Stérilisation à l'Oxyde d'Éthylène 2024 PDF

Stérilisation à l‘oxyde d‘éthylène Formation “Master 2 Assurance Qualité Microbiologique des Produits de Santé“ Sébastien KLINUSKI 30/09/2024 AGENDA...

Stérilisation à l‘oxyde d‘éthylène Formation “Master 2 Assurance Qualité Microbiologique des Produits de Santé“ Sébastien KLINUSKI 30/09/2024 AGENDA I) PRESENTATION PAUL HARTMANN V) VALIDATION DE STERILISATION OE II) OBJECTIF VI) VALIDATION AERATION ET RESIDUS VII) SURVEILLANCE ET CONTROLE DE III) GENERALITES ROUTINE VIII) MAINTIEN DE L’EFFICACITE DU IV) PROCESS DE STERILISATION OE PROCEDE 2 30/09/2024 I) PAUL HARTMANN SAS Quelques chiffres : Fabrication de dispositifs médicaux stériles et non stériles depuis plus de 200 ans. Environ 10000 personnes dans de nombreux pays à travers le monde Environ 1000 personnes en France (1ère filiale du groupe) Plus de 400 millions d’€ de CA en France. 30/09/2024 3 I) PAUL HARTMANN SAS INCONTINENCE ET HYGIENE SOIN DES PLAIES DESINFECTION PERFUSION A DOMICILE 4 30/09/2024 AGENDA I) PRESENTATION PAUL HARTMANN V) VALIDATION DE STERILISATION OE II) OBJECTIF VI) VALIDATION AERATION ET RESIDUS VII) SURVEILLANCE ET CONTROLE DE III) GENERALITES ROUTINE VIII) MAINTIEN DE L’EFFICACITE DU IV) PROCESS DE STERILISATION OE PROCEDE 5 30/09/2024 II) OBJECTIF ▪ Comprendre les principes de base de la stérilisation à l’oxyde d’éthylène (son mode d’action, les équipements, le cycle de stérilisation et ses paramètres critiques) ▪ Connaitre les étapes de la validation de stérilisation à l’oxyde d’éthylène et de la validation d’aération et leur contenu principal ▪ Connaitre les différents résidus d’oxyde d’éthylène et leurs méthodes d’analyse ▪ Connaitre les moyens de surveillance du procédé et comment maintenir son efficacité 30/09/2024 6 AGENDA I) PRESENTATION PAUL HARTMANN V) VALIDATION DE STERILISATION OE II) OBJECTIF VI) VALIDATION AERATION ET RESIDUS III) GENERALITES VII) SURVEILLANCE ET CONTROLE DE ROUTINE VIII) MAINTIEN DE L’EFFICACITE DU IV) PROCESS DE STERILISATION OE PROCEDE 7 30/09/2024 III) GENERALITES STERILISATION : « procédé validé utilisé pour obtenir un produit exempt de microorganismes viables » STERILITE : « état correspondant à une absence de microorganismes viable» État éphémère -> date de péremption du produit 30/09/2024 8 III) GENERALITES Pourquoi stériliser ? Pour obtenir des dispositifs stériles (compresses, pansements, seringues, aiguilles …) permettant d’assurer le soin des patients de manière aseptique. Pour décontaminer des matières souillées et éviter une pollution de l’environnement (ex. : laboratoire d’analyses médicales, hôpital…). 9 30/09/2024 III) GENERALITES TYPE DE STERILISATION : nombreux modes de stérilisation existants comme : Vapeur Oxyde d’éthylène Rayons 10 30/09/2024 III) GENERALITES OXYDE D’ETHYLENE Compatibilité des matériaux Très bonne compatibilité des matériaux Convient aux dispositifs ne supportant pas des températures élevées Aspect économique Coût modéré Disponibilité des produits Traitement long (se compte en jours) avec une libération différée une fois le traitement terminé Aspect environnemental Impact potentiel lié aux résidus d’oxyde d’éthylène nécessitant la mise en place de certaines mesures par le stérilisateur 11 30/09/2024 III) GENERALITES DOMAINE D’APPLICATION Stérilisation à l’oxyde d’éthylène (OE) très largement répandu dans le domaine du dispositif médical. Principalement utilisé pour la stérilisation de : DM thermosensible, ne supportant pas les hautes températures nécessaires de la stérilisation à la vapeur DM sensibles aux rayons, qui peuvent ne fragiliser, se décoller dans le temps après une exposition aux rayons. 12 30/09/2024 III) GENERALITES PRE-REQUIS Le produit à stériliser doit être perméable au gaz (blister papier/film, pochette papier/papier) Le produit ne doit pas comporter de substance aqueuse (conversion en EG) Si le DM contient des poudres, des batteries ou des circuits électroniques, il y a un risque d’explosion !!! Le dispositif ne doit pas être non étanche au gaz : attention aux robinets 3 voies, aux poches pliées, …. Pas de matière de type protéine (dénaturation) Attention aux emballages type matériau à bulles (éclate sous l’effet du vide) et polystyrène (= éponge à OE) 13 30/09/2024 III) GENERALITES MODE ACTION OE OE = gaz epoxyde Point d'ébullition 10,4 ° C (50,7 ° F) Extrêmement réactif. La vapeur va réagir avec l'oxyde d'éthylène pour ouvrir le cycle époxyde et lui permettre de réagir avec la cellule. Très grand pouvoir de diffusion Tue par processus appelé « alkylation » OE se lie de manière irréversible à des molécules clés dans la cellule L'ADN, les protéines (enzymes), les levures, les moisissures,... => Molécules ne peuvent plus fonctionner => Les cellules ne peuvent plus se reproduire et meurent OE n’est pas actif sur les prions (Prion n’ont pas de métabolisme). 14 30/09/2024 III) GENERALITES AVANTAGES / INCONVENIENTS Compatibilité des matériaux Agent cancérigène ! L’exposition du personnel à l’OE - Process de stérilisation dit à est très encadrée et contrôlée. froid (T risque de diminution d’une partie de l’humidité initial de la charge qui été apportée lors du PC. Il faut alors compenser pendant la suite du process. Risque de dommage des emballages et des produits (gonfle lors du vide car l’air essaie de sortir puis se rétracte lors de l’injection sous l’effet de la pression) 30/09/2024 31 IV) DESCRIPTION DU PROCESS DE STERILISATION Cycle de stérilisation Phase 2: Test de Objectif: détecter les fuites potentielles de l’installation – environ 10mbar, 10 min fuite Phase 3: Objectif: remplacer l’air de la chambre avec un gaz non inflammable (N2). L’humidité Inertage peut aussi être augmentée ou maintenue afin de prévenir un séchage de la charge (Nitrogen dilution) 32 30/09/2024 IV) DESCRIPTION DU PROCESS DE STERILISATION Cycle de stérilisation Objectif: injecter de la vapeur pour augmenter Phase 4: l’humidité après la phase de vide. Cette Phase peut être statique ou dynamique (=conditionnement vapeur = Humidification succession de vide et d’injection vapeur). Du fait de l’absorbtion par les cartons et les palettes, (injection et régulation HR) l’humidité dans la charge va diminuer. Phase 5: Objectif: : injecter l’agent stérilisation à la concentration souhaitée. Injection La pression augmente, forçant ainsi l’humidité et l’ETO à pénétrer dans la charge. En fin d’injection, du nitrogène peut être ajouté afin de de gaz forcer l’ETO à pénétrer dans les produits en l’y « poussant ». 33 30/09/2024 IV) DESCRIPTION DU PROCESS DE STERILISATION Cycle de stérilisation Objectif: injecter de la vapeur pour augmenter Phase 4: l’humidité après la phase de vide. Cette Phase peut être statique ou dynamique (=conditionnement vapeur = Humidification succession de vide et d’injection vapeur). Du fait de l’absorbtion par les cartons et les palettes, (injection et régulation HR) l’humidité dans la charge va diminuer. Phase 5: Objectif: : injecter l’agent stérilisation à la concentration souhaitée. Injection La pression augmente, forçant ainsi l’humidité et l’ETO à pénétrer dans la charge. En fin d’injection, du nitrogène peut être ajouté afin de de gaz forcer l’ETO à pénétrer dans les produits en l’y « poussant ». 34 30/09/2024 IV) DESCRIPTION DU PROCESS DE STERILISATION Cycle de stérilisation Objectif: maintenir la concentration de l’agent stérilisation pendant une durée spécifiée. C’est la Phase 6: phase de stérilisation proprement dite (létalité). Exposition Des chutes de pression peuvent se produire lors de cette phase du fait de l’absorbtion d’ETO par gaz les produits. Il est ainsi possible de réinjecter l’ETO afin de maintenir une concentration permanente. (Gas dwell) Brassage continu assurant une homogénéification T°C/HR/Concentration OE 35 30/09/2024 IV) DESCRIPTION DU PROCESS DE STERILISATION Cycle de stérilisation Phase 7: Vide Objectif: retirer l’agent stérilisant de la chambre. En après général, retrait de 50% de l’EO de la chambre grâce à ce vide. exposition Phase 8: Objectif: : réduire la concentration d’ETO dans la chambre (sécurité installation) et dans les produits. Ces rinçages Rinçages peuvent se faire au nitrogen, à la vapeur et à l’air. Phase 9: Casse Objectif: Retour à la pression atmospherique de la chambre afin de procéder au déchargement vide final 36 30/09/2024 IV) DESCRIPTION DU PROCESS DE STERILISATION Indicateurs biologiques >106 spores de Bacillus atrophaeus D value minimum 2.5 min Stockés en environnement contrôlé (T°C/HR) Date de péremption à vérifier avant utilisation Vérification du dénombrement à chaque lot (ISO 11138) Nombre minimum d’IB en routine est indiqué par ISO 11135. Placés avant entrée en PC et retirés après cycle de stérilisation. Transfert rapide au laboratoire. Incubation 7 jours 30-35°C en milieu TSB D-value Test d’un positif en parallèle temps ou dose de radiation nécessaire pour inactiver 90 % d'une population de microorganismes d'essai dans des conditions établies 37 30/09/2024 AGENDA I) PRESENTATION PAUL HARTMANN V) VALIDATION DE STERILISATION OE II) OBJECTIF VI) VALIDATION AERATION ET RESIDUS VII) SURVEILLANCE ET CONTROLE DE III) GENERALITES ROUTINE VIII) MAINTIEN DE L’EFFICACITE DU IV) PROCESS DE STERILISATION OE PROCEDE 30/09/2024 38 V) VALIDATION DE STERILISATION OE Stérilisation = procédé spécial : Ne peut pas être vérifié par un contrôle ultérieur à l’application du process Validation mode opératoire écrit utilisé pour obtenir, enregistrer et interpréter les résultats nécessaires pour établir qu'un procédé fournit de façon constante un produit conforme aux spécifications prédéterminées [ISO 11135:2014, point 3.57] Niveau d’Assurance Stérilité (NAS ou SAL en anglais) probabilité de présence d'un seul microorganisme viable sur un produit après la stérilisation [ISO 11135:2014, point 3.46] Objectif: NAS 10-6 et maintien des performances et de l’intégrité du produit stérilisé. 39 30/09/2024 V) VALIDATION DE STERILISATION OE QI QO QP 30/09/2024 40 V) VALIDATION DE STERILISATION OE QI processus d'obtention de preuves documentées selon lesquelles les équipements ont été fournis et installés conformément à leurs spécifications [ISO 11135:2014, point 3.20] 30/09/2024 41 V) VALIDATION DE STERILISATION OE QO processus d'obtention de preuves documentées selon lesquelles l'équipement installé fonctionne dans les limites prédéterminées, dans la mesure où il est utilisé conformément à son mode opératoire [ISO 11135:2014, point 3.23] Profil de T°C chambre à vide / Etanchéité / Validation du logiciel de l’automate … 30/09/2024 42 V) VALIDATION DE STERILISATION OE QP processus d'obtention de preuves documentées selon lesquelles l'équipement, installé et utilisé conformément à son mode opératoire, fonctionne de façon constante conformément aux critères prédéterminés et donne par conséquent un produit conforme à ses spécifications [ISO 11135:2014, point 3.26] 30/09/2024 43 V) VALIDATION DE STERILISATION OE Qualification de performance (QP) Rapport Définition du Protocole QPM QPP procédé Revue et approbation 30/09/2024 44 V) VALIDATION DE STERILISATION OE PROTOCOLE Le protocole décrit notamment: Les objectifs Le cadre normatif Les responsabilités des parties intervenant dans l’application du protocole Les caractérisations des équipements, du procédé, de l’agent stérilisant, … La définition du produit La définition du procédé à appliquer La description de la qualification de performance Les critères d’acceptation 30/09/2024 45 V) VALIDATION DE STERILISATION OE DEFINITION DU PROCEDE Objectif: - Démonter que l’indicateur biologique (IB) utilisé est tout aussi ou plus résistant que le bioburden du produit à stériliser - Définir un IPCD (internal process challenge device) - Définir un EPCD (external process challenge device) - Définir la charge de validation - Définir les paramètres de validation 46 30/09/2024 V) VALIDATION DE STERILISATION OE DEFINITION DU PROCEDE Objectif: - Démonter que l’indicateur biologique (IB) utilisé est tout aussi ou plus résistant que le bioburden du produit à stériliser Obtenir des données expérimentales en réalisant un cycle court montrant la croissance des IB et la létalité complète des produits via la réalisation d’essais de stérilité (essais de stérilité) Connaitre la charge biologique du produit à stériliser (aspect quantitatif et qualitatif) 30/09/2024 47 V) VALIDATION DE STERILISATION OE DEFINITION DU PROCEDE Objectif: - Définir un IPCD PCD (Process Challenge Device) article conçu pour constituer une résistance définie à un procédé de stérilisation et destiné à évaluer l'efficacité du procédé IPCD = internal process challenge device EPCD = external process challenge device [ISO 11135:2014, définition 3.28] IB placé à l’endroit le plus difficile à stériliser 30/09/2024 48 V) VALIDATION DE STERILISATION OE DEFINITION DU PROCEDE Objectif: - Définir un EPCD - IB placé dans un système d’épreuve du procédé (exemple: sachet d’une perméabilité connue, tube, …) - Résistance EPCD ≥ Résistance IPCD - Pourquoi ? Evite l’utilisation d’IPCD en routine (coût, risque de dommage de la charge au moment de leur placement, charge de travail plus importante) 49 30/09/2024 V) VALIDATION DE STERILISATION OE DEFINITION DU PROCEDE Objectif: - Définir la charge de validation Charge représentative quantitativement et qualitativement des charges de routine. Charge worst case en densité La procédure doit définir le type de filmage des produits 30/09/2024 50 V) VALIDATION DE STERILISATION OE DEFINITION DU PROCEDE Objectif: - Définir les paramètres de validation -Estimation de la D value et du cycle de stérilisation adapté Via exploitation des résultats du cycle court, d’un cycle complet, etc… 30/09/2024 51 V) VALIDATION DE STERILISATION OE DEFINITION DU PROCEDE Données de sorties + rapport Avant de débuter toute validation, les prérequis sont les suivants: Les PCDs doivent avoir été déterminés L’emballage doit être défini La configuration de la charge doit être identifiée Les paramètres de validation doivent être définis !! ATTENTION !! Une fois que la validation a débuté, il ne faut rien changer sous risque que la validation soit caduque. Ou alors change control. 30/09/2024 52 V) VALIDATION DE STERILISATION OE QPM (Qualification de Performance microbiologique) Deux approches: ISO 11135:2014 / Annexe A : approche indicateur biologique / charge biologique Cycle optimisé en fonction de la charge biologique du produit (méthode par Enumération directe ou fraction négative) Rarement utilisé – difficulté de mise en œuvre et nécessite que les niveaux de la charge biologique soit relativement constant – pas de marge de sécurité ISO 11135:2014 / Annexe B: approche de surextermination (« overkill approach ») Pas de cycle optimisé – cycle défini en fonction de la réponse des IB Largement utilisé – plus grande facilité de mise en œuvre et marge de sécurité importante 30/09/2024 53 V) VALIDATION DE STERILISATION OE QPM (Qualification de Performance microbiologique) ISO 11135:2014 / Annexe B: approche de surextermination (« overkill approach ») - Au préalable, la démonstration de la capacité du laboratoire à récupérer des survivants doit être faite (cycle court) - Réalisation de 3 demi cycle consécutifs avec les paramètres définis lors de la phase de définition de procédé (durée d’exposition gaz deux fois moins longue qu’en routine) - IPCD et EPCD dans chaque demi cycle (quantités définies dans ISO 11135-1) Critères d’acceptation: Conformité du cycle Pas de croissance IPCD/EPCD Témoin positif et témoin dénombrement >106. 54 30/09/2024 V) VALIDATION DE STERILISATION OE QPP (Qualification de Performance physique) ISO 11135:2014 / Annexe B: approche de surextermination (« overkill approach ») - Démonstration de la reproductibilité du procédé - Minimum 3 séquences de qualification consécutives satisfaisant à tous les critères d'acceptation spécifiés, - Sondes mobiles de T°C/HR dans chaque cycle (quantités définies dans ISO 11135:2014) Critères d’acceptation: Conformité du cycle Conformité des T°C et HR dans la charge 30/09/2024 55 V) VALIDATION DE STERILISATION OE ISO 11135:2014 / Annexe B: approche de surextermination (« overkill approach ») Des éléments de QPP peuvent être réalisés lors des QPM à condition qu’au moins une séquence de QPP supplémentaire soit réalisée. Concrètement, le schéma suivant est communément utilisé: 1 Cycle 1 Cycle court 3 Demi cycles complet (minimum) (QPM/QPP) (QPP) IPCD IPCD EPCD EPCD EPCD Sondes T°C/HR Sondes T°C/HR Sondes T°C/HR 30/09/2024 56 V) VALIDATION DE STERILISATION OE Raport, revue et approbation Effectuer et documenter une revue des données de validation pour confirmer la conformité par rapport au protocole approuvé pour le procédé de stérilisation et d'approuver la spécification du procédé. Toujours tout documenter Durée minimale d’une validation: 9-12 mois 57 30/09/2024 AGENDA I) PRESENTATION PAUL HARTMANN V) VALIDATION DE STERILISATION OE II) OBJECTIF VI) VALIDATION AERATION ET RESIDUS VII) SURVEILLANCE ET CONTROLE DE III) GENERALITES ROUTINE VIII) MAINTIEN DE L’EFFICACITE DU IV) PROCESS DE STERILISATION OE PROCEDE 58 30/09/2024 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE LES DIFFERENTS RESIDUS Oxyde d’éthylène (OE) propriétés mutagènes, irritantes, fœtotoxiques et tératogènes. Ethylène Chlorhydrine (= Chlorhydrate d’éthylène) faible potentiel mutagène, fœtotoxiques et tératogènes Ethylène glycol Non mutagène 30/09/2024 59 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE Adsorption Absorption Phénomènes +/- importants en fonction du design et de la composition du produit 30/09/2024 60 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE CLASSIFICATION DES PRODUITS Exposition utilisation ou contact unique, multiple ou à long terme ≤ 24h limitée (ex: seringue) Exposition utilisation ou contact unique, multiple ou à long terme >24 heures et ≤ 30 jours prolongée (ex: perfuseur) Exposition - utilisation ou contact unique, multiple ou à long terme > 30 permanente jours - (ex: implant) 30/09/2024 61 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE LIMITES USUELLES Source: ISO 10993-7:2008 62 30/09/2024 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE LIMITES PARTICULIERES Source: ISO 10993-7:2008 Source: ISO 10993-7:2008 30/09/2024 63 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE POPULATION PEDIATRIQUE Source: ISO 10993-7:2008 Source: ISO 10993-7:2008 30/09/2024 64 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE DETERMINATION DES TAUX DE RESIDUS EXTRACTION ANALYSE 30/09/2024 65 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE EXTRACTION Extraction Ex : seringue par Simule les résidus relargués lors de l’utilisation du produit Extraction aqueuse par immersion ou remplissage A température ambiante ou corporelle simulation Extractions répétées jusqu’à ce que la quantité d'oxyde Extraction d'éthylène ou de chlorhydrate d'éthylène retrouvée dans une extraction ultérieure représente moins de 10 % de Ex : stent exhaustive celle détectée lors de la première extraction, ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'augmentation analytique significative des taux résiduels cumulés = extraction de tous les résidus 30/09/2024 66 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE ANALYSE Chromatographie en Phase Gazeuse (CPG) Pics de résidus = valeur de résidus 30/09/2024 67 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE VALIDATION AERATION Construction de courbes de dissipation (cinétiques de désorption) - 3 cycles de stérilisation - Sur chaque cycle, dosages à intervalles spécifiés (exemple: J+1, J+2, J+3, J+4 jours d’aération) - Les courbes sont établies > définition de la durée d’aération minimum pour atteindre les spécifications Si pas de courbe de dissipation, réalisation de contrôle de résidus sur chaque lot 30/09/2024 68 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE VALIDATION AERATION 30/09/2024 69 VI) VALIDATION D‘AERATION ET RESIDUS OE ASPECT SECURITE DU PERSONNEL EO gazeux = inflammable et explosif (3% d’EO dans l’air = limite basse de l’explosivité). EO liquide = très inflammable mais pas explosif. En France, limites de 1 ppm dans l’environnement de travail sur une journée de 8h. 30/09/2024 70 AGENDA I) PRESENTATION PAUL HARTMANN V) VALIDATION DE STERILISATION OE II) OBJECTIF VI) VALIDATION AERATION ET RESIDUS III) GENERALITES VII) SURVEILLANCE ET CONTROLE DE ROUTINE VIII) MAINTIEN DE L’EFFICACITE DU IV) PROCESS DE STERILISATION OE PROCEDE 30/09/2024 71 VII) SURVEILLANCE ET CONTROLE DE ROUTINE 2 types de libération « Traditionnelle » - avec IB – libération après les 7 jours d’incubation des IB Paramètrique (sans IB) – libération à la fin de la période d’aération Exigences supplémentaires: > Enregistrement de la température en 2 points séparés > Enregistrement direct de l’HR dans la chambre (avant injection ETO) > Mesure directe concentration ETO dans la chambre à intervalles suffisants 30/09/2024 72 VII) SURVEILLANCE ET CONTROLE DE ROUTINE Maitrise de la charge biologique du produit (on ne stérilise que ce qui est propre) – plan de surveillance du bioburden Respect des configurations validées: configuration de charge, filmage, densité, volumes, … Vérification des paramètres physiques du cycle Révélation IB, le cas échéant (Essais de stérilité sur chaque lot pour les produits pharmaceutiques – Référentiel = pharmacopée européenne applicable) Le fabricant est responsable de la stérilité des produits qu’il commercialise. Le prestataire de stérilisation est responsable de la maitrise de son process de traitement. 73 30/09/2024 AGENDA I) PRESENTATION PAUL HARTMANN V) VALIDATION DE STERILISATION OE II) OBJECTIF VI) VALIDATION AERATION ET RESIDUS III) GENERALITES VII) SURVEILLANCE ET CONTRÔLE DE ROUTINE IV) PROCESS DE STERILISATION OE VIII) MAINTIEN DE L‘EFFICACITE DU PROCEDE 74 30/09/2024 VIII) MAINTIEN DE L‘EFFICACITE DU PROCEDE Requalification périodique : l’étendue et la fréquence doit être déterminée et documentée 1x/an si libération paramètrique Recommandé minimum tous les 2 ans si libération traditionnelle (avec IB) Des revues documentaires sont également faites sur chacun des process de sté (bioburden / déviations / changement sur les équipements etc…) tous les ans 30/09/2024 75 VIII) MAINTIEN DE L‘EFFICACITE DU PROCEDE CHANGE CONTROL 1) Changement du design du produit, de la configuration de la charge, du lieu de fabrication 2) Changement de paramètres du process 3) Système de barrière stérile / emballage secondaire 4) Changement sur l’équipement 76 30/09/2024 Thank you!