Tema 1. Diuréticos - Past Paper PDF

TEMA 1. DIURÉTICOS Profesor: Maria Teresa Yuste Pérez 1. INTRODUCCIÓN. La nefrona es la unidad funcional del riñón y está formada por: - Glomérulo, es sistema de filtración - Túbulo a través del cual pasa el líquido filtra...

TEMA 1. DIURÉTICOS Profesor: Maria Teresa Yuste Pérez 1. INTRODUCCIÓN. La nefrona es la unidad funcional del riñón y está formada por: - Glomérulo, es sistema de filtración - Túbulo a través del cual pasa el líquido filtrado. Donde se distinguen diversos segmentos estructurales y funcionales: - Túbulo contorneado proximal - Asa de Henle. - Túbulo contorneado distal - Túbulo colector. En esta diapositiva vamos viendo donde se va reabsorbiendo todo lo que se filtra. Nos interesa sobre todo el sodio porque es el que arrastra el agua, por lo tanto si no se absorbe el Sodio, hay permeabilidad al agua y esta no se absorbe. Basándonos en esto, vemos que el sodio filtrado se absorbe: - 50% en el Túbulo Contorneado Proximal. - 35 % en la rama ascendente del Asa de Henle se reabsorbe un del sodio. - 10% en la primera porción del Túbulo Contorneado Distal. - 2-5% en el túbulo colector. Por tanto, los diuréticos más potentes son los que actúan en el Asa Ascendente de Henle como diurético. En cambio, como antihipertensivos son más potentes los que actúan en el Túbulo Contorneado Distal, como las Tiazidas. 1  Túbulo proximal. Es permeable al agua. Se reabsorbe aproximadamente 50% del Na+ y del H2O, y el 100% del bicarbonato filtrados en glomérulo, aminoácidos, cloruros y otros compuestos orgánicos. Además, procesos de secreción activa como los fármacos diuréticos que no se filtraron, pasan a la luz tubular y pueden ejercer su acción. Los fármacos diuréticos, usan los mismos transportadores que la urea, por lo que muchas veces cuando me tomo un diurético me puede producir hiperuricemia, porque no se va a poder eliminar la urea porque los diuréticos compiten con la urea por esos transportadores, y se va a acabar uniendo el diurético al transportador porque tiene más afinidad que la urea. Por lo tanto, se queda la urea dentro, y se produce la hiperuricemia. Asa de Henle. Forma de horquilla y dos ramas: - Descendente: permeable al agua y no tiene sistema de transporte activo (no tiene transportadores). - Ascendente: impermeable al agua y tiene transportadores para los iones. Se reabsorbe el 25% del Na+ filtrado por transporte activo por el transportador Na+-K+-2Cl- en la membrana luminal. Este transportador introduce iones Na+-K+-2Cl– desde el filtrado al interior de la célula tubular (cotransportador). En la membrana basolateral de la célula tubular, una ATPasa Na+-K+ que realiza la introducción al medio interno del Na+ y el K+ que ha penetrado en la célula. Aquí actúan los diuréticos del asa, los más potentes como diuréticos y no como hipertensivos. Por ejemplo, Furosemida (Seguril®). (Las tiazidas, que actúan en el túbulo contorneado distal, son los más potentes como antihipertensivos). 2  La reabsorción de Na+ a este nivel, no se acompaña de agua porque no hay permeabilidad al agua en esa zona. Lo que crea una hipertonicidad de la médula renal (hay mucho sodio reabsorbido pero no acompañado de agua). Esto hace que en el túbulo colector, que también pertenece a la médula renal, sí que hay permeabilidad al agua, y como la zona del Asa Ascendente de Henle se ha vuelto tan hipertónica, en presencia de hormona antidiurética (ADH) atrae y se reabsorbe una cantidad de H2O desproporcional del túbulo colector (desproporciional a la cantidad de Na+ reabsorbido al nivel del asa de henle), por lo que puede producir una hiponatremia por dilución. Por eso los diuréticos del asa producen hiponatremia, y paradójicamente también pueden producir hipernatremia. Túbulo distal. Reabsorción del 5-10% del Na+ filtrado mediante transporte activo, que es activado por hormona aldosterona, que facilita la secreción de K+ e H+ (hidrogeniones). Aquí también se reabsorbe Ca2+ controlado por la PTH. Las tiazidas (hidroclorotiazidas) son un antihipertensivo de elección (son antihipertensivos más potentes). Su función diurética es menos potente. Ejercen su acción en los transportadores específicos de la membrana luminal de este segmento. Son los únicos diuréticos que favorecen y facilitan la conservación del calcio. En esta zona se reabsorbe menos Na+, no porque tenga menor capacidad de reabsorción sino porque ya la cantidad de Na+ que llega hasta aquí es menor porque se ha reabsorbido en las porciones anteriores de la nefrona. Este poco Na+ reabsorbido ya no contribuye a la hipertonía medular. Por lo que, la eliminación del Na+ a este nivel ya produce hiponatremia, no podría producirse a este nivel la hipernatremia ***Hace hincapié en: - En el asa ascendente: los diuréticos de asa son los DIURÉTICOS más potentes. - En el túbulo contorneado distal: las tiazidas son los ANTIHIPERTENSIVOS más potentes. Túbulo colector. Aquí se reabsorbe muy poco Na+ porque llega muy poco (5%). El Na+ que se reabsorbe se intercambia por K+ e H+. Esto es que el Na+ eliminado por el resto de diuréticos llega hasta aquí, donde se intercambiará por K+ e H+, regulado por la aldosterona. Por eso, todos los diuréticos menos los que actúan en el túbulo colector, producen hipopotasemia y alcalosis metabólica. En esta zona actúan los diuréticos ahorradores de K+, donde se engloban por una parte los antagonistas de la aldosterona, y por otra parte, los bloqueadores de canales de sodio. Estos pueden producir hiperpotasemia y acidosis, porque inhiben el cotransportador que introduce Na+, intercambiándolo por K+ e H+. 3 Es impermeable al agua en ausencia de hormona antidiurética (ADH), pero bajo la acción de esta hormona se hace muy permeable y se aumenta la reabsorción de agua por el riñón produciendo una orina hipertónica. Todos los fármacos que impidan la reabsorción de Na+ en los anteriores túbulos (proximal, asa de henle y distal) harán que llegue una mayor cantidad de Na+ al túbulo colector y que se reabsorba intercambiandose por K+ e H+ y producirán hipopotasemia y eliminación de hidrogeniones H+ y podrán producir alcalosis (efecto secundario de practicamente todos los diuréticos) excepto los que actúan a este nivel antagonistas de la aldosterona (que inhiben el cotransportador H+/K+) que retienen K+ e H+, son los diuréticos ahorradores de K+ que pueden producir hiperpotasemia y acidosis. 2. DIURÉTICOS. Son fármacos que aumentan la diuresis (el volumen de orina eliminado) al inhibir transportadores del Na+ y otros iones, por lo que al disminuir reabsorción de Na+ y quedándose dentro de los túbulos renales, se arrastra agua. Su uso principal son en edemas (asociados a insuficiencia renal, hepática, cardíaca). Otros usos: hipertensión arterial (de elección), intoxicaciones, hipercalcemia (porque muchos hacen que se elimine el calcio), glaucoma, diabetes insípida, etc. Porque modifican otros iones y pueden alterar diversas funciones. 3. CLASIFICACIÓN. Según su mecanismo de acción y su eficacia diurética: Diuréticos del asa, de techo alto o de máxima eficacia diurética. Actúan en la rama ascendente del asa de Henle. Son más potentes como diuréticos. Producen una eliminación de entre 15-25% de sodio filtrado en el glomérulo. - Fármaco prototipo sería la Furosemida (Seguril®). Diuréticos de techo bajo o eficacia media. OJO! no son los menos potentes, son las tiazidas. Actúan en la porción inicial del tubo contorneado distal, desde la luz tubular. 4  Tienen una eficacia media-moderada como diuréticos, pero una eficacia máxima como antihipertensivos. MUY IMPORTANTE NO CONFUNDIRSE CON LA EFICACIA LIGERA. Producen una eliminación de 5-10% del Na+ filtrado. - Fármaco prototipo son las tiazidas y afines: Hidroclorotiazida. Diuréticos de eficacia ligera. Actúan en distintos segmentos de la nefrona. Producen una eliminación del sodio TIAZIDAS > ANTAGONISTAS DE ALDOSTERONA O AHORRADORES DE K+. 3.1. DIURÉTICOS DEL ASA, «TECHO ALTO» O DE MÁXIMA EFICACIA. Fármacos prototipo: furosemida, torasemida 5  Mecanismo de acción. - Inhiben el cotransportador Na+-K+-2Cl–en membrana luminal de rama ascendente del asa de Henle →↑Na+ que llega al túbulo colector, como aquí está el cootrasportadorr→↑secreción de K+ e H+, produciendo hipopotasemia. - Inhiben también la reabsorción de Ca2+ y Mg2+. Por tanto, al inhibir estos cotransportadores, se inhiben la reabsorción y se aumenta la eliminación de Cloro, Na+, K+, Ca+2 y Mg+2, de producen hipocloremia, hiponatremia, hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnesemia. Esto es patológico en personas mayores. Además, paradójicamente se puede producir una hipernatremia por la hipertonicidad de la médula renal. Concretamente, la Furosemida provoca la eliminación de bicarbonato porque inhibe la anhidrasa carbónica. Los tratamientos crónicos con diuréticos pueden tener cierto efecto hipotensor, pero no se equipara al gran efecto hipotensor de las tiazidas. Además, aumentan la concentración plasmática de glucosa y ácido úrico (los diuréticos compiten por el transportador secretor de urea en el túbulo Contorneado Proximal). Acciones farmacológicas. El Na+ entra en la célula del túbulo a través de ese cotransportador Na+K+2Cl-. Estos fármacos aumentan la eliminación urinaria de Cl–, Na+, K+, Ca2+ y Mg2+, ya que inhiben el cotransportador Na+-K+-2Cl-. Hay una ATPasa en la membrana del medio interno de la célula tubular que intercambia el Na+ por K+. El Na+ que llega a la unión del túbulo contorneado distal y túbulo colector hace que se elimine más K+ e H+. La furosemida provoca eliminación de bicarbonato CO3H– debido a la inhibición de la anhidrasa carbónica. Tratamiento crónico→ligero efecto hipotensor aunque menos que tiazidas). Además aumentan la concentración plasmática de glucosa y ácido úrico (consecuencia de la competición con ácido úrico para ser secretados por el túbulo). Esto es porque en el contorneado proximal, compiten con algunas 6  sustancias, como el ácido úrico, haciendo que se vaya acumulando y produciendo hiperuricemia Hay mucho K+ en el interior de la célula tubular y a pesar de que parte pasa al medio interno por el cotransportador K+Cl- este transportador no es suficiente por lo que también gran parte sale por difusión a la luz tubular y se intercambia con Ca2+ y Mg2+ para que haya equilibrio de cargas. No entra sodio, no entra cloro. No se intercambia con el K+, por lo que no sale potasio, por lo que no es necesario que haya un equilibrio de cargas, y el Mg+2 y el Ca+2 se eliminan. Por lo tanto, al disminuir esto, tenemos más riesgo de osteoporosis y fracturas, sobre todo en ancianos. Farmacocinética. - Buena absorción oral. El único que tiene peor absorción oral es la Furosemida. - Vida media muy corta. - La furosemida se metaboliza vía hepática y renal. Por lo que si tenemos insuficiencia renal o hepática, aumentaría su semivida. - Torasemida y bumetanida se metabolizan sólo por vía hepática, por lo que en caso de insuficiencia renal no se altera su semivida. - Para torasemida y bumetanida no se modifica la vida media en insuficiencia renal pero si en la hepática. - Para la furosemida aumenta la vida media tanto en insuficiencia renal como en hepática. Interacciones farmacológicas. - Con glucósidos cardiotónicos aumenta el riesgo de toxicidad digitálica (como la digoxina) porque estos también producen hipopotasemia y alcalosis. - La furosemida puede aumentar la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los antibióticos aminoglucósidos. - Disminuye su efecto con la administración de AINEs. Los AINE disminuyen la síntesis de prostaglandinas que producen vasodilación de la arteriola aferente (la profesora dice que está mal en el powerpoint) y favorecen la filtración glomerular. Si inhibimos la síntesis de prostaglandinas, estamos inhibiendo la filtración glomerular. Aplicaciones terapéuticas. - Edema agudo de pulmón (Vía IV: ↑diuresis→ ↓Vplasm con rapidez) - Insuficiencia cardíaca congestiva (disminuye la presión y el volumen diastólico ventricular) - Hipertensión arterial cuando el paciente no responde a otras medidas antihipertensivas. No son de elección para estos casos, solo en urgencias hipertensivas por vía iv, en este caso sí. No se suele pautar por vía oral para este fin. - Insuficiencia renal crónica. - Edema renal, hepático o cardíaco. - Hipercalcemia, hiperpotasemia e intoxicaciones. 7  Efectos adversos. IMP! - Hipopotasemia, más frecuente con aumento de dosis y mantenidas, cirrosis hepática, una dieta pobre en K+ o pérdidas excesivas de este ión por vómitos, diarrea o abuso de laxantes. Puede ser necesaria la reposición de potasio (cloruro potásico iv, si las dosis de furosemida son elevadas; si las dosis son bajas, dieta rica en potasio: zumos, plátanos,...). Lo puedo prevenir asociando furosemida + diuréticos ahorradores de potasio, así cuando llegue al túbulo colector el transportador de Na+ e H+ , también va a estar inhibido. Peligrosa en pacientes con insuficiencia cardíaca y tratados con cardiotónicos, ya que aumenta la toxicidad digitálica (importante si asociación furosemida y digoxina tratamiento de la insuficiencia cardíaca). IMPORTANTE: TODOS LOS DIURÉTICOS PRODUCEN HIPOPOTASEMIA y ALCALOSIS METABÓLICA (MENOS LOS AHORRADORES DE POTASIO). - Alcalosis metabólica. - Hipo o hipernatremia, por el mecanismo anteriormente explicado. En condiciones normales se produce hiponatremia por dilución, pero estos fármacos contrarrestan este efecto. - Hipocalcemia → osteoporosis y riesgo de fracturas en ancianos. - Hipomagnesemia. - Hiperuricemia, porque compite con el transportador del ácido úrico para la secreción en el túbulo contorneado proximal. - Hiperglucemia. → inhibe la secreción de insulina por disminución del potasio, por lo que puede terminar dando lugar a diabetes. - Hipovolemia → hipotensión, cualquier diurético puede producirla. - Ototoxicidad, por modificación de la composición de los líquidos del oído interno. - Tolerancia, porque el Na+ que no se reabsorbe aquí puede reabsorberse en segmentos posteriores de la nefrona, como TC distal, y unión del TC distal y túbulo colector por lo que se va reduciendo el efecto. Para evitarlo, lo combinamos con diuréticos que actúan en el TC distal (una tiazida) o en el Túbulo Colector. 3.2. DIURÉTICOS DE «TECHO BAJO» O DE EFICACIA MEDIA Tiazidas: hidroclorotiazida, indapamida. Mecanismo de acción. Su función se basa en la inhibición del cotransportador Na+-Cl– de la membrana luminal de las células epiteliales del TC Distal en la primera porción. Aumenta la pérdida de K + como consecuencia del incremento de Na+ que se observa en los segmentos distales de la nefrona. 8  Acciones farmacológicas. -Tienen efectos vasodilatadores directos, por eso son hipertensivos de elección en muchos casos. -Hiperglucemiantes porque disminuyen la tolerancia a la glucosa. -Hipomagnesemia e hiperuricemia. -Disminuye la eliminación urinaria de calcio, produciendo hipercalcemia. En el túbulo contorneado distal el Na+ se reabsorbe a través de un cotransportador que introduce Na+ y Cl- al interior de la célula del túbulo y después una ATPasa introduce Na+ y y elimina K+ del medio interno. Quedando una gran cantidad de K. También a ese nivel hay un sistema de reabsorción de Ca2+ regulado por la parathormona PTH, que absorbe Ca2+ al medio interno intercambiándolo por Na+. Al disminuir el Ca2+ intracelular favorece la entrada de Ca2+ desde la luz tubular al interior de la célula del túbulo. Las tiazidas inhiben este sistema, con lo que provocan la eliminación de Na+ lo que aumenta la eliminación de K+ e H+ en la unión del TC distal y túbulo colector. Al contrario que los diuréticos del asa, las tiazidas aumentan la reabsorción del Ca2+ porque al inhibir la reabsorción de Na+, se produce una deplección intracelular de Na+. Como la célula no puede captar Na+ de la luz tubular usa el cotransportador Na+- Ca2+ para obtenerlo del medio interno. Intercambiándolo por Ca2+, que pasa al medio interno. Se produce una reducción en la concentración intracelular (célula del túbulo) de Ca2+ y para equilibrarse lo capta de la luz tubular. Los pacientes tratados con diuréticos tipo tiazida tienen menor incidencia de fracturas que los no tratados con estos fármacos. Importante en el tratamiento de personas mayores, las tiazidas son muy buena opción. 9  Características farmacocinéticas. - Buena disponibilidad oral. - Circulan unidos a proteínas plasmáticas en elevada proporción. - Vida media más prolongada que diuréticos del asa, permite una única administración diaria. Vía de eliminación renal, otros hepáticos. Efectos adversos. Hipopotasemia y la alcalosis metabólica. (como el resto de diuréticos) Hipercolesterolemia. Hiperuricemia (competición por la eliminación de ácido úrico). Hiperglucemia (sobre todo en diabéticos como resultado de la disminución de la liberación de insulina consecuencia de la hipopotasemia). Hiponatremia. A diferencia de los diuréticos del asa que podía producir hipo o hipernatremia. Ya que actúan a nivel del TC distal en la corteza renal, no en la médula renal y por tanto no contribuyen al incremento del Na+ en la médula (hipernatremia medular). Reacciones alérgicas de poca intensidad Impotencia (por alteración iónicas). Fototoxicidad EX! Hay que tener cuidado con el sol porque puede causar carcinoma basocelular, muy importante en nuestra Región. OJO! Interacciones farmacológicas. - Hipopotasemia e hipomagnesemia producidas por las tiazidas y diuréticos de asa favorecen las arritmias cardíacas en pacientes tratados con digitálicos. ¡cuidado con la digoxina en estos pacientes!. - Los AINE disminuyen el efecto diurético e hipotensor de las tiazidas. Aplicaciones terapéuticas. Hipertensión, solas o combinadas con otros fármacos antihipertensivos, como IECAS o ARAII. Fármacos de primera elección sobre todo en ancianos. El mecanismo de acción por el que son tan buenos antihipertensivos no es del todo conocido: se postula que por disminución del volumen circulante consecuencia del aumento de la diuresis. Pero los expansores plasmáticos no revierten su efecto tras largos periodos de tto, lo que sugiere que haya otros mecanismos impicados en la disminución de la PA por las tiazidas: parece ser que al disminuir el Na+, las células del músculo liso vascular se hacen menos sensibles a la acción de las catecolaminas, es decir: menor vasoconstricción. También se ha postulado que las tiazidas puedan producir sustancias vasodilatadoras como las prostaglandinas. Edemas de origen cardíaco, hepático, renal y asociado a esteroides y estrógenos. En insuficiencia renal avanzada no son muy efectivas porque al existir disminución de la filtración glomerular, disminuye el Na+ que penetra en la nefrona y la práctica totalidad de ese Na+ es reabsorbido en las porciones iniciales de la nefrona (TC proximal y Asa de Henle) y ya no llega prácticamente nada de Na+ al TC distal que es donde actúan las tiazidas. Sí 10  son efectivos en la administración concomitante con diuréticos del asa que permiten que llegue el Na+ hasta el TC distal. Se emplean en IR en pacientes tratados con diuréticos del Asa cuando se establece tolerancia a los diuréticos del asa. Diabetes insípida nefrogénica. Efecto paradójico. Reducen la diuresis en estos pacientes. En esta enfermedad hay una disminución de la ADH y se produce una elevada diuresis. No se sabe bien el mecanismo. Se postula que como consecuencia de la hiponatremia que estos fármacos producen, el riñón intenta compensarla aumentando la reabsorción de Na+ a nivel del TC proximal y Asa de Henle, donde más se reabsorbe. Al aumentar la reabsorción de Na+ también se reabsorbe agua, sobre todo en el TC proximal y la diuresis se reduce. Nefrolitiasis debida a hipercalciuria. Para reducir la eliminación urinaria de Ca2+. 3.3. DIURÉTICOS DE EFICACIA LIGERA. Diuréticos ahorradores de potasio. Estos fármacos actúan en el último segmento del túbulo contorneado distal y en la porción inicial del túbulo colector. Existen dos clases: los antagonistas de la aldosterona y los bloqueadores de los canales de sodio, que pertenecen al grupo de fármacos ahorradores de K+. Por otro lado, los inhibidores de la anhidrasa carbónica que actúan en la primera porción del tc proximal, y los diuréticos osmóticos que actúan en diversas zonas de la nefrona. a) Antagonistas de la aldosterona (espironolactona, y eplerenona) Mecanismo de acción. Eficacia ligera, son los que menos potencia diurética tienen. Antagonizan a la aldosterona (que actuaba en la conservación del sodio, y secrecion del potasio, incrementado la presion arterial: hipopotasemiante e hipernatremiante) mediante inhibición competitiva y reversible en sus receptores específicos, localizados en las células epiteliales del túbulo contorneado distal. Interfieren con la síntesis de testosterona. Aumentan la conversión periférica de testosterona en estradiol. NOTA → La aldosterona ​es una hormona esteroide de la familia de los mineralocorticoides, sintetizada en la zona glomerular de la corteza suprarrenal de la glándula suprarrenal. Actúa en la conservación del Na, en la secreción de K y en el incremento de la presión sanguínea. 11  Acciones farmacológicas. - Aumentan la excreción de Na+ y CO3H– y disminuyen la secreción K+ y de H+, aumentando el pH urinario (alcaliniza la orina). - Sólo son activos si existe aldosterona, el grado de diuresis dependerá de las concentraciones de ésta. Efectos adversos. - Hiperpotasemia. OJO - Acidosis metabólica. OJO. - Impotencia, por la interferencia en la síntesis de testosterona. - Ginecomastia en varones y trastornos menstruales en mujeres. Por aumento de transformación de testosterona en estradiol. - Alteraciones gastrointestinales. Interacciones farmacológicas. - Altas dosis de AAS conlleva una disminución de la acción diurética de la espironolactona sobre todo. Aplicaciones terapéuticas. - Hipertensión arterial (HTA). - Edemas asociados a cirrosis hepática y síndrome nefrótico. - Insuficiencia cardíaca junto a los IECA. - Diagnóstico y tratamiento del hiperaldosteronismo primario y secundario. - Hipopotasemia si los suplementos de K+ no son adecuados o no están indicados. Vigilar la aparición de signos y síntomas de hiperpotasemia: EX! - Gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor abdominal) - Renales (oliguria y síndrome urémico) - Cardiocirculatorias (arritmia e hipotensión) - Neuromusculares (debilidad y parálisis) - Respiratorias. → Aumenta la frecuencia en ancianos, insuficiencia renal y diabéticos. → Diclofenaco a altas dosis no es antiinflamatorio, sino queratolítico. b) Bloqueadores de los canales de sodio (triamtereno y amilorida) Mecanismo de acción. Actúan en el tubo contorneado distal y principio del colector, bloqueando los canales de Na+ de la membrana luminal. Actúan independientemente de que exista o no aldosterona. 12  Acciones farmacológicas. - Excreción < 5% del sodio filtrado y una moderada diuresis. - Reducen la eliminación de potasio. - Elevan el pH urinario (alcalinizan la orina) porque reducen la excreción de protones. Favorecen la acidosis metabólica. Efectos adversos. - Hiperpotasemia - Cálculos renales. El triamtereno es poco soluble y puede precipitar produciendo cálculos renales. - Alteraciones gastrointestinales, neurológicas, dermatológicas y hematológicas. Interacciones farmacológicas. Asociados a IECA o AINE aumenta el riesgo de hiperpotasemia. Aplicaciones terapéuticas - HTA potencian efecto de diuréticos del asa y tiazidas, contrarrestan las pérdidas de potasio. - Fibrosis quística: sobre todo amilorida por aerosol ↑ hidratación de las secreciones respiratorias al inhibir la absorción de Na+ en la superficie de las células epiteliales. Mejoran la depuración mucociliar y expulsión de las secreciones, al estar más hidratada. EX! Vigilar signos y síntomas de hiperpotasemia. Ya explicados. c) Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida Mecanismo de acción. Actúan en el TC Proximal. Inhiben la anhidrasa carbónica, por lo tanto se impide la reabsorción de NaHCO3. NOTA → La Anhidrasa Carbónica se encuentra en el TC proximal del riñón, participa en la síntesis del LCR, participa en la producción de humor acuoso. Podríamos pensar que son los más potentes, pero no es así porque el Na+ que no se reabsorbe aquí, por su acción, es reabsorbido en los siguientes segmentos de los túbulos. EX! tb crean tolerancia La Anhidrasa Carbónica (AC) es importante para la reabsorción de Na+ y HCO3-. El NaHCO3 filtrado en el glomérulo se disocia en el túbulo proximal en Na+ HCO3-. El Na+ se intercambia con H+ de las células tubulares, buscando el equilibrio electroquímico. Los H+ se combinan con HCO3- formando H2CO3 que por acción de la CA se disocian en H2O y CO2. El H2O se elimina en orina y el CO2 difunde a la célula tubular donde se combina con H2O y por acción de 13 la AC da lugar a H2CO3. El H2CO3 se disociará en H+ y HCO3-. El H+ se intercambiará por Na+ de la luz tubular y el HCO3- se reabsorbe al medio interno, incrementando la reserva alcalina. Si la AC está inhibida: No se generan H+ por lo que no se intercambiarán por Na+, así que no se reabsorbe Na+, y se eliminará Na+. También se eliminará bicarbonato HCO3-, no se reabsorbe bicarbonato al medio interno y con el tiempo se irá generando acidosis. Con el tiempo, esa acidosis puede generar H+ que podrán llegar a las células del túbulo proximal e intercambiarse por Na+ de la luz tubular y por eso estos diuréticos van perdiendo eficacia, se crea tolerancia y desaparece su efecto. Por ello, no suelen usarse como diuréticos.(EXAMEN) Efectos adversos. Acidosis metabólica (que puede ser grave en ancianos y diabéticos). Hipopotasemia (TODOS LOS DIURÉTICOS EXCEPTO LOS AHORRADORES DE POTASIO LA PRODUCEN). Alteraciones hematológicas. Reacciones de hipersensibilidad. Neurotoxicidad. Cálculos renales de sustancias que precipiten en orina alcalina Contraindicados en cirrosis hepática porque pueden favorecer la retención nitrogenada. En cirrosis hepática, hay un aumento en la producción de amoniaco (NH3) que suele combinarse con H + produciendo ión amonio (NH4+) que es polar y no puede reabsorberse, y se elimina por orina. Pero si la AC está inhibida no hay H+ y el NH3 no polar en vez de convertirse en NH4+ y eliminarse, se reabsorbe. Aplicaciones terapéuticas. - Se emplea poco como diurético. - En el tratamiento agudo y crónico del glaucoma: uso más común por su capacidad para disminuir la formación de humor acuoso y la presión intraocular dorzolamina, brinzolamida inhibidores de la carbónico anhidrasa a nivel ocular. EX!! - En ciertas formas de epilepsia la acidosis podría ser beneficiosa, aunque no es el tratamiento de elección. - En el mal de montaña, producen acidosis metabólica y estimulación respiratoria. - Alcalinización urinaria, al aumentar la eliminación de HCO3-, eficaz en intoxicación con compuestos o fármacos ácidos. - Alcalosis metabólica, por la acidosis que producen. 14  - Teratogenicidad potencial, no se recomienda su uso sobre todo durante el primer trimestre de la gestación. d) Diuréticos osmóticos (manitol) Son sustancias de bajo peso molecular pero osmóticamente activas (atraen agua) que filtran en el glomérulo y no se reabsorben en los túbulos. La urea y la glucosa hipertónica se comportan como diuréticos osmóticos, pero el más utilizado es el manitol. Producen sus efectos en el túbulo proximal, en la rama descendente del asa de Henle y en el túbulo colector (es decir, zonas permeables al agua). El más usado es el MANITOL Mecanismo de acción. Aumentan la osmolaridad en el interior del túbulo lo que provoca una disminución de la reabsorción del agua y del sodio y que se elime agua. Efectos adversos: - Edema de pulmón - Tromboflebitis - Hipotensión - Taquicardia - Dolor anginoso - Alteraciones electrolíticas. - No administrar en pacientes con insuficiencia cardíaca ya que tienen riesgo de producir edema pulmonar (porque no solo llegan a los riñones). Aplicaciones terapéuticas. Manitol - reducir la presión intracraneal e intraocular, (uso ppal) su distribución en el líquido extracelular ↑osmolaridad → salida de agua intracelular. - fracaso renal agudo y aumento de la eliminación renal por tóxicos. VAPTANES: tolvaptan, lixivaptan, satavaptan, … Antagonistas de la ADH, hormona antidiurética o vasopresina, aumentan la diuresis. No son diuréticos como tal, por lo que este grupo se utiliza menos. Inhiben la reabsorción de agua en túbulo colector. La ADH actúa sobre dos tipos de receptores fundamentalmente V1 y V2: V1: produce contracción del músculo liso y por tanto produce un aumento de la PA. V2: está en el tubo colector, cuyo estímulo aumenta la reabsorción de agua a este nivel. Existe un V3, también llamado V1b. Los vaptanes inhiben estos receptores V2, inhibiendo la reabsorción de agua en el túbulo colector y aumentando la diuresis. En esta imagen se muestra como la ADH tiene unos receptores v2 que activan una adenilciclasa que activa una proteinquinasa y hace que las acuaporinas se fosforilen 15 y estas van a la membrana creando poros por donde se reabsorbe el agua. Los antagonistas de los receptores V2 de la vasopresina se unen a estos y no se crea ese poro. Hay distintos tipos de vaptanes según sean selectivos para receptor o no. Los que más se usan son los selectivos Clasificación de VRAs Indicaciones No se usan como diuréticos, se utilizan para la hiponatremia por dilución (suele causarse por las diluciones que se les pone a los pacientes críticos).Uso hospitalario. IMP! Reacciones adversas - Deshidratación. - Hipernatremia - Hipercalemia - Polidipsia por la sed que produce las deshidratación - Disgeusia o mal sabor de boca - Hipertensión ortostática - Estreñimiento - Sequedad de boca - Fatiga 16 ALGORITMO PARA LA UTILIZACIÓN DE DIURÉTICOS En edemas por insuficiencia renal o síndrome nefrótico, las tiazidas tienen poco efecto y los diuréticos ahorradores de potasio son peligrosos porque se incrementa el riesgo de hiperpotasemia. Se administran diuréticos del asa. En caso de no obtener efecto, añadimos una tiazida cuya dosis depende de la función renal y el filtrado glomerular (aclaramiento de creatinina). Por último, podríamos añadir un diurético ahorrador de potasio. Los edemas por cirrosis se caracterizan por hiperaldosteranismo y el diurético de elección es la espironolactona, que es un antagonista de la aldosterona. Si no hay resultado satisfactorio podríamos añadir diuréticos del asa o tiazidas (pauta según aclaramiento de la creatinina). Y después el mismo protocolo. En edemas por insuficiencia cardíaca administramos un diurético del asa o una tiazida según el aclaramiento de la creatinina. Y seguimos el mismo protocolo. RESUMEN DEL TEMA 17 TEST DE AUTOEVALUACIÓN: 1. Los diuréticos de techo alto o máxima eficacia actúan en: a) La porción inicial del túbulo contorneado distal. b) En la rama descendente del asa de Henle. c) En la porción final del túbulo proximal. d) En el túbulo colector. e) En la rama ascendente del asa de Henle. Respuesta: E 2. La administración conjunta de diuréticos de asa y tiazidas con aines puede ocasionar: a) Disminución del efecto hipertensivo b) Ototoxicidad. c) Hipoglucemia. d) Hiperpotasemia. e) Ninguno de los efectos citados Respuesta: A 3. ¿Cuál de las siguientes aplicaciones de las tiazidas es cierta? a) En urgencias hipertensivas. b) En el edema agudo de pulmón. c) En la hipertensión arterial d) En circunstancias en que se requiera forzar la diuresis e) Todas son ciertas Respuesta: C, en urgencias hipertensivas se emplearía furosemida IV 4. La furosemida está clasificada como un diurético: a) De techo alto o máxima eficacia. a) De techo bajo o eficacia media. b) Inhibidor de la aldosterona. c) bloqueador de canales de sodio. d) inhibidor de la anhidrasa carbónica. Respuesta: A 18