Mantarların Virülans Faktörleri Sunumu PDF

Mantarların Virulans Faktörleri Mantar Enfeksiyonlarında Patogenez Prof. Dr. A. Aydan Özkütük Tıbbi Mikrobiyoloji AD  Mikozlar Yüzeyel ve kutanöz Subkutanöz mikozlar Sistemik mikozlar mikozlar Yüzeyel: Sporotrikoz Fır...

Mantarların Virulans Faktörleri Mantar Enfeksiyonlarında Patogenez Prof. Dr. A. Aydan Özkütük Tıbbi Mikrobiyoloji AD  Mikozlar Yüzeyel ve kutanöz Subkutanöz mikozlar Sistemik mikozlar mikozlar Yüzeyel: Sporotrikoz Fırsatçı Sistemik Mikozlar  T. versikolor mayalar:  T. nigra Maduromikoz Candida sp, Cryptococcus sp  Kara piedra Kromomikoz küfler:  Ak piedra Aspergillus sp ve Mucorales takımı Feohifomikoz Kutanöz: Dermatofitozlar Derin-sistemik Mikozlar  Dimorfikler mikozlar  Mantar enfeksiyonlarının özellikleri Doğada her gün binlerce mantar sporu solunur veya yutulur Bazı türler insanlara çok iyi uyum sağlamıştır ve mikrobiyotanın yaygın üyeleri haline gelmişlerdir Primer enfeksiyon nadir olup daha çok fırsatçı enfeksiyonlar görülmektedir Sistemik mantar enfeksiyonları, özellikle bağışıklığı baskılanmış hastalar için büyük bir tehdit oluşturmaktadır Bulaş genellikle ekzojen En sık mekanizma, dış ortamdaki enfeksiyöz konidyaların solunması Bazı mantarlar belirli endemik bölgeler ve coğrafi alanlarla sınırlı Özellikle bağışıklığı zayıf hastalarda deri/mukoza bariyerini aşarak Sistemik kandidiyazis durumunda (genellikle Candida albicans) yerleşik mikrobiyotanın endojen bir üyesinin kolonizasyonu sonrası hastalık ortaya çıkmaktadır Lokalize hastalık , yerel travma veya orofaringeal Sistemik mantar hastalığı genellikle (pamukçuk), gastrointestinal konidyaların solunmasıyla başlar ve ya da vajinal mukozada ardından diğer bölgelere yayılır bulunan flora üyelerinin yüzeysel invazyonu ile oluşur  Patogenez Birincil patojenler; normal sağlıklı bir konakta enfeksiyon başlatabilme yeteneğine sahip mantarlardır Bu patojenler konağı kolonize edebilir, yeterli besin içeren uygun ortamda çoğalır, normal konak savunma mekanizmalarından kaçabilir Kabul edilen birincil mantar patojenleri arasında dört askomiçet mantar bulunur: endemik dimorfik patojenler Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (ve Coccidioides posadasii), Histoplasma capsulatum ve Paracoccidioides brasiliensis Bu dört mantarın sporlarının büyük miktarlarda inhalasyonu durumunda, sağlıklı ve immünokompetan bireylerde bile enfeksiyon, kolonizasyon, doku invazyonu ve patojenin sistemik yayılımı ortaya çıkar Fırsatçı mantarlar; Candida türleri, Cryptococcus neoformans ve Aspergillus türleri gibi fırsatçı mantarlar, ancak cilt ve mukoz membranların koruyucu bariyerlerinde bozulmalar olduğunda veya konağın bağışıklık sisteminde sorun olduğunda enfeksiyonlara neden olurlar Bağışıklık kusurları onların konağa nüfuz etmesine, kolonize olmasına ve çoğalmasına izin verdiğinde enfeksiyon ortaya çıkmaktadır Filamentöz mantarlar;  Fırsatçı enfeksiyonlara ek olarak klinik sendromlara yol açabilen toksinler üretebilir Bu mikotoksinler, yutma, inhalasyon veya toksinle doğrudan temas yoluyla hastalığa neden olan ikincil mantar metabolitleridir Bu hastalıklar, topluca mikotoksikozlar olarak bilinir Mikotoksikozlar; akut ya da kronik hastalık olarak kendini gösterebilir ve ani ölümlerden tümör oluşumuna kadar değişen tablolara yol açabilir  Patogenez Mantar enfeksiyonları da bakteriyel enfeksiyonlarla benzer mekanizmalar gösterir Adezyon Kolonizasyon İnvazyon Hücre dışı bileşiklerin üretimi Fagositlerle etkileşim vb  Adezyon Adezyon genellikle mantarın yüzeyinde bir adezinin epitel hücresinde bir reseptöre tutunması şeklindedir  Bukkal veya vajinal epitel hücrelerine adezyon yeteneği kolonizasyon ve virülans ile ilişkili Candida cinsinde, epitel hücrelerine en iyi yapışan türler, klinik enfeksiyonlardan en sık izole edilenler Candida albicans’ın hücre duvarındaki mannoprotein konak fibronektin ve hücre dışı matrisin diğer bileşenleriyle etkileşime girerek tutunur Bu tutunma belirli mantar patojenlerinin neden belirli dokuları hedef aldığını açıklamaya yardımcı olabilir  Örneğin, nöropatojen Cryptococcus neoformans, beyin vasküler endotelindeki proteinlerle benzersiz bir etkileşim sergiler ve bu durum, bu mantarın MSS ne özel olarak nasıl girdiğini açıklayabilir  İnvazyon Mekanik travma; Bazı mantarlar mekanik yaralanmalar yoluyla vücuda girer. Örneğin, Sporothrix schenckii enfeksiyonu tipik olarak cilde diken batması gibi bir travmayı takiben gelişir Mantar boyutlarının küçük olması; Akciğerleri enfekte eden mantarlar, üst solunum yolu savunmalarını geçebilecek kadar küçük konidyalar üretmelidir. Örneğin, Coccidioides immitis’in 2-6 μm boyutundaki artrokonidyaları havada uzun süre asılı kalabilir ve terminal bronşiollere ulaşarak pulmoner koksidioidomikozu başlatabilir Çevresel koşullara adaptasyon; Dimorfik mantarlar, sıcaklık tarafından tetiklenerek , ısı şok tepkisine benzer bir metabolik değişim geçirir ve morfolojilerini daha istilacı bir forma değiştirirler Candida albicans’ın bu yeteneği maya benzeri formdan hif formuna geçmesini, dokuyu etkili bir şekilde penetre etmesini, biyofilmler oluşturmasını ve uzak bölgelere yayılmasını sağlar Hücre dışı enzimler (örneğin, proteazlar, elastazlar) salgılanması; çeşitli Candida türlerinde, birçok dimorfik ve fırsatçı küflerin dokuda yayılımını kolaylaştırır  Doku hasarı Doğada birçok mantar, ikincil metabolitler ve mikotoksinler üretse de, bu ekzotoksinlerin çoğu, enfeksiyon patogenezinde doğrudan ilişkili görünmemektedir Bağışıklık sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda, (örneğin nötropenik hastalar) doku hasarı ortaya çıkmaktadır  Çoğu mantar enfeksiyonunda konağın doku hasarı, esas olarak enfeksiyona neden olan mikroorganizmaya karşı ortaya çıkan bağışıklık tepkisinden kaynaklanmaktadır. Bağışıklık sistemi mantar patojenlerini temizlemeye çalışırken, konakta bir miktar yan hasar meydana gelir  Bağışık Yanıt Mantar enfeksiyonlarının çoğuna karşı doğal direnç vardır Dokulara ulaşabilen mantar sporları fagositoz ile ortadan kaldırılır Fagositler (nötrofiller, makrofajlar ve dendritik hücreler), kompleman sistemi ve patern tanıyan reseptörler doğal bağışık yanıtta etkilidir Mantarların çoğu nötrofiller tarafından öldürülür Mantar yapılarını tanıyan önemli reseptörler arasında, fagositlerde bulunan ve glukan bağlayan lektin benzeri bir yapı (dectin-1) ile toll-benzeri reseptörler (TLR2, TLR4) sayılabilir Mantarlar da bağışıklık hücrelerinden kaçabilmek için stratejiler geliştirmiştir; Cryptococcus neoformans’ın polisakkarit kapsülü, hücre yüzeyindeki immünojenik epitopları patern tanıyan reseptörlerden ve kompleman proteinlerinden gizler Dimorfik mantarlar maya formuna geçtiklerinde, yüzey yapılarındaki değişiklikler nedeniyle fagositlerce öldürülmeye dirençli hale gelirler C. albicans’ın maya-hif dönüşümü, fagositik bağışıklık hücrelerinden kaçmasını kolaylaştırır Bazı mantarlar, fagositler tarafından oksidatif öldürülmeyi engelleyen melanin gibi maddeler üretir  Histoplasma capsulatum ve C. neoformans’ın maya formları ise lizozomal öldürme mekanizmalarını engelleyerek makrofajların içinde yaşamaya ve çoğalmaya uyum sağlamıştır  Candida Enfeksiyonları Candida türleri, fırsatçı mantar patojenlerinin en yaygın olanlarıdır Candida türleri GİS mukozasını kolonize eder, gastrointestinal translokasyon yoluyla veya kontamine vasküler kateterler aracılığıyla kan dolaşımına ulaşabilmektedir Konak savunma mekanizmaları ile etkileşime girerek karaciğer, dalak , böbrekler, kalp ve beyin gibi hedef organlara invaze olmaktadır  Candida virülans faktörleri Adezyon Maya-hifal dimorfizm Hücre yüzeyi hidrofobikliği Proteinaz salgısı ile invazyon Fenotipik değişim  Candida virülans faktörleri Adezyon Spesifik (ligand-reseptör etkileşimi)  Mantar hücresindeki adezinler  Mannoprotein  Mannan  kitin Spesifik olmayan (elektrostatik , van der Waals kuvvetleri) Penetrasyon, invazyon Proteaz, fosfolipaz, elastaz gibi enzimler  Candida virülans faktörleri Dimorfizm Patojen olmayan form: Tomurcuklanan maya hücreleri Konağa ait faktörler ile patojen forma geçiş  deri bütünlüğünün bozulması  antibiyotik/ok kullanımıvajen flora değişimi  bağışıklık sisteminin baskılanması Hif formuna geçişi kolaylaştıran faktörler; 37 °C nötral pH serum  Fenotipik değişim Geri dönüşümlü koloni morfolojisindeki değişimler Antifungal ilaçlara duyarlılığı Konak hücreye adezyonu Antijeniteyi Proteinaz aktivite düzeyini Nötrofil ve oksidanlara duyarlılığı Virulansı etkiler  Cryptococcus neoformans enfeksiyonları Candida lara göre daha küçük (1-2 µm) ve çok ince kapsüllüdürler Solunum ile alveollere kadar ulaşabilirler Maya hücreleri alveollere ulaştığında ilk bağışık yanıt alveoler makrofajlardan gelir Konağın hücresel bağışık yanıtı iyi işliyorsa makrofajlar aktive olur ve mantarı fagositleyip öldürür  Virulans faktörleri Kapsül Fagositozdan koruyucu Difenol oksidaz (+)melanin sentezi C.neoformans melanin yapımında beyindeki katekolaminleri kullanarak kendisini serbest radikallerin oksitleyici tahribinden ayrıca hipoklorit ve permanganat tahribinden korur 37°C’de üreyebilme Mannitol üretimi -BOS’da yüksek yoğunluktaki D-mannitol beyinde ödeme yol açar -Hidrojen radikallerini bağlayarak mantarın oksitleyici etkiden korunmasına yardım eder Alfa-mating fenotipi C.neoformans virülansında; İnhalasyon ile alınan mantar hücrelerinin küçük olması  37°C’de üreyebilme Polisakkarit kapsül üretebilme Melanin, mannitol, süperoksit dismutaz, proteaz ve fosfolipaz üretimi Patogenezde bu virulans faktörleri konağın hücresel bağışık yanıtına bağlı olarak daha aktif olabilmektedir  Aspergillus Enfeksiyonları Aspergillus türleri insanlarda hava yolu kolonizasyonu ile alerjik reaksiyonlara, vücut boşlukların kolonizasyonu ile aspergillomaya veya doku invazyonuna neden olabilir Aspergillozisteki birincil enfeksiyon yolu, aerosolize konidiyaların (2.5-3 μm) inhalasyonudur. Bu konidiyalar, akciğerlere, nazofarenkse veya sinüslere yerleşir Akciğerlerde, alveolar makrofajlar ve nötrofiller, Aspergillus türlerine karşı konak savunmasında anahtar rol oynar  Virulans Faktörleri Gliotoksin üretimi ile makrofaj fagositozunu ve T-hücre aktivasyonu ve çoğalmasını inhibe eder Elastaz, fosfolipaz, proteazlar ve katalaz gibi çeşitli enzimleri salgılayarak dokuya invazyonuna olanak sağlar Aspergillus fumigatus konidiyaları, insan fibrinojeni ve alveolar bazal membranda bulunan laminine bağlanma özelliğindedir 37°C’de üreyebilme Özet olarak ; Fungal Enfeksiyon patogenezinde genel olarak mikroorganizmaların virülansı ve konak immun yanıtı birlikte görev almaktadır Özellikle fırsatçı enfeksiyonlarda konak immun yanıtındaki yetersizlik (nötropeni vb) invazif mantar enfeksiyonlarına neden olmaktadır Kaynaklar 1. Murray PR, Rosenthal K S, Pfaller MA. Medical Microbiology. 2. Ryan JK. Sherris Medical Microbiology.