T17. Receptores TRP PDF

T17. RECEPTORES TRP Tipos y mecanismos de transducción de señales. Familias Metabotrópicas e Ionotrópicas. Las singularidades de los receptores TRP. 1. RECEPTORES METABOTRÓPICOS O ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (GPCRS: G-PROTEIN COUPLED RECEPTORS) Receptores de 7...

T17. RECEPTORES TRP Tipos y mecanismos de transducción de señales. Familias Metabotrópicas e Ionotrópicas. Las singularidades de los receptores TRP. 1. RECEPTORES METABOTRÓPICOS O ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (GPCRS: G-PROTEIN COUPLED RECEPTORS) Receptores de 7 Segmentos Transmembrana (α-hélice) / 7TMs La familia de receptores con más miembros: 800. Regulan los principales procesos fisio y patológicos en todos los sistemas (nervioso, cardiovascular, inmune, endocrino). Promueven respuestas celulares a través de la interacción con proteínas G triméricas (α, β, γ). Versatilidad: ○ Tipos de proteínas G. ○ Localización subcelular. ○ Proteínas adaptadoras. Premio Nobel de Química 2012 - Robert J. Lefkowitz & Brian K. Kobilka - β2 adrenérgico Superfamilia de GCPRs en humanos Más de 800 miembros. 400 receptores olfativos. 150 receptores huérfanos: ORs, GPRs. 5 principales familias: GRAFS. ○ Glutamato. ○ Rodopsina. ○ Adhesión. ○ Frizzled. ○ Secretina. 1 La familia Rodoposina contiene los receptores de la mayoría de NTs que vamos a estudiar. Es una familia dividida en 5 ramas, la rama alpha es la rama aminérgica, receptores que se activan por NTs que son aminas. ➔ Esta familia transmite el sentido de la vista y fue de las primeras familias que se pudo cristalizar. ➔ Todas las familias se clasifican en diferentes clases en función de cómo se une el ligando a sus receptores. 1.1. Estructura de las diferentes clases de GPCRs *Clase B: sitio de unión al ligando más extracel e intervienen loops extracel y residuos más extracel. Son ligandos más voluminosos que los de clase A y el sitio está en una posición más externa. Los de clase C sólo son activos si son dímeros y la unión del ligando se produce únicamente con el dominio extracel. 1.2. GPCRs como dianas terapéuticas Muchos Rs se han podido cristalizar para conocer los residuos de la cadena peptídica en el espacio y es importante para encontrar dianas terapéuticas para activar/inhibir el Rs. De los Rs de los que se conoce su estructura en cristalografía de rayos X han dado lugar a fármacos. Potencial terapéutico: 40% medicamentos aprobados tienen como diana a los GPCRs. 2 Todo empezó con el descubrimiento del receptor de Rodopsina, un Rs encargado de la visión. Se pueden distinguir: Dominio extracelular (EC): el módulo extracel con loops extracelulares llamados ECLs → reconocimiento y unión del ligando. Embebido en diferentes hélices. ○ ECL1, ECL2, ECL3. ○ LBD: dominio de unión al ligando. ○ Mayor diversidad estructural. ○ Selectividad de ligandos. Dominio intracelular (IC): parte + interna de los segmentos transmembrana y los loops intracel, éstos últimos implicados en unión a proteínas G, reguladoras o de señalización. Contiene una hélice adicional, la hélice 8 que es un fragmento del C-terminal que tiene ese plegamiento y queda paralelo a la membrana con un residuo de palmitoilación. ○ Unión a efectores intracelulares, proteínas G y arrestinas. ○ Mayor grado de conservación. ○ Cambio conformacional tras la activación del receptor. Recuerda, en todas las proteínas: N-terminal: inicio de la proteína con el aa 1. C-terminal (Carboxilo): extremo terminal. En los GCPRs hay dominios altamente conservados, como el D[E]RY en TM3 (bloqueo iónico), que estabiliza el estado inactivo del R. El extremo C-terminal formado por la hélice VIII Sitio de palmitoilación y anclaje a la membrana. 1.3. Estructuras de receptor β2 adrenérgico El receptor β2 adrenérgico tiene varias hélices que dejan una cavidad para interaccionar con las proteínas G y hay cambio conformacional cuando se une el ligando. La cavidad proporciona situación de unión para las proteínas G u otras proteínas de señalización. Los Rs tienen cierta actividad basal porque pueden estar unidos a proteínas G. Agonista inverso: inhibe actividad constitutiva del receptor. Rs unido a proteína G es inactivo, en determinadas situación sin unión al ligando ya interacción con la proteína. El agonista 3  inverso favorece el estado inactivo. Este baja la actividad por debajo de la actividad basal del Rs. Antagonista: compite o anula la acción del agonista, activándolo. 1.4. Diversidad en el bolsillo de unión al ligando de los GPCRs (Ligand-binding domain: sitio ortostérico) Distintos modos en los que se pueden encontrar el bolsillo de unión al ligando de los Rs: El Rs de rodopsina está más cerrado para evitar su oxidación. 1.5. Sitio de unión del moduladores alostéricos en GPCRs Ligando ortostérico: Sitio de unión del ligando fisiológico. Es el más conservado. Ligando alostérico: modula de cierta forma al Rs, haciendo que haya mejor afinidad por el ligando (modulador positivo) o que se impida la unión (modulador negativo). Ligandos bitópicos: se unen tanto al sitio alostérico como al ortostérico. 4 El ión fosfato en el receptor H1 de histamina - sitio de unión de nuevos fármacos antihistamínicos. Se conoce también un ligando bitópico del receptor D3 de dopamina, que es casi exclusivo de la dopamina. 2. FUNCIONALIDAD DEL RECEPTOR ¿Cómo se activan los receptores? Se une el ligando → desplazamiento de hélices que permite la unión de proteína G. Cada Rs va a querer unirse a un tipo de proteína G. La subunidad alpha de la proteína G define la respuesta que se va a dar y une nucleótidos de guanina. Cuando la protG se activa pone en contacto al receptor con una proteína efectora. 2.1. Rutas de señalización mediadas por proteínas G El cAMP cíclico es el segundo mensajero, y es difusible por todo el citoplasma activando otras proteínas, como kinasas dependientes de cAMP. Por otro lado: vía del Ca. Rs se activan por el agonista y reclutan Gq. La fosfolipasa C activa la producción de calcio. Otro tipo de segundo mensajero es el Ca. La activación de GCPRs acoplados a proteínas Gas da lugar a la activación de la adenilato ciclasa (AC) y generación de AMPc, que activa a la proteína kinasa A (PKA). La PKA fosforila múltiples sustratos. El complejo Gbg activa la cascada de proteínas MAP quinasas que llevan a la activación de ERK1/2 y da lugar a respuestas transcripcionales. La activación de GCPRs acoplados a proteínas Gai inhibe la AC. La activación de GCPRs acoplados a proteínas Gaq da lugar a la activación de la fosfolipasa Cb (PLCb), que genera 1,4,5-inositoltrifosfoato (IP3) soluble y diacilglicerol (DAG) desde los fosfolípidos de la membrana. IP3 regula la movilización de Ca2+ intracelular, y su liberación de los depósitos intracelulares. El aumento en la concentración de Ca2+ intracelular activa a la proteína Ca2+ /calmodulina kinasa II (CaMKII) y el DAG activa a la proteína kinasa C (PKC). CaMKII y PKC fosforilan sustratos y dan una respuesta celular. 5 2.2. Señalización canónica y no canónica de los receptores GCPRs Señalización canónica: Hay receptores que pueden señalizar dependiendo de las proteínas g. Cuando se une la proteína g al receptor, la subunidad g-alpha. La proteína G está anclada a la membrana, no es soluble por la célula. La proteína G unida a la membrana activa la adenilato ciclasa. Señalización no canónica a través de arrestinas: Los Rs activados pueden acoplar otros tipos de proteínas como las GRK que son kinasas y fosforilan el extremo carboxilo terminal del Rs. Los grupos fosfato sirven para reclutar a la proteína b-arrestina que recluta otras moléculas adaptadoras para producir la internalización del Rs. La GRK es la que desensibiliza al receptor. 2.3. Distintos modos de activación de los GCPRs - Activación por prot.G 6  - Unión del ligando que produce un cambio conformacional. Posibilidad para que algunos Rs con utilidad terapéutica se pueda explotar una ruta terapéutica sin tener la respuesta patológica. - Intracel activation - Formación de dímeros que hace que el Rs cambie sus propiedades de señalización o de tráfico. - Transactivación: Rs acoplados a pro.G pueden activar otras vías de señalización propia de Rs de proteínas de crecimiento. - Activación bifásica con escalas diferentes, en una fase más inicial y la segunda fase una escala temporal más retardada con… 2.4. Señalización “biased” dependiente de b-arrestinas Los Rs opioides son diana para terapias contra el dolor. La morfina activa estos receptores y produce analgesia. Pero la morfina también tiene efectos secundarios como tolerancia o depresión respiratoria, debido a una segunda vía de activación dependiente de la B-arrestina. El ligando biased PZM21 es capaz de producir el efecto terapéutico pero no activa la vía de la B-arrestina y, por lo tanto, no produce los efectos secundarios negativos. VENTAJA TERAPÉUTICA: diseño de ligandos para activar una señalización de relevancia terapéutica sin activar los efectos secundarios. Las rutas dependientes de proteínas G y de arrestinas son distintas espacial y temporalmente, y median efectos fisiopatológicos únicos. Los ligandos activan distintas conformaciones activas del receptor. 2.5. Activación a través de la formación de dímeros Se conocen Rs en los que se ha confirmado que funcionan como dímeros. Cada Rs de opioide tiene bioquímica y funcionalidad diferente. Oligomerización: aspecto universal de la biología de los GPCRs. Mecanismo de diversidad funcional en los GPCRs (comportamiento de los receptores nativos). Propiedades funcionales únicas: Afinidad, Tráfico, Señalización, Función biológica y Distribución. Se piensa que también pueden formarse heterodímeros (Rs de distintas familias). Los heterodímeros de receptores opioides explican los múltiples subtipos farmacológicos que no se explicaban por los receptores clonados (μ, δ, κ, “kappa”). La activación de los dímeros de GPCRs se ajusta a tres categorías. 7  Ej: Rs GABA de clase C que son dímeros constitutivos. El receptor GABA por sí solo ni siquiera llega a la membrana y por ello necesita formar un heterodímero para llegar a ella. El heterodímero funcional tiene diferentes protómeros con diferentes funciones. Rs de dopamina pueden funcionar como homodímeros, pero al formar un heterodímero con el D2R hay una señalización para el Ca, tras la acoplación de la proteína G-alpha-q. En cuanto a los Rs opioides, el heterodímero tiene mayor capacidad de activar la vía de señalización de B-arrestina, que genera efectos secundarios negativos durante un tratamiento crónico. Se pueden diseñar ligando bivalente con capacidad de reconocer al dímero y al heterodímero. Están formados por dos grupos químicos o farmacófogos (así se llaman: Agonista MOR (Oxotremorina) y Antagonista DOR (Natrindol). Ambos unidos por un espaciador llamado linked. 8 Estos dímeros se favorecen tras administración crónica (prolongado) con morfino (agudo es 1 día o 1 semana…). Cuando los opiáceos se consumen como drogas de abuso, como la heroína o el fentanilo se comporta como una administración crónica haciendo que los Rs DOR (en orgánulos cel) viajan a la membrana plasmática incrementando la posibilidad de formar dímeros. Los dímeros que no son constitutivos son transitorios y lo que ocurre en la naturaleza es que hay mayor probabilidad de que se formen los dímeros. 3. RECEPTORES PARA NEUROTRANSMISORES. RECEPTORES IONOTRÓPICOS Son canales iónicos y la respuesta se produce de manera inmediata, no hay 2º mensajeros. Si son cationes → despolarización. Si son aniones → hiperpolarización y disminución de la excitabilidad. 3.1. Familias de receptores ionotrópicos 3 grandes familias de Rs ionotrópicos o canales operados por ligando (LGIs). Es un canal iónico pero para que se abra el poro debe unirse un ligando, que en este caso es el NT. Son receptores oligoméricos formados por ensamblaje de distintas unidades. La familia C-loop es un pentámero. Cada subunidad está formada por 4 segmentos TM. El rojo tapiza el poro iónico y está en contacto con los iones que van a pasar. Rs glutamato: tetrámeros formados por 4 segmentos TM cada subunidad, aunque el TM2 es un “Falso TM” pq no atraviesa la membrana. ATP-P2X: trímero con 2 segmentos TM y un gran loop extracel y extremo C largo. Es la unidad mínima necesaria para tener un canal. En todos estos Rs la unión del ligando se produce en la parte extracel. En cys-loop el sitio de unión se produce en la interfaz entre dos dominios TM. Se une en la interfase entre las subunidades, igual que los Rs de ATP P2X. Los Rs glutamato el dominio extracel se pliega en dos lóbulos que dejan cavidad en el interior, donde se aloja el glutamato. Al unirse este, los dos lóbulos se cierran sobre el ligando (glutamato) y como están conectados con el segmento TM3 tiran de él. 9 3.2. Mecanismo de apertura del poro iónico en los receptores ionotrópicos Apertura del canal en el Receptor Nicotínico de Acetilcolina El representante de la Familia C-loop → Rs ACh. En los agonista, la distancia entre los C-loop es mayor, en los antagonistas es menor. Los agonista, además suelen ser moléculas de menor tamaño y cuando se une el agonista el c-loop se cierra. Los antagonistas son moléculas más voluminosas que no permiten que los C-loop se cierren y no producen cambio en el domino extracel ni tampoco se transmitirá a las hélices que tapizan el poro. 3.3. Familia de los receptores pentaméricos Cys-loop Rs que aumenta la excitabilidad, permeables a cationes como Na y Ca, representantes → Receptores nicotínicos de acetilcolina (F miorrelajantes) y Receptores de serotonina 5-hidroxitriptamina (F antieméticos). 10 También hay Rs cys-loop inhibidores que disminuyen la excitabilidad en neurona y no generan pot acción, permeables a iones Cl → Receptores de GABAA GABAC y Glicina (F sedantes). Para activar un Rs de acetilcolina es suficiente con que se unan dos ACh en las dos zonas de interfase que tiene el R, las subunidades alfa. Receptores Nicotínicos de ACh en el SNC Cada subunidad tiene diferentes funciones. Rs en regiones dopaminérgicas (sust negra y estriado) suelen tener la subunidad alfa 6. 17 subunidades diferentes: α (1-10), β (1-4), γ, ε, δ (no en SNC). Receptores con propiedades biofísicas y farmacológicas diferentes. Regulan la eficiencia y plasticidad sináptica. Regulan las funciones cognitivas (memoria, aprendizaje, fenómenos de adicción) Hay un Rs homomérico, que se sale de la norma, y está formado por 5 subunidades de alfa-7, pudiendo unir 7 ACh para activarse. Las corrientes se desensibilizan más rápido que los otros Rs. Se comportan como un Rs metabotrópico que tienen acoplado la prot. Gq. Señalización ionotrópica y metabotrópica del receptor nicotínico α7 en el crecimiento axonal Desensibilización del receptor en presencia continuada del agonista (cierre del poro) → Acoplamiento a otras proteínas de señalización (PG) → La función metabotrópica extiende la actividad y señalización del receptor nicotínico α7 durante el estado desensibilizado. 11 Receptores Ionotrópicos GABAA – receptores inhibidores Se han encontrado muchos sitios alostéricos, unión para ligando que no es el sitio donde se une el ligando endógeno. Hay sitios moduladores y alostéricos en toda la arquitectura del Rs. Este R es una diana de sedantes, benzodiazepinas y se unen a un sitio análogo del GABA entre las subunidades alfa. Pero NO es el sitio de unión al GABA y la unión es en la interfase de dos subunidades. Modulan la inhibición mediada por GABA y por ello son alostéricos. Es imp tener estos Rs inhibidores para controlar una excesiva excitación en el SNC. Estos modulares (diazepam) por sí mismos no tienen efecto sedante, no pueden abrir el canal, pero cuando hay GABA + diazepam se potencia la corriente al NT GABA, ampliando la amplitud de la corriente. Modular esta corriente es necesaria en ataques epilépticos o en estados ansiosos. 3.4. Tipos de Receptores Ionotrópicos de Glutamato Rs glutamato → AMPA, KAINATO y NMDA: median la transmisión excitadora en el SNC. Son permeables a Na, NMDA a Na y Ca. La cinética de las corrientes promovidas por cada receptor son diferentes, las de AMPA se desensibilizan muy rápidamente. 12 La sobreactivación o inhibición de receptores de glutamato → trastornos neurológicos y psiquiátricos. Receptores de NMDA Es el intermedio en complejidad, tetrámero y cada loop extracel puede unir el ligando. Plegado en dos dominios y en la cavidad el sitio de unión. Se han descrito NR1 y NR2 que son las subunidades funcionales, NR3 bloquea la funcionalidad del R. Cada subunidad puede encontrarse más en algunos sitios o estados (NR2 en cerebelo y en el desarrollo). Para que haya R funcional debe haber un dímero. Tiene un sitio de unión para el Mg en la parte inferior del poro iónico que lo mantiene bloqueado y cerrado. Este bloqueo es dependiente de voltaje, con despolarización (por ejemplo cuando se abre el R AMPA) → se activa y se abre. Implicado en procesos de plasticidad sináptica. Activación de R NMDA dependiente de R AMPA 13 Receptores de glutamato en la densidad post-sináptica Rs glutamato a nivel de sinapsis se organizan por su interacción a través de los extremos C e interaccionan con complejos macromoleculares de prot., por ejemplo, el PSD95 o el SAP-102. Estos complejos son proteínas adaptadoras que ponen en contacto a los Rs con otras proteínas (de señalización o implicadas en endocitosis o tráfico) por lo tanto organizan el Rs en la sinapsis. Cuando hay liberación masiva de glutamato se activan los Rs sinápticos y los extra sinápticos. Dependiendo de los niveles de glu los R pueden tener respuesta beneficiosa o neuroprotectora, pero a altas concentraciones pueden llevar a muerte cel. R AMPA y NMDA sinápticos están organizados estructuralmente en unos complejos de señalización macromoleculares que comprenden proteínas de andamiaje o adaptadoras (PSD-95, SAP-102). Estas proteínas asocian los R con proteínas del citoesqueleto que regulan el tráfico de los R, y con proteínas de señalización (PKA, PKC, CaMKII), que regulan la expresión y función de R NMDA en los sitios sinápticos. También se asocian con mGluR1 de la región perisináptica. Los R NMDA se internalizan a través de vesículas recubiertas de clatrina. Los NMDA de los sitios sinápticos → activan por [Glu] → permeables a Ca que entra y activa cascadas de señalización que lleva a neuroprotección (expresión genes antiapoptóticos). Excitotoxicidad: En ACV, isquemia y otras disfunciones puede haber aumento en la liberación de Glu produciendo [patológicas] → activando Rs sinápticos y los extra sinápticos (alejados de los sitios activos de exocitosis). En los Rs sinápticos en aumento Ca consiguiente hace que se activen cascadas tóxicas en la cel. (Toxicidad asociada al aumento del NT excitador el Glu). El Ca es tóxico por sí mismo: despolarización, activa nucleasas, puede activar señales de degradación de DNA, etc… Receptores de ATP – Señalización Purinérgica Familia de receptores purinérgicos: P2X ionotrópicos. 14  P2Y y de Adenosina metabotrópicos (Clase A) Subunidades P2X clonadas en 1990s: P2X como una familia única de receptores ionotrópicos que se activan por el ATP extracelular. Características de los receptores homoméricos P2X Canales catiónicos (Na+, K+) y altamente permeables al Ca2+, que inician una corriente despolarizante. No requieren despolarización previa para activarse. Distintas cinéticas de desensibilización de los receptores homoméricos P2X. En la escala temporal dispara respuestas desde ms hasta min. En un amplio rango desde nM - mM Homo- y heterotrímeros: P2X2/3 (médula espinal); P2X1/5 (médula espinal); P2X2/4 y P2X2/6 (SNC). Los distintos dominios de cada subunidad se nombran en función de su similitud con la anatomía de un delfín. Mecanismo patológico mediado por el receptor P2X7 en trastornos del SNC Antagonistas P2X7 para enfermedades que cursan con inflamación y neurodegeneración. El receptor P2X7R se expresa en terminales nerviosas, astrocitos y microglia. Las activación del P2X7 por señales de estrés conducen a una liberación de ATP aumentada y a una mayor activación del receptor P2X7R en las células vecinas. La entrada de Ca2+ a través del complejo del canal iónico del receptor: - libera glutamato de las terminales nerviosas y los astrocitos mediante mecanismos tanto exocitóticos como no exocitóticos, lo que puede dar lugar a excitotoxicidad; - conduce al procesamiento y liberación de interleukinas inflamatorias que contribuyen a la neuroinflamación; 15  - Contribuye a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y, por lo tanto, agrava el plegamiento incorrecto de proteínas y el daño neuronal; - conduce directa o indirectamente a la muerte celular y la consiguiente astrogliosis reactiva; - y regula negativamente, la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y la neuroplasticidad neural. Estos mecanismos patológicos pueden contribuir a la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Huntington (EH), el estado epiléptico (EE), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la esclerosis múltiple (EM), el accidente cerebrovascular, el dolor y los trastornos del estado de ánimo en diferentes formas y proporciones, dependiendo de la etiología. Abreviaturas: GLU, glutamato, ROS, especies reactivas de oxígeno. 4. RECEPTORES PARA NTS. CANALES TRP. RECEPTORES DE POTENCIAL TRANSITORIO No son propiamente Rs de NT, se activan por varios estímulos sensoriales, ingredientes bioactivos de especies picantes… y modula la función de otros Rs (metabotropic. e ionotropic). ➔ Los receptores TRP forman parte del sistema somatosensorial. Están expresados a nivel de las fibras sensoriales formando parte del sist somatosensorial. ➔ Los canales TRP forman parte del modo en que nos comunicamos con el exterior: termosensación (TRPs en las terminaciones de fibras sensoriales que perciben el dolor y la temperatura), nocicepción y dolor, percepción de sabores. ➔ También hay expresión de TRPs en las terminaciones de fibras que inervan la mucosa, la cavidad oronasal, vías aéreas y ojo TRP channels = Transient Receptor Potential channels Los Rs TRP son canales iónicos y receptores de potencial transitorio. Cuando se clonó el receptor TRPV1 se vio que se activaba por picantes como capsaicina. Producen el picazón tras su consumo. Transmiten también otras sensaciones como Tº y dolor. Descubrimiento de los receptores responsables de la percepción de la temperatura, el tacto y el dolor fue por David Julius y Ardem Patapoutian. 4.1. Superfamilia de los canales TRP (28): 6 familias Las familias se nombran como TRP + una letra que identifica el ligando más identificativo de la familia. Los Rs se conocieron primero en la mosca drosophila, cuando tenían este R mutante tenían discapacidad visual. Los TRPs canónicos son los que más se parecen a los que se identificaron en drosophila. 16 Algunos de estos Rs funcionan como termorreceptores (TRPV, TRPA, TRPM) y se activan en rangos de Tº muy concretos. TRPV1 responde al ajo, picante y a altas Tº que ya causan dolor (>42º). Al consumir chile pica pero también arde la boca porque se activa este Rs. TRPM5 se activa a Tº más o menos fisiológicas pero por sustancias dulces y edulcorantes, está implicado en la percepción de la percepción dulce. TRPA1 se activa por frío y a Tº que producen dolor. A veces se ve el efecto contrario, interaccionando con TRPVM y puede que se activan los dos y la sensación esté modulada. Sensibilidad química o quemestesis: sensibilidad química de la piel y de las mucosas del organismo para detectar sustancias irritantes, cambios de temperatura, picor y otras sensaciones. 17 4.2. Estructura y modos de activación de TRPV1, el receptor sensible a Vaniloides 4.3. Estrategias terapéuticas para el tratamiento del dolor basadas en ligandos TRPV1 Hay aplicación terapéutica de estos Rs ya que modula la acción de otros Rs acoplados a prot. G. En ambientes inflamatorios aumenta la concentración de protones que pueden abrir el canal TRPV1. Los agonistas no funcionan muy bien porque en una segunda fase producen una Desensibilización del Rs TRPV1 → interrumpe transmisión de la ruta del dolor. Existe capsaicina en algunas cremas para el tratamiento del dolor, que bloquean los Rs TRPV1 de las terminaciones periféricas relacionadas con el dolor. 18 4.4. Transmisión de la sensación del gusto y TRPs 4.5. Modulación del gusto por los canales TRP 19