Benignos del Hígado y Carcinoma Hepatocelular PDF

PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY Tema 18.1- Tumores benignos del hígado y Carcinoma Hepatocelular Profesor: Dr. Isidoro Narváez 1. Tumores hepáticos benignos Generalidades - Es un grupo mu...

PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY Tema 18.1- Tumores benignos del hígado y Carcinoma Hepatocelular Profesor: Dr. Isidoro Narváez 1. Tumores hepáticos benignos Generalidades - Es un grupo muy heterogéneo de lesiones hepáticas - Normalmente el diagnóstico es accidental (no dan síntomas) debido al uso de técnicas de imagen de forma generalizada - Suelen tener un curso benigno - Algunos tumores van a tener mayor relevancia clínica que otros: Hemangioma hepático Hiperplasia focal nodular (FNH) Adenoma hepatocelular Pacientes con múltiples lesiones (hígado adenomatoso) CARACTERÍSTICAS Y DIFERENCIAS ENTRE LOS DIFERENTES TIPOS DE TUMORES BENIGNOS - Hemangioma: Es de los más comunes (5%) Se da en pacientes entre 30-50 años y afecta más a mujeres que a hombres En la eco se muestra como una lesión hiperecogénica, en el TC mediante un realce central y en RM también con un realce central hiperintenso en T2 Puede presentar calcificaciones y que se rompa es raro - FNH (hiperplasia focal nodular): Es menos común que el hemangioma (0,03%) Se da en pacientes más jóvenes entre 20-40 años y afecta por igual a ambos sexos En la eco no presenta una imagen típica ya que la imagen es variada, tanto en TC como en RM se muestra con una masa con fisura central (patognomónico). IMPORTANTE No presenta ni calcificaciones ni se rompe - Adenoma hepatocelular (HCA) Es el más raro de los 3 (< 0,004%) Se da en todas las edades y este afecta muchísimo más a mujeres que a hombres Tanto en eco, como en RM y TC la imagen es variable No presenta calcificaciones pero SI se rompe MANEJO BÁSICO DE UN NÓDULO HEPÁTICO - Síntomas asociados: Dolor abdominal Pérdida de peso sin explicación Hepatomegalia y test de función hepática alterado 1  PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY - Historia médica Antecedentes relacionados con lesión hepática (ej: cáncer, anorexia, astenia) Historia de viajes al extranjero o disentería (trastorno inflamatorio del intestino que produce diarrea) Mediaciones actuales y particularmente ACO - Excluir tumor primario en otra localización distinta al hígado - Factores de riesgo (casi ni lo ha leído): Historia de hepatitis o cirrosis AP de transfusiones, tatuajes, abuso de drogas parenterales Historia familiar de enfermedades hepáticas o tumores Alcoholismo o fumar Síndrome metabólico Medicación con metotrexato, tamoxifeno o andrógenos Después de la exploración y la historia clínica pasamos a pruebas de imágenes con contrastes (ECO, TC o RM): - Las pruebas de imagen y de referencia deberían ser suficientes para diagnosticar tumores hepáticos benignos. - En casos de duda significativa, una biopsia o resección puede ser apropiada - Los procedimientos invasivos sólo deben llevarse a cabo después de ser considerados por un hepatólogo experimentado. - Los nódulos se asientan sobre un hígado sano, a diferencia de los cirróticos donde normalmente el hígado ya está afectado. EQUIPO MULTIDISCIPLINAR - Hepatologo: debe tener experiencia y un entrenamiento específico. Además debe tener habilidades para manejar lesiones benignas y si se diera el caso habilidades para gestionar complicaciones tanto de diagnóstico como postoperatorios. - Radiólogos intervencionistas. - Cirujanos hepatobiliares - Anatomopatólogos Hemangioma hepático EPIDEMIOLOGÍA Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS GENERALES Es el tumor hepático primario benigno más frecuente - Tiene una prevalencia en pruebas de imagen del 5% - En autopsias esta prevalencia aumenta (>20%) - Los hemangiomas además de en hígado (hallazgo incidental), se pueden localizar en la piel, en el riñón, etc. - Más común en mujeres entre 30-50 años de edad: La proporción entre mujeres y hombres varía de 1.2-6:1 Aunque el pico es entre los 30-50 años también se puede dar en las demás etapas de la vida 2  PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY Rara vez presenta significado clínico: - Suelen ser una única lesión y de pequeño tamaño (5cm o ha crecido significativamente, OPERAMOS. - Si es hombre hay que OPERARLO si o si independientemente del tamaño ya que tiene mayor posibilidad de malignizar RESUMEN: en mujeres tenemos en cuenta el tamaño (si >5 o ha crecido operamos sino seguimiento semestral o anual) en hombres operamos independientemente del tamaño por su mayor probabilidad a malignizar. Pacientes con múltiples lesiones (hígado adenomatoso) Se trata de 10 o más lesiones adenomatosas hepáticas. El riesgo de sangrado o de malignización no varía del adenoma Hepatocelular IMPORTANTE (a expensas de que haya varios mayores de 6, si son pequeños ese riesgo menor). Para el pronóstico y para el tratamiento nos vamos a guiar por el tamaño del nódulo mayor. La resección hepática debe ser considerada en enfermedad unilobular, es decir, quitaremos un lóbulo en caso de que el otro lóbulo hepático esté sano. Cuando la enfermedad está más extendida, es decir, que ocupa la mayoría del hígado podemos considerar la resección del nódulo más grande. El trasplante no está recomendado porque no hay una lesión de base, pero hay veces en las que no queda más remedio que hacerlo. HASTA AQUÍ SON LESIONES BENIGNAS 8  PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY 2. Hepatocarcinoma celular (CHC) Generalidades El hepatocarcinoma es la neoplasia primaria maligna más frecuente en el hígado. Y es la 5º neoplasia más frecuente en todo el organismo. La hepatopatía crónica es un importante factor de riesgo ya que el hepatocarcinoma suele surgir sobre hígados enfermos con cirrosis (hay un pequeño porcentaje de hepatocarcinomas que se dan en hígados sanos). Su incidencia actual está aumentando (porque se diagnostica más) y es la primera causa de muerte en pacientes cirróticos. Es muy importante la necesidad de protocolos de screening en poblaciones susceptibles con el objetivo de realizar una detección precoz ya que esto aumenta mucho la supervivencia (si lo detectamos antes y es más pequeño es más fácil su control) al poder realizar tratamiento curativo. Este tratamiento se lleva a cabo mediante un equipo multidisciplinar: cirujanos, hepatólogos, radiólogos, intensivistas, anestesistas, internistas etc. El hepatocarcinoma celular es una evolución progresiva final de todas las patologías que hemos estado viendotanto inmunes, como víricas, como cirrosis… Epidemiología Todas las patologías que hemos visto en temas anteriores pueden ser causas de hepatocarcinoma. Y sobre todo el VHC, ya que en los últimos 30 años ha influido en un aumento de la prevalencia de hepatocarcinoma. La incidencia actual en España es de 5-10 casos por 100000 habitantes con un ascenso por VHC (han provocado cirrosis) y EHna (esteatosis hepática, tema 17.1) - Neoplasia primaria maligna más frecuente en el hígado - Principal causa de muerte en cirróticos - Incidencia en aumento Presenta cierto factor geográfico, ya que por ejemplo en Europa occidental se produce por VHC y por alcohol mientras que en Asia y África se produce por VHB y aflatoxina 9  PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY Hepatocarcinoma y clasificación molecular Hay una serie de mutaciones que producen proliferación celular y otros que realizan actividad frenadora para que no se produzca. De aquí hay que saber la evolución desde cirrosis hasta CHC avanzado (los nombres) Programa de vigilancia: técnicas de cribado Hay que hacer unas técnicas de cribado para detectarlo lo antes posible sobre todo en población susceptible. Las competencias de los screening son: - Decir cuál es el riesgo en cada paciente - Cuáles serán las pruebas a realizar - Cuál será la frecuencia de los anteriores - Determinar qué resultados anormales deberán suponer: Diagnóstico Intensificación del seguimiento IMPORTANTE - Si diagnosticamos CHC en presencia de síntomas: la supervivencia a 5 años es de 0-10% - Si diagnosticamos CHC en ausencia de síntomas: la supervivencia a 5 años es de >50% Por lo tanto, es más probable que un descenso de la mortalidad del CHC se deba a un buen programa de detección, que al desarrollo de nuevas técnicas y medicamentos para tratar CHC en estadios avanzados. 10  PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY POBLACIÓN DE SCREENING (no lo ha leído) - Paciente cirrótico, Child-Pugh estadio A y B - Paciente cirrótico, Child-Pugh estadio C esperando trasplante de hígado o están tan malos que no merece la pena el seguimiento. - Pacientes NO cirróticos con VHB (virus altamente oncogénico per se) con riesgo alto o moderado de hepatocarcinoma. Es decir, que tenga hepatitis activa o AP familiares de HC. Se sigue por imagen una vez al año. - Pacientes NO cirróticos con hepatitis C crónica y avance de la fibrosis a estadio III PROGRAMA DE DETECCIÓN PRECOZ Población a incluir: - Cirrosis de cualquier etiología - VHC con fibrosis significativa - VHB no cirrótico: Portadores de infección activa con: transaminas elevadas y replicación viral persistente (DNA >2000UI) Portadores inactivos con otros FR: >40 años, asiáticos, AP familiares y coinfección VHC, VIH, VHD TÉCNICAS DE CRIBADO Seguimiento semestral: cada 6 meses hay que ver a un paciente cirrótico. Se ha visto que es el periodo suficiente donde el crecimiento de un HCH no sería lo suficiente para que se nos fuera de las manos y no pudiéramos tratarlo. En 6 meses, el tiempo de duplicación, nos da chance para actuar sobre él. - Valoración clínica-analítica - Datos de complicaciones: HTPo, encefalopatía, etc… - ECO por personal adiestrado cada 6 meses. IMPORTANTE: El hepatocarcinoma es un tumor que tiene una arteria nutricia potente. Si con Doppler vemos una lesión con pulso arterial nos hace pensar en hepatocarcinoma si es sobre todo un cirrótico. Para realizar un cribado podemos optar por 2 técnicas: - Serológicas: AFP (alfafetoproteína): presenta controversia ya que no tiene mucha utilidad como screening ya que si la AFP es baja la prueba es muy poco sensible mientras que si la AFP es muy alta la prueba es poco específica (elevados falsos positivos). Además, presenta bajo rendimiento diagnóstico ya que: ❖ Puede dar valores normales de AFP en pacientes con HCH ❖ Puede dar picos transitorios de AFP en cirróticos. Es decir, un día puede dar valores muy altos y en otros valores bajos o normales. 11  PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY En resumen, si tenemos una buena técnica de ecografía la AFP no se suele utilizar como screening, se usa cuando está dudoso. Pero sino si tiene utilización, aunque nos suele confundir mucho. Las siguientes solo son académicas ya que ninguna se utiliza y no se usan en la práctica clínica diaria (leer): PIVKA II: marcador de detección de trombosis portal tumoral AFP glicosilada Glípido 3 - Radiológicas: la técnica de cribado más empleada es la ECO abdominal Técnica Gold-Standard La sensibilidad es de 60-80% y la especificidad >90% La eco es la primera prueba que debemos hacer a pacientes cirróticos y con VHB. No hacer biopsia de entrada Barata, no invasiva y da mucha información Limitaciones: ❖ Observador dependiente ❖ Entrenamiento especial ❖ Mayor dificultad en pacientes obesos, ya que con mucha grasa subcutánea es más difícil ❖ No existen características específicas: hipoecogénicos, hiperecogénicos, lesiones en diana Diagnóstico de HCH La mayoría de las veces el diagnóstico es no invasivo IMPORTANTE y aquí no hace falta biopsia de forma general (así lo dicen las guías tanto europeas como americanas, AASLD y EASL). Pero esto solo es válido en cirróticos e infección crónica por VHB (no hace falta que presente cirrosis) es decir en estos casos se debería hacer un diagnóstico sin necesidad de punción (diagnóstico por imagen). Esto es porque el HCH tiene un comportamiento típico en las técnicas de imagen dinámica que nos darán el diagnóstico. Si la sospecha aparece en un hígado sano, el diagnóstico se hace de manera distinta mediante biopsia. La característica fundamental del HCH es que presenta una arteria nutricia muy importante (patognomónico), es un tumor muy vasculodependiente y además presenta muchas fístulas arterio-venosas. Esto lo podemos ver con técnicas dinámicas y nos dan el diagnóstico: - Muy vascularizado (arteria nutricia) - Shunt arteriovenosos en su interior muy potentes 12  PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY ALGORITMO DIAGNÓSTICO Se centra en hacer una ECO a un paciente que está en cribado por cirrosis o VHB (no vale en sanos): - Si el nódulo que vemos es menor a 1cm se aconseja repetir eco cada 3-4 meses (en vez de cada 6). Si pasado ese tiempo: Se mantiene estable, ECOs cada 3-4 meses. Si sigue así durante 2 años volvemos al screening cada 6 meses. Si crece, se realiza TC o RM (ambas con contraste) - Si el nódulo que vemos es mayor a 1cm habrá que asegurarse con TC o RM, ya que la eco no es diagnóstica de confirmación. Tras hacer el TC o RM tenemos 2 opciones: Si muestra comportamiento típico (arteria nutricia o elevada vascularización) confirmamos diagnóstico de HCH Si estamos en duda se realiza la otra técnica de imagen (es decir si hemos hecho un TC pues ahora hacemos una RM o al revés). Si aún así no tenemos un diagnóstico certero tenemos que realizar una biopsia y si sale positiva confirmamos neoplasia IMPORTANTE: tanto la RM como el TC se hace con contraste y es diagnóstico definitivo de HCH, no como con el resto de tumores que hay que hacer biopsia si o si, en HCH solo se hace si en hígado sano o tras RM o TC que seguimos con dudas. EXPLICACIÓN ACLARATORIA: el contraste va a llegar por la arteria y como tiene una llegara rápido, se contrasta rápido el tumor porque tiene una arteria dominante que lo irriga. Dentro del hepatocarcinoma hay muchos shunts arteriovenosos y se va rápido también. Después de contrastarse el tumor  se vacía el contraste del tumor, mientras el resto del hígado se está contrastando. El realce arterial + lavado portal:  si es positivo es diagnóstico de hepatocarcinoma  si es negativo le hacemos el TC. Si tienes las características típicas ya veremos el tratamiento.  Cuando es negativo en RM o TC y diagnóstico dudoso --> si habría que hacer biopsia de la lesión. 13  PATOLOGÍA DIGESTIVA 4º MEDICINA DOCTORXS GREY Imágenes ECOGRAFÍA Nos permite ver las características y el tamaño. Con el doppler vemos los vasos: arteria nutricia y el pulso arterial. En la imagen como mide unos 4cm haríamos TC o RM de confirmación. Se observa hepatocarcinoma sobre hígado cirrótico y es típico el flujo arteria que se visualiza por Doppler. Se ve un vaso dominante  buscamos flujo arterial y vemos el vaso dominante. En un cirrótico es muy sospechoso verla, es casi diagnóstico. Pasaremos hacer después del eco una RM o TC (pruebas dinámicas). TÉCNICAS DINÁMICAS: TC TRIFÁSICA Y RM El patrón típico es una intensa captación de contraste en fase arterial seguida de lavado rápido en fase venosa (“washout”): - Primera fase sin contraste - Segunda fase (fase arterial): pinchamos el contraste. Como el tumor tiene una arteria nutricia muy potente, el contraste llega rápido a la lesión. Por lo tanto en esta fase vemos que la lesión coge contraste más rápido que el resto del parénquima hepático. Intensa captación de contraste en fase arterial. - Tercera fase (5min más tarde): fase venosa portal de lavado rápido (washout). Al igual que capta muy rápido también expulsa el contraste muy rápido haciendo que el resto del parénquima empiece a captar contraste, por lo que el nódulo se vacía y el resto del hígado se marca. Estas técnicas permiten el diagnóstico de HCH en nódulos >1cm (100.000. Gradiente presión venosa hepática 2). Es una contraindicación relativa. Porque usamos contraste y hay que tener en cuenta su correcta eliminación Mala funcional hepática (Child C). Tamaño tumoral > 10 cm (relativa). Es una técnica paliativa, < 2% consiguen una respuesta completa. Las estrategias son controvertidas: repetir intervalos regulares vs. “a demanda” según respuesta. La supervivencia media son 20 meses solamente con quimioembolización. Conllevan su riesgo ya que podemos necrosar tejido sano y empeorar más aún la función hepática. COMBINACIÓN TRATAMIENTOS LOCORREGIONALES QETA + RF: Lesiones grandes. QETA mejora resultados RF:  ○ Interrumpe refrigeración vascular. ○ Disminuye Tª, necrosis coagulativa. Radioembolización o TARE ¿QUÉ ES EL YTRIO 90 (90Y)? Es un emisor de rayos beta 100% puros. El rango de penetración tisular es de 2,5 mm (máximo 11 mm). Es una radioterapia interna, se da en la lesión. Las microesferas de vidrio TheraSphere se infunden a través de una cateterización transfemoral de la arteria hepática. El tiempo de infusión es 10 años de evolución). La enfermedad hepática suele preceder en más de 10 años a la afectación neurológica. A nivel cerebral: Se acumula sobre todo en los núcleos caudado y putamen. Trastornos motores: temblor intencional y de reposo, rigidez, ataxia, disartria, disfagia. Característica: ausencia de clínica sensitiva. La sensibilidad no se ve afectada AFECTACIÓN OCULAR/PSIQUIÁTRICA IMPORTANTE 1. Anillo Kaysher-Fleischer: franja oscura de color dorado-verdoso en periferia de la córnea (acúmulo en membrana de Descement). Se observa con lámpara de hendidura. Es muy característico a. Está presente en: 99% W. Neuropsiquiátrico y 30-50% W. Hepático. En los que no tienen enfermedad hepática aparecen en un 50% solamente (apróx.). b. No patognomónico. Podemos verlo en pacientes con enfermedades colestasicas crónicas →Colangitis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP). c. Reversible con tratamiento. 2. Cataratas en girasol: depósito de cobre en el cristalino. Son menos frecuentes, aparecen en estadios terminales. 3. Síntomas psiquiátricos: el 15% de los pacientes debutan con síntomas puramente psiquiátricos. a. Disminución del rendimiento escolar. b. Alteraciones del comportamiento: compulsivo, fobias, agresivo, antisocial, exhibicionismo sexual. c. Deterioro cognitivo. d. Depresión, paranoia, esquizofrenia y en algunos casos suicidio. ENFERMEDAD HEPÁTICA Condiciona el pronóstico Los pacientes se pueden manifestar con enfermedad hepática: Subclínica: alteración asintomática de la bioquímica hepática.  Aguda: ○ Hepatitis leve autolimitada. ○ Fallo hepático fulminante (5%): alta mortalidad sin trasplante. Anemia hemolítica Coombs negativa (no mediadas por anticuerpos)→ hemólisis intravascular (liberación masiva de Cu a sangre, inhibe la glucolisis eritrocitaria, produce inestabilidad en la membrana eritrocitaria). Característico en chica joven; con hepatitis grave, anemia significativa y deterioro renal. Fallo renal. GOT/GPT >2, FA/Bilirrubina 25. El Cu total no está aumentado porque también influye el Cu unido a la ceruloplasmina y no hay éste último. Por tanto, calculamos el Cu libre que es aquel que no se ha podido ligar a esa proteína. c. Los pacientes que debutan con hepatitis fulminante está marcadamente elevado (necrosis aguda: liberación masiva). d. Útil si se normaliza: respuesta a tratamiento. Podemos usarlo para monitorizar la respuesta al tratamiento. 3. Cobre en orina de 24 h: a. Cupruria elevada > 100 mcg/24h (no hace falta saberse los valores) b. El hecho de que se normal no descarta una EW. c. En el fallo hepático agudo (FHA) está elevadísima con valores > 1000 mgd/24h. d. En las enfermedades colestásicas (CBP) puede estar levemente elevado. e. Útil para monitorizar respuesta al tratamiento. HISTOLOGÍA Afortunadamente hay que usarla muy pocas veces, es una técnica muy laboriosa que no se puede hacer en este hospital, tarda más de 10 días en llegar el resultado. ➔ [Cu hepático] en tejido hepático seco normal (15-50 microgramos/g) excluye el diagnóstico de EW. Lo excluye con bastante seguridad ➔ [Cu hepático] >250 microgramos/g seco: diagnóstico. Confirma el diagnóstico Limitaciones: Ningún dato es patognomónico. Método invasivo. La distribución del Cu en el tejido hepático es heterogénea, irregular!! Puede ser que biopsemos alguna zona hepática menos afectada Puede estar elevado en enfermedades colestásicas crónicas de larga evolución (CPB y CEP). Realizamos biopsia en casos con dudas diagnósticas pero no es imprescindible si se diagnostican correctamente con otros criterios diagnósticos. ESTUDIO GENÉTICO Laborioso, caro. Los resultados salen en varios meses. 5 o 6 meses, con lo cual ante un fallo hepático agudo no nos va a ayudar. No detecta todas las mutaciones (más de 600). Mala correlación genotipo-fenotipo. Hasta en el 17% de los pacientes con EW no se detecta ninguna mutación conocida. Útil: ○ Si sospecha muy elevada sin diagnóstico de seguridad. ○ Facilitar screening a familiares de primer grado. Una vez detectada la mutación en el paciente índice podemos hacer un screening dirigido SISTEMA DE PUNTUACIÓN PARA EL DIAGNÓSTICO ≥ 4 puntos: diagnóstico EW. 3 puntos: diagnóstico posible (más frecuente). ≤ 2 puntos: diagnóstico improbable. La combinación de ceruloplasmina muy baja + anillo de Kaisher Fleischer es suficiente para establecer el diagnóstico. Porque ambos suman 4 puntos si os fijáis en la tabla, no siendo necesario realizar una biopsia puesto que con esto ya lo has diagnosticado Ha leido las características principales: síntomas neurológicos, anillo de Kayser-Fleischer, anemia hemolítica Coombs negativo, ceruloplasmina, cobre en orina de 24 horas, cobre hepático, estudio molecular. Tratamiento QUELANTES DE COBRE Aumentan excreción urinaria de cobre (movilizan depósitos hepáticos). D-penicilamina (más potente). El problema con este fármaco es que produce malestar digestivo: dispepsia, dolor abdominal… Trientina (mejor tolerancia). Aunque está aprobado, en España todavía no está financiado. En enfermedad hepática sintomática. Porque queremos movilizar los depósitos hepáticos  IMP: Pueden empeorar la clínica neurológica. Hay que comenzar con dosis bajas, progresivas. Esteempeoramiento es debido a que cuando movilizamos los depósitos hepáticos, se puden ir a otros tejidos. Si tenemos pacientes con clínica neurológica establecida previo a pautar este fármaco, hay que tener cuidado. Comenzaremos con dosis bajas e iremos aumentando progresivamente INHIBIDORES ABSORCIÓN INTESTINAL DE COBRE Impiden que continúe el acúmulo. Pero no movilizan el cobre que tenemos acumulado Zinc. Es el que más se usa Tetraiodo molibdato. No está comercializado en España aún Menos potentes No efectos secundarios significativos. De elección en síntomas neurológicos y en asintomáticos. Esto es una ventaja importante. Así mismo, en aquellos familiares de primer grado que se encuentren asintomáticos, podemos administrarle el zinc para evitar que se desarrolle la enfermedad El tratamiento de elección depende de la expresión clínica. Es necesario realizar una monitorización: Aumenta cupruria sólo con quelantes. Porque son los que movilizan los depósitos hepáticos para que aumente la excreción en orina Con ambos se normaliza el Cu libre plasmático. Ambos se refiere a quelantes de cobre y a inhibidores de la absorción intestinal del mismo Hay que evitar alimentos ricos en cobre: vísceras, mariscos, nueces, chocolate y setas. Importante tener en cuenta que el tratamiento lo tienen que mantener de por vida incluso durante la gestación. Esta tabla refleja lo que se ha comentado anteriormente, no es necesario saberse las dosis. Pronóstico Fundamentalmente condicionado por la afectación hepática. La mortalidad viene determinada por la afectación hepática Elevada mortalidad sin tratamiento especialmente en edades jóvenes. Debe mantenerse el tratamiento de por vida: iguala supervivencia a la población. El tratamiento se mantiene incluso durante la gestación. El efecto teratogénico es mínimo y compensa mantenerlo por su beneficio. No se recomienda la lactancia materna después. Mejoría: ○ Analítica hepática 6-12 meses. Un 20% no normalizan transaminasas (son pocos los que no la normalizan). Fijaros que, a nivel analítico, en 1 año mejoran ○ Neurológica más lenta y variable: 2-3 años. Esta mejoría es más lenta porque es más difícil movilizar los depósitos en el tejido neurológico TRASPLANTE HEPÁTICO FHA o cirrosis descompensada. La enfermedad neurológica no es indicación, no revierte con trasplante. Aquellos pacientes que se trasplantan normalizan el metabolismo del Cu y no precisan tratamiento posterior. Debemos realizar cribado a familiares de primer grado: Si se conoce con mutación específica. Si no se conoce la mutación, desde los 3 años se hacen controles: ceruloplasmina, cobre libre, cupruria de 24 horas con periodicidad bianuales. Esto es por controlar si ese fenotipo da expresión fenotípica para iniciar el tratamiento 3. Hemocromatosis hereditaria (HH) Esta enfermedad se produce por acúmulo de Fe, es muy frecuente. Tipos de sobrecarga férrica Las hemocromatosis primarias se dan por una alteración de los genes que codifican proteínas implicadas en la homeostasis del Fe en nuestro organismo. Son mucho más frecuentes las sobrecargas secundarias a tratamientos como hierro parenteral. IMPORTANTE: La causa más frecuente de sobrecarga de Fe es la enfermedad hepática por consumo de alcohol y la esteatosis hepática metabólica/hígado graso metabólico. Las sobrecargas secundarias no son tan severas como las primarias de causa genética. HH: introducción Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. Como todas las enfermedades por depósito Enfermedad genética caucásica más frecuente: 1/250 personas. No se suele ver en raza asiática ni afroamericana Aumento de la absorción intestinal de Fe (independiente de las reservas corporales). Depósito multiorgánico progresivo: fibrosis e insuficiencia funcional (letal). Diagnóstico y tratamiento precoz: normaliza esperanza de vida. Igual que en la EW Metabolismo del hierro Normalmente, de todo el hierro que tomamos en la dieta absorbemos 1-2 mg al día y, el resto, se elimina con las heces. Se absorbe sobre todo en la primera porción duodenal y en el yeyuno. Necesitamos tener 20-25 mg de Fe al día circulando. La médula ósea lo utiliza para sintetizar eritrocitos y los eritrocitos dañados se eliminan en el torrente sanguíneo por los macrófagos y vuelven a ser hierro libre. La hepcidina es la clave del manejo del metabolismo del hierro. Es una proteína que se ha conocido hace poco, controla la absorción intestinal de hierro. La concentración de Fe se regula por la hepcidina: inhibe a la ferroportina (FPN) (en epitelio intestinal y macrófagos) → bloquea la absorción de hierro intestinal. Cuando el organismo ya tiene suficiente depósito La saturación de transferrina plasmática (Fe-Tf) regula la expresión de hepcidina, por las vías de señales (son proteínas moduladoras): HFE. HJV (hemojuvelina). TFR2 /receptor de transferrina tipo 2). El organismo tiene un mecanismo por el cual, según los niveles plasmáticos de hierro circulante, a través de distintos genes modula la expresión de proteínas que, a su vez, bloquean sobre todo la absorción intestinal de hierro. Si estos genes están alterados, no van a modular la hepcidina y, ésta a su vez, no hace el efecto de bloqueo. El principal responsable de las hemocromatosis hereditaria son las mutaciones del gen HFE. ¡Importante! El HFE es un modulador de la hepcidina Patogenia En 1996, Feder y col. identifican el gen HFE (gen de hemocromatosis) en el brazo corto del cromosoma 6, el cual, codifica la proteína HFE. Las mutaciones identificadas son, estas mutaciones indican la posición donde se ha producido un cambio de aminoácidos: C282Y (cisteína-tirosina). H63D (histidina-aspartato). S65C También se han encontrado mutaciones en otros genes (15%): Hepcidina. Hemojuvelina. Ferroportina. TFR2. Los pacientes con HH pueden ser: Homocigotos (porque es AR) C282Y/C282Y en el 85%. Es la que tiene más pentrancia fenotípica Dobles heterocigotos: C282Y/H63D, C282Y/S65C (generalmente preciso cofactor para sobrecarga férrica: OH, VHC, etc). Estos acumulan menos hierro porque no tienen los dos genes alterados, sólo 1. Intentando así, solucionar el problema de alguna forma Mutaciones gen HFE Son individuos genéticamente predispuestos. Un % nunca manifestaciones clínicas de la enfermedad. El diagnóstico sólo cuando existe expresión fenotípica. DESARROLLO DE SOBRECARGA PROGRESIVA FE: El 85% son homocigotos C282Y y el 3-5% son dobles heterocigotos. La penetrancia clínica es variable; existen numerosos factores, incluidos los ambientales, que influyen en la expresión del gen HFE. El consumo de alcohol y la esteatosis hepática metabólica favorecen la sobrecarga de hierro. Las mujeres con la menstruación tienen pérdidas mensuales de hierro y es más difícil que hagan una sobrecarga La mutación, H63D, S65C tiene menos penetrancia y condiciona a la menor absorción de Fe. Situaciones clínicas Esta enfermedad típicamente se describió como enfermos que tenían una cirrosis, DM y un color de piel muy oscuro 1. Predisposición genética sin expresión. La persona nace con la predisposición sin tener la expresión 2. Estadio I: a. 40 años. b. Sobrecarga severa. c. Afectación orgánica irreversible.  Afectación cutánea: el depósito de Fe estimula la síntesis de melanina. Afectación cardiaca: afecta al 5% de los pacientes. Constituye la segunda causa de mortalidad. Ese depósito de hierro se manifiesta como una miocardiopatía restrictiva por depósito de Fe en el miocardio. Es muy infrecuente Afectación endocrina: afecta al 20% de los pacientes. Se produce un depósito en el páncreas→ DM normalmente refractarias al tratamiento. Afectación osteoarticular: se manifiesta con artropatías simétricas, frecuentemente en articulaciones metacarpofalángicas. Expresividad clínica El depósito es progresivo y la gravedad aumenta con la edad. Depende de: Factores genéticos. Otros: ○ Dieta, alcohol. La obesidad androide favorece la esteatosis hepática metabólica ○ Hepatopatías concomitantes (VHC). ○ Pérdidas fisiológicas (menstruación, embarazo) o patológicas. Es más frecuente y precoz en varones. El hígado es el órgano afectado con mayor frecuencia y es el responsable del pronóstico en la mayoría de pacientes. Se manifiesta desde formas leves con elevación de TSM (transas) hasta cirrosis. IMPORTANTE: Es la cirrosis con mayor riesgo de hepatocarcinoma, hasta un 6-10% a los 10 años, en cirróticos es de un 3-7%. Diagnóstico 1. Clínica. 2. Analítica: a. Ferritina (depósitos de hierro) >300. La ferritina es una proteína que indica los depósitos de hierro b. IST (índice saturación de transferrina) >45% c. Hipertransaminasemia. 3. Estudio genético. Pedimos el gen HFE y tenemos los resultados en una semana, más rápido que en la EW 4. Técnicas de imagen. 5. Biopsia hepática. En ocasiones, si la necesitamos ANALÍTICA IST: índice saturación de transferrina Sideremia/Tf x100 Más sensible→ Prueba de cribado. ¡Importante! Patológico: IST>45%. No proporcional a la sobrecarga. La sobrecarga de hierro nos la da el valor de la ferritina Generalmente normal en sobrecargas secundarias. Cuando vemos una ferritina elevada por consumo de alcohol o por una esteatosis hepática el IST suele ser normal, esto nos da una pista. Sideremia (hierro en sangre): carece de especificidad (E) y de sensibilidad (S). No lo utilizamos para el diagnóstico Ferritina: Menor S y E (es un RFA y se eleva en procesos inflamatorios, neoplasias). Proporcional a la sobrecarga de Fe (depósitos).  Valores elevados (ng/ml)→ mayor probabilidad de cirrosis. ○ >300 sugiere diagnóstico e indican necesidad de tratamiento. ○ >1000 probabilidad de cirrosis del 50%. BIOPSIA HEPÁTICA Generalmente no es necesaria para el diagnóstico. Se utiliza para valorar el grado de fibrosis y se realiza ante dudas diagnósticas. Permite cuantificar el depósito de Fe: concentración hepática de hierro (CHH). Descarta otras patologías como: HH: acúmulo en hepatocitos. Sobrecarga secundaria: inicial en células de Kupffer. CHH (Fe mmol/g tejido hepático)/ edad en años: (No mencionado) CHH > 1,9: hemocromatosis hereditaria. Las secundarias no tienen tanto depósito de hierro CHH < 1,5: sobrecarga secundaria de Fe. ELASTOGRAFÍA DE TRANSICIÓN (FIBROSCAN) Valores no validados pero útil en el seguimiento. Actualmente, ss lo que más se utiliza Manda una onda vibratoria al hígado e interpreta si el tejido hepático es más o menos rígido. ➔ Más de 12-15Kpa considerar como paciente cirrótico. ➔ Menos de 6.4Kpa descarta cirrosis. RESONANCIA MAGNÉTICA Estima la concentración intrahepática de hierro. No invasiva. Elevado coste. No se le hace a todos Formas secundarias de hemocromatosis también se depositan en el bazo (hematológicas, neoplásicas, inflamatorias). Este depósito en el bazo te permite distinguir una sobrecarga primaria de una secundaria.  EHmet alcohol VHC,VHB LEER ESQUEMA Tratamiento Tratamiento específico: depleción del exceso de Fe. Este tratamiento está indicado en: ○ Ferritina >300 ng/ml. IMPORTANTE. Punto de corte. ○ >200 mujeres (premenopaúsicas). Flebotomías o sangrías terapéuticas: ○ Inicialmente semanales, posteriormente cada 2-3 meses de mantenimiento y se mantiene de por vida. ○ Antes de cada sangría se realiza una analítica. ○ 500 ml de sangre/sesión semanal (extrae 250 mg de hierro). ○ Objetivo: ferritina en torno a 50 ng/ml, sin bajar hemoglobina