Hücre-Hücre Etkileşimleri (2021-2022) PDF

HÜCRE-HÜCRE ETKİLEŞİMLERİ DR. ÖĞRETİM ÜYESİ ELİF GÜLBAHÇE MUTLU KTO KARATAY ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOLOJİ ANABİLİM DALI 2021-2022  HÜCRE BAĞLANTILARI Hücreler, hücre zarındaki özel bölgeler yar...

HÜCRE-HÜCRE ETKİLEŞİMLERİ DR. ÖĞRETİM ÜYESİ ELİF GÜLBAHÇE MUTLU KTO KARATAY ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOLOJİ ANABİLİM DALI 2021-2022  HÜCRE BAĞLANTILARI Hücreler, hücre zarındaki özel bölgeler yardımıyla hücre dışı matrikse tutunurlar. Bu bölgelere hücre-matriks bağlantıları denir. Bazı bölgelerde ise hücreler birbirleriyle doğrudan temas kurarlar ve birbirlerine tutunurlar ki bu bölgelere de hücre-hücre (hücrelerarası) bağlantılar adı verilir. TIKAYICI BAĞLANTILAR (SIKI BAĞLANTILAR) İLETİŞİM BAĞLANTILARI 1. Aralıklı (Gap) Bağlantılar 2. Kimyasal Sinapslar ÇAPALAYAN BAĞLANTILAR 1. Hücre – Hücre Bağlantıları - Adezyon kuşaklar - Desmozomlar 2. Hücre- Matriks Bağlantıları - Fokal Adezyonlar - Hemidesmozomlar  TIKAYICI BAĞLANTILAR (SIKI BAĞLANTILAR) Tight Junction Zonula Occludens olarak da isimlendirilirler. Terminal Tıkaç Sıkı bağlantılar, bir hücreyi kemer şeklinde tamamen kuşatan yapılar olup, komşu hücrenin etrafını kuşatan bu tür yapıyla sıkı sıkıya temas halindedir. Bitişik hücrelerin birbirine yapıştırılmasını sağlarlar ve bitişik hücreler arasında bilinen en yakın temastır. Fakat, bitişik hücreler arasında zar kaynaşması olmaz. ▪ Sıkı bağlantılar, bitişik hücreler üzerindeki plazma zarına gömülü olan klaudinler ve okludinler olarak bilinen zarı geçen proteinler arasındaki etkileşimler ile oluşur. ▪ Bu proteinlerin hücre dışı alanları birbirlerine doğrudan bağlanarak hücreler arası boşluğu doldururlar. ▪ Ayrıca JAM 1 (Junctional Adhesion Molecul 1) de sıkı bağlantıların yapısında bulunan proteindir. Okludin ve klaudin proteinlerinin her biri zarı 4 kez alfa sarmal halde kateder ve ekstraselüler alanda 2 ilmek oluştururlar. Her ne kadar okludin sıkı bağlantılarda yer aldığı belirlenen ilk proteinse de (1993 de Shoichiro Tsukita tarafından) sıkı bağlantılarda asıl önemli görevi klaudin üstlenmiştir. JAM'lar ise zarı tek alfa sarmal olarak kateder. Bu proteinler hücrede yaygın olarak bulunan Ig benzeri CAM süper ailesi üyesi proteinlerdir. Bu üç protein adaptör proteinler aracılığıyla sitoplazma iskelet proteinlerinden aktin'ler ile ilişki kurarlar. Bu adaptör proteinler ise Zonula Ocdudens 1, 2 ve 3 (ZO-1, ZO-2 ve ZO-3)'dür. Memelilerde Epitel Hücrelerin Apikalinde ve Lümene Yakın Bölgesinde Bulunurlar. Tight Junction İntestinal Epitel Hücresi Epitel hücrelerinin temel olarak işlevlerinden biri, geçirgenlik engelleri oluşturarak iki yandaki değişik kimyasal bileşene sahip olan sıvıları ayırmaktır.  KAN BEYİN BARİYERİ KBB , bazı maddelerin kandan sinir sistemine geçişine izin verirken diğerlerini engelleyen yarı geçirgen (semi-permeable) bir memrandır. Kan - beyin bariyeri yağda eriyen (lipid soluble) (oxygen, carbon dioxide, ethanol, ve steroid hormonlar) hariç tüm diğer moleküllerin geçişini engeller. Bu molekülerin geçişine, spesifik transport sistemler aracılığı ile izin verir (şekerler ve bazı amino asitler). KBB alkol, ve bazı ağır metallere geçirgendir. Moleküler ağırlığı 500 dalton’dan büyük olan maddeler genellikle KBB’den geçemez. Kan-beyin bariyeri kan damarları endotelinde bulunur. Endotel hücreleri arasında yer alan sıkı bağlantılar hücreler arası transportu bloke ederler. Ayrıca MSS’de kapillerlerin endotel bazal laminası nöroglial hücreler (çoğunlukla Astrositler) ve bu hücrelerin uzantıları tarafından sıkıca kuşatılmışlardır. Bununla beraber bu durum tam bir bariyer şeklinde değildir. Glial hücreler (astrocytes) kan damarlarını sararak bir tabaka oluşturmalarına rağmen madde alışverişinde rol almaz, fakat iyonların beyinden kana taşınmalarında önemli rol oynarlar. Astrositik uzantılar arasındaki kanallardan sıvılar serbestçe geçiş yapabilmektedir. Kan –beyin bariyeri (BBB) ve Kan –serebrospinal sıvı bariyeri (BCSF). ISF: Interstitial sıvı. CSF: Serebrospinal sıvı  Sıkı bağlantıların epitellerin bu engel oluşturma işlevini yerine getirmesini sağlayan iki rolü vardır. 1. Sıkı bağlantılar, epitel tabakasının hücreleri arasında moleküllerin (iyonların dahil) serbestçe geçmesini engelleyen tıkaçlar oluştururlar ve kontrollü geçiş vardır. Dokuyu mikroorganizmalardan korurlar. Vibrio cholerae toksini sıkı bağlantıların içeriğini ve aktivitesini değiştirerek bağırsak epitelinin geçirgenliğini artırır ve hücreleri enfekte eder. 2. Sıkı bağlantılar, aralarında lipitlerin ve zar proteinlerinin serbest difüzyonunu engelleyerek plazma zarlarının apikal ve bazolateral bölümlerini ayırır. Böylece epitel hücreler hem fiziksel hem de işlevsel olarak kutuplaşırlar. Apikal yüzeyde: Reseptör aracılı endositoz Bazolateral yüzeyde: Endositoz Sadece bir sıra bağlantı çok iyi tıkaç görevi yapamaz. Bu nedenle birden fazla bağlantılar oluştururlar. ◦ Böbrek proksimal tübül hücrelerinde 1-2 sıra ◦ Pankreas asinüslerinde 3-4 sıra ◦ İnce barsak epitel hücrelerinde 6 veya daha fazla sırada bulunur. Komşu hücreler arasındaki bu tıkaçlar, bir organ yada vücut boşluğu sınırlarını bir kemer tarzında çevreler. Terminal tıkaçlar pankreas hücreleri gibi salgı yapan hücrelerde, sindirim sistemine ait mide ve barsak epitel hücreleri ve mesane duvarı epitel hücrelerinde bol bulunurlar.  İLETİŞİM BAĞLANTILARI 1. Aralıklı (Gap) Bağlantılar ▪ Nexus ▪ Delikli Geçit olarak da isimlendirilirler. ▪ Gap Junction Bu bağlantılar, hücre dışı matriksi tıkayan bir bağlantı bölgesi olmayıp, iki hücre zarını birbirine çok yaklaştıran (2-4 nm) bölgelerdir ve hücreden hücreye geçen moleküller sayesinde bu hücreler arasındaki haberleşmeyi sağlarlar. Bu bölgeler aslında iki komşu hücrenin sitoplazmasının birbiriyle ilişki kurmasını sağlayan, aktif, yaklaşık 1.5 nm çaplı kanallardır ve inorganik iyonlarla suda çözünen küçük moleküllerin hücreler arasında iletimini sağlarlar. Konneksinler adı verilen zar geçen proteinlerden oluşurlar. Bu nedenle konnekson kanalı adı da verilir. Birbirine temas eden komşu hücrelerin konneksonları karşılıklı gelerek iki hücre arasında açık kanalları (tünelleri) oluşturur. Böylece bitişik hücrelerin sitoplazmaları arasında direk bağlantı kurulmuş olur. Her bir aralıklı bağlantı binlerce konneksondan oluşur. Konnekson 2 nm’lik merkezi bir kanal etrafında sıralanmış konneksin adı verilen altı adet alt üniteden oluşur.  Çoğu hücrede konneksin birden fazla tipte olabilir ve tek tip konneksinden oluşan homomerik konnekson, farklı özelliklere sahip olan konneksin proteininden oluşan heteromerik konnekson adı verilir. Heteromerik konnekson hücrelerde daha fazla bulunur. İnsanda her biri ayrı bir gen tarafından kodlanan 21 farklı konneksin olduğu bilinmektedir. Aralıklı bağlantı kanalları; iyonların (hücreler arasında elektrokimyasal devamlılığı sağlamak için), ikinci habercilerin (bilgi ağını kurmak için) çok bönemli metabolitlerin (kaynakların paylaşımı için) geçişine izin verir. Ancak protein ve nükleik asitlerin geçişine izin vermez. Çoğu hayvan hücrelerinde haberleşme, çizgili kas ve kan hücreleri hariç aralıklı bağlantı aracılığı ile olur. İki komşu hücre membranları karşılıklı konneksonlar ile bağlantılı olup merkezi kanalları birleşir. Böylece kanallar vasıtasıyla hücreden hücreye direkt geçiş mümkün olur. Aralıklı bağlantı hücreler arası haberleşmeye izin veren tek bağlantı bölgesidir. Örneğin; Karaciğer kan glikoz düzeylerinin düşmesine yanıt olarak sempatik sinir uçlarından nöradrenalin salınır, bu da hepatositlerin glikojen yıkımını artırmalarına ve serbest glikozun kana verilmesine yol açar. Hepatositleri bağlayan aralıklı bağlantılar yoluyla sinyal, tüm hepatositlere aktarılır.  Her bir aralık bağlantı, sayıları birkaç taneden binlere kadar ulaşabilen konnekson kanalları ihtiva edebilir. Konnekson kanallar sayesinde komşu hücreler hem metabolik hem de elektriksel olarak birbirlerine kenetlenirler. Epitel hücreleri, endotel hücreler, kalp kası ve düz kas hücrelerin çoğu aralık bağlantıları yolu ile haberleşirler. Aralık bağlantılar, cAMP ve Ca+2 gibi bazı hücre içi sinyal iletim moleküllerinin de komşu hücreler arasında geçişine izin verir. Kalp kası gibi elektriksel uyarılabilen hücrelerde aralık bağlantılardan iyonların doğrudan geçişi komşu hücrelerin de kasılmasını uyarır ve senkronize eder. İyon kanalları gibi konnekson kanalları da sürekli açık durmazlar. Bir uyarı geldiğinde merkezi kanalın açılması, alt ünitelerin birbiri üzerinde kayma hareketi ve altı alt ünitenin merkezi eksene tanjensiyel olarak eğilmesi ile mümkün olabilir. Gap bağlantı geçirgenliği düşük Ca++ ve yüksek pH varlığında kanal açıkken yüksektir. Tersi durumunda yani yüksek Ca++ ve düşük pH da konneksonlar kapanır. öneemli Bir hücre hasar gördüğünde neler olabilir ? Bir hücre hasar gördüğünde plazma zarı sızdırabilir. Hücre dışında Ca+2 ve Na+2 gibi yüksek konsantrasyonda bulunan iyonlar hücre içine girer ve diğer metabolitler de hücre dışına sızar. Eğer hücre sağlıklı komşu hücreler ile aralıklı bağlantılarla etkileşmeye devam ederse onların da iç kimyası bozulabilir. Ancak hasar gören hücreye büyük ölçüde Ca+2 girişi aralıklı bağlantıların derhal kapanmasına yol açar. Bu sayede hasarlı hücre etkin bir şekilde ayrı tutularak hasarın diğer hücrelere yayılması önlenir. Konneksin genlerindeki mutasyonlar insanlarda hastalıklara neden olur. Konneksin-26/β2 genindeki resesif mutasyonlar insanda kalıtımsal sağırlığın en yaygın nedenidir. Konneksin-26; kulakta işitme reseptör hücrelerini destekleyen epitelde K+ transportuna katılır. Konneksin-32/β1 mutasyonları Charcot-Marie-Tooth nöropatisine neden olur. Konneksin-50/α8 mutasyonları körlüğe neden olan konjenital katarakt nedenidir. ÇAPALAYAN BAĞLANTILAR Bağlayıcı bağlantılar da denilmektedir. Hücreleri ve hücre iskeletlerini komşu hücrelere veya hücre dışı matrikse bağlarlar. Plazma zarı dayanıksızdır. Çapalayan bağlantılar bu sorunu, hücre iskeletinin gerilmeye (Stres) dayanıklı ipliklerini zarı geçerek diğer hücrenin iskeletine ya da hücre dışı matrikse bağlayarak çözerler. Bu bağlantılar kalp, kas ve epidermis gibi mekanik baskılara maruz kalan dokularda bol miktarda bulunur. ÇAPALAYAN BAĞLANTILAR 1. Hücre – Hücre Bağlantıları - Adezyon kuşaklar Kaderinler rol oynar - Desmozomlar 2. Hücre- Matriks Bağlantıları - Fokal Adezyonlar İntegrinler rol oynar - Hemidesmozomlar  ADEZYON KUŞAKLAR Adezyon kemeri Yapışma kuşağı olarak da isimlendirilirler. Atherens bağlantı Zonula atherens Adezyon kuşaklar, epitel hücrelerinde kuşak şeklinde bulunurken, epitel olmayan dokularda ise küçük nokta veya çizgi şeklinde bulunurlar. Yoğun olarak kümeleşmiş E-kaderinler arasında homofilik ilişki hücreleri birbirine bağlar. Kaderinler adaptör (=anchor) proteinler (α, β ve γ kateninler, vinkulin, α-aktinin) aracılığı ile aktin filamentlerine bağlanırlar. Epitel hücrelerinin apikal yüzeyine yakın yer alan bu sürekli bağlantı epitelin fiziksel bütünlüğünü de sağlar. Epitel dokuda sıkı bağlantıların hemen altında yer alır. Tabakanın her bir etkileşen hücresini çevreleyen sürekli bir yapışma kuşağı oluşturlar. Komşu epitel hücrelerde yapışma kuşakları doğrudan karşı karşıya gelir ve plazma zarları burada zar geçen proteinler olan kaderinler tarafından bir arada tutulur. Aktin demetlerini kaderinle bağlayan hücre içi periferal proteinler kateninlerdir. Adhezyon kuşaklar nöral tüp oluşumunda rol oynarlar. Omurgalıların gelişmesi esnasında nöral plakda aktin demetlerinin kasılması ile epitel hücrelerinin apikal kısmında bir daralma meydana gelir. Böylece nöral plağın nöral tüp şekline dönüşümü gerçekleşir. İmmunohistokimyasal yöntemlerle çeşitli idrar kesesi fonksiyon bozukluklarında adezyon kuşakların azaldığı gösterilmiştir. Hücre-hücre adezyonu ve hücre göçünde kaderinlerinin miktar ve yapısı değişir. Örneğin; epitel hücrelerinin melanom kanserli hücrelere dönüşümü esnasında E-kaderin aktivitesi belirgin olarak kaybolur. DESMOZOMLAR Makula atherens olarak da isimlendirilmektedir. Hücreleri bir araya perçinleyen düğmeye benzer hücreler arası temas noktalarıdır. Bu temas noktaları hücrelerin yüksek gerilim kuvvetine sahip ara filamanların tutunma bölgeleridir. Desmozomlar sayesinde ara filamanlar, doku boyunca hücreden hücreye indirek olarak birbirleriyle temas halindedirler. Desmozomlar erken embriyonik gelişim esnasında oluşurlar ve gelişim esnasında hücre pozisyonlarını korumada önemli bir rol oynarlar. Ara filamanlar dokudan dokuya değişiklik gösterdiği için desmosomlar bulunduğu dokuya göre değişiklik gösterirler. Bu ara filamanlar epitel hücrelerinin çoğunda keratin filamanları, kalp ve kas hücrelerinde ve beyin yüzeyini örten bazı hücrelerde ise, desmin filamanları şeklinde bulunurlar. Bu dokuların genel özelliği mekanik strese karşı çok dayanıklı olmalarıdır. Desmozomların arasında 30 nm kadar bir aralık vardır. Desmozomlarda komşu hücreler birbirlerine zar geçen yapışma proteinlerinden kaderin (dezmoglein ve dezmokolin) ailesi ile bağlanırlar. Ara filamanların kaderinlere (zar geçen yapışma proteinlerine) bağlanmasını sağlayan hücre içi periferal proteinler ise, plakoglobin ve desmoplakinlerdir. Plakoglobin ve desmoplakinler yoğun bir sitoplazmik bir plaka oluştururlar.  Desmozomlar doku bütünlüğünün korunmasında önemlidirler. Hem adezyon kuşakları hem de desmozomlar aynı hücrede bulunabilirler, ancak birbirlerinden bağımsız olarak hücreleri birbirine yapıştırırlar veya çapalarlar. Fakat, desmozomlar adezyon kuşaklarının stabilizasyonunda önemlidirler. Desmozomlar deneysel olarak etkisiz hale getirildiklerinde hücreler arasında bağlantıların zayıfladığı görülür. Öldürücü otoimmun bir deri hastalığı olan Pemphigusta hasta bireyler kendi desmozomlarındaki kaderin proteinlerinden birine karşı antikor üretirler. Bu antikorlar deri epitel hücrelerinin desmozomlarına bağlanarak onları bozar. Bu vücut sıvılarının gevşemiş olan epitelden sızmasına neden olarak deride ciddi kabartılara yol açar. FOKAL ADEZYONLAR Odaksal yapışmalar olarak da isimlendirilirler. Hücreleri matrikse bağlar. Özellikle fibroblastlarda bol bulunurlar. Hücre matriks bağlantılarında zar geçen protein olan integrin ile iş yaparlar. İntegrinler hücre içinde aktin filamanları ile bağlantılıdır. Aktin filamanları ile integrinlerin tutunmasını sağlayan aracı proteinler ise; talin, α- aktinin, filamin ve vinkülindir. Fokal adezyonlar (kontaklar) belirli hücre tiplerinin hareketini kolaylaştırır. İmmün cevap esnasında kimyasal ajanlara doğru hareket eden lökositler göç yönünde yalancı ayaklar çıkarırlar. Eğer yalancı ayaklar adezyon plağı oluşturmak için kollajen liflere tutunurlarsa hücre kollajen lif boyunca göç edebilir. HEMİDESMOZOMLAR Yarım desmozomlar olarak da isimlendirilirler. Morfolojik olarak desmozomlara benzer. Hücreyi, hücre dışı matrikse bağlar veya çapalar. Desmozomlar gibi ara filamanlara bağlanarak epitel dokuyu perçinlerler. Ancak, hemidesmozomlar komşu epitel hücreleri bağlamak yerine epitel hücresinin bazal yüzeyini alttaki bazal laminaya çapalarlar. DESMOZOM HEMİDESMOZOM Hemidesmozomlarda hücreyi matrikse çapalayan yine integrin proteinleridir. Ara filamanları integrin proteinine bağlayan aracı protein ise plektindir. Hemidesmozomlar da desmozomlar gibi ara filamanların bağlandığı plazma membranının sitoplazmik yüzeyinde yoğun bir plağa sahiptirler. İki transmembran protein olan α6β4 integrin ve tip XVII kollajen (=BPAG2) hemidesmozomların oluşması ve dayanıklılığında rol oynar. Büllöz pemphigoid olarak adlandırılan kabarcıklı deri hastalığında otoantikorlar tip XVII kollajene bağlanır.  HÜCRE YAPIŞMASI Çok hücreli organizmalar hücreler birbirlerine bağlanabildiği için vardırlar. Bağlanmayı kontrol eden hücresel özelliğe yapışma denir. Hücreler ya direk birbirlerine yapışabilirler ya da bağlanma için yapısal bir iskelet oluşturan hücre dışı matriks bileşenlerine yapışırlar. Hücre yapışması ve hücre dışı matriks, doku yapısı ve fonksiyonunun gelişimi ve korunması için çok gereklidir. Matriks ve yapışma anormallikleri doku fonksiyonunu bozar ve hastalıklara neden olur.  Hücre yapışmasının doku fonksiyonunda birçok önemli rolü vardır. ❖ Bağlantı epitelyal bariyer fonksiyonu ve polaritesini korur. ❖ Lökositler enfeksiyon ve hasarla savaşmak için yapışmak ve göç etmek zorundadır. ❖ Trombositler birbirlerine yapışarak pıhtı oluştururlar. ❖ Embriyonik gelişim birçok yapışmaya bağlı olay içerir. ❖ Hücre büyümesi ve hücre sağ kalımı yapışmaya bağlıdır. ❖ Hücre yapışması hücre farklılaşmasını düzenler.  Hücre Göçü Hücrenin bir yüzeyde ilerlemesi basit tipte bir hücre hareketidir ve farklı hücreler tarafından kullanılır. Gelişim döneminde embriyonik hücrelerin göçü, Bir enfeksiyonda, ya da doku harabiyetine yanıt olarak akyuvarların kan duvarını aşarak enflamasyonlu dokuya göçü, Yara iyileşmesine katılan hücrelerin göçü, Epidermis üst tabakasında bulunan hücrelerin yenilenmesindeki gibi, doku yenilenmesine katılan hücrelerin bazal tabakadan üst yüzeye doğru gerçekleştirdiği göç, Metastaz ile kanser hücrelerinin başlangıç yerinden kan yoluyla uzak organlara göç etmesi hücre göçüne örneklerdir.  Hücre Göçüne Katılan Faktörler ✔Bazal lamina (yol oluşturur) ✔Hücre iskeleti elemanları (özellikle aktinler) ✔Hücre dışı matriks bileşenleri ✔Yapışma reseptörleri ✔Matriks metalloproteinazlar ✔Kemokinler