Association, biais, confusion (PDF)

Association, biais, confusion Diapositives adaptées de celles du Prof. Thomas PERNEGER Prof. med. Angèle GAYET-AGERON Prof. Christophe COMBESCURE...

Association, biais, confusion Diapositives adaptées de celles du Prof. Thomas PERNEGER Prof. med. Angèle GAYET-AGERON Prof. Christophe COMBESCURE Unité d’Appui Méthodologique du CRC Hôpitaux Universitaires de Genève & Faculté de Médecine 1 Révision: études cas-témoins Quizz: https://pingo.coactum.de/events/688616 2 Révision du cours précédent Etude cas-témoins: plan d’étude pour examiner des associations entre un ou plusieurs facteurs de risque/protecteurs et une maladie – Surtout pour maladies rares – Efficace et économique Odds ratio: ratio des odds d’exposition des cas sur les témoins Odds ratio: mesure d’association applicable aux études cas-témoins (mesure de risque non interprétable car ratio cas/témoins arbitraire) : ad/bc Cas Témoin Exposé a b Non-exposé c d 3 Révision du cours précédent Régression logistique – Méthode de modélisation pour des variables dépendantes (outcomes) binaires – Permet de rapporter des OR pour variables indépendantes continues ou catégorielles Appariement des témoins aux cas – Méthode pour contrôler des facteurs de confusion; on choisit des témoins identiques aux cas sur les facteurs d’appariement choisis à l’avance – On analyse des paires [cas; témoin] – Odds ratio de McNemar: ratio du nombre de paires discordantes: [cas exposé & témoin non-exposé] ∕ [cas non-exposé & témoin exposé] 4 Objectifs de la séance Approfondir les notions suivantes – Association, et ses formes statistiques – Qu’est-ce qui peut expliquer une association – Causalité – Biais de sélection et biais d’information – Effet de confusion 5 Hypothèses scientifiques Portent souvent sur l’association entre 2 variables Est-ce que la dexaméthasone accélère la guérison de la pharyngite chez les adultes? – Variable 1: traitement: dexaméthasone ou placebo (exposition) – Variable 2: état du patient à 48 heures: guéri ou pas guéri (outcome) Est-ce que les personnes plus grandes sont aussi plus lourdes? – Variable 1: taille – Variable 2: poids Est-ce que le test urinaire rapide permet de diagnostiquer l’infection urinaire? – Variable 1: résultat du test rapide (nouveau test ou test index) – Variable 2: gold standard (culture des urines) (test de référence) 6 Question de recherche Les essais cliniques spécifient: – Population (ou patients) – Intervention (p. ex. nouveau traitement) PICO – Comparateur (p. ex. placebo) – Outcome (ou variable d’évaluation, ou critère de jugement) Les études observationnelles spécifient: – Population (ou patients) – Exposition (cause, facteur de risque, …) PEO – Outcome (survie, maladie, problème de santé, …) La question de recherche porte sur l’association entre les 2 variables principales 7 Analyses statistiques Décrivent l’association dans l’échantillon de l’étude – Description et comparaison de 2 moyennes – Description et comparaison de 2 proportions – Nuage de points; pente de régression linéaire, corrélation – Description et comparaison de courbes de survie – Sensibilité et spécificité Tentent de déterminer si l’association existe aussi dans l’univers des paramètres (inférence statistique) – Estimation, intervalle de confiance – Test statistique, valeur p 8 Mesures d’association Différence entre 2 moyennes Pente de régression linéaire (différence moyenne de B pour un changement d’une unité de A) Différence de risque, ou « number needed to treat » Risque relatif, ou réduction relative du risque Ratio de risques instantanés (hazard ratio) Odds ratio Sensibilité et spécificité Aire sous la courbe ROC … 9 Cinq explications possibles pour une association observée entre A et B 1. Causalité: A cause B 2. Causalité inverse: B cause A 3. Effet de confusion (« confounding ») – Une troisième variable C produit l’association observée entre A et B 4. Biais (erreur systématique) – Dû aux méthodes utilisées 5. Hasard (erreur aléatoire) Toujours envisager ces 5 possibilités !! 10 Cinq explications possibles pour une association observée entre A et B Toujours envisager ces 5 possibilités !! 11 Une bonne étude scientifique…. Apporte des arguments en faveur ou en défaveur de la causalité Limite et/ou décrit les effets de confusion résiduels Limite et/ou décrit le risque de biais liés au choix des méthodes Limite et/ou décrit le rôle du hasard 12 Causalité (entre l’exposition et l’outcome) Démontrée par une étude expérimentale: si on modifie la cause, l’effet change – Expérimentation peut être éthiquement inacceptable Séquence temporelle: la cause doit précéder l’effet Autres arguments: – Association forte – Relation dose-réponse graduelle Dépend de la compréhension qu’on a des mécanismes sous-jacents (biologiques, moléculaires) N’est jamais prouvée par l’observation d’une association statistique, sans intervention expérimentale 13 9 Arguments en faveur de la causalité selon Austin Bradford Hill, 1965 1. Force de l’association 2. Consistance (reproductibilité dans des situations différentes) 3. Spécificité (une cause, un effet) 4. Temporalité (cause précède l’effet) 5. Gradient (plus de cause implique plus d’effet) 6. Plausibilité (mécanisme causal décrit) 7. Cohérence (entre épidémiologie et biologie) 8. Expérimentation (manipulation de la cause induit changement de l’effet) 9. Analogie (avec des mécanismes semblables) 14 Effet de confusion 15 Effet de confusion Association apparente entre A et B est en fait due à une autre variable (facteur de confusion C) A B observation A B réalité C 16 Exemple Est-ce que la consommation de café augmente la mortalité? café mortalité café mortalité tabagisme Si les buveur-ses de café sont plus susceptibles de fumer, on peut voir une association entre consommation de café et mortalité même si le café n’a aucun effet Le tabagisme est dans ce cas un facteur de confusion 17 Conditions à vérifier Le facteur de confusion C Dans notre exemple: – doit être une cause de B Le tabac cause le décès et et – doit être associé avec A Il est associé au café mais mais Le tabac n’est pas une – ne doit pas être une conséquence de A conséquence du café 18 Etude de cohorte, suivi de 1995 et 2008 19  Les décès sont plus fréquents chez les consommateurs de café (résultat descriptif) HR ajusté estimé à l’aide d’un Le HR ajusté pour l’âge est > 1: modèle de régression de Cox A âge identique, la mortalité est plus élevée chez les exposés (consommateurs de café) que chez les non- exposés (non-consommateurs de café) 20 Les consommateurs de café sont: - plus fréquemment des fumeurs - plus fréquemment des consommateurs d’alcool - font globalement moins d’activités physique - consomment en moyenne moins de fruits - consomment en moyenne plus de viande rouge 21 Le HR pour la consommation de café ajusté sur tous ces facteurs est < 1: A niveau identique des facteurs d’ajustement (listés sous la table), la mortalité est plus basse chez les exposés (consommateurs de café) que chez les non-exposés (non-consommateurs de café) 22 Interprétation Les consommateurs de café (6 tasses/j) ont une mortalité observée plus élevée que ceux qui ne boivent jamais de café: HR = 1.6 Si on ajuste pour des facteurs de confusion potentiels (tabagisme, alcool, sport, alimentation), l’effet s’inverse, et les consommateurs de café ont une mortalité réduite de 10% par rapport aux non-consommateurs: HR = 0.9 Le changement du « hazard ratio » de 1.6 à 0.9 est la conséquence de l’effet des facteurs de confusion Ceci est arrivé parce qu’en moyenne les buveurs de café ont des habitudes de vie moins saines que ceux qui ne boivent pas de café 23 Comment détecter l’effet de confusion 1) Examiner l’association de A et B sans tenir compte de C 2) Refaire l’analyse dans chaque niveau de C (p. ex. pour C=1, C=2, C=3…) C étant constant au sein de chaque strate, cette variable ne peut pas expliquer l’association entre A et B 2bis) Alternativement, ajuster l’association entre A et B pour C dans un modèle de régression 3) Comparer les associations sous 1) et 2) Si elles sont semblables ➔ C n’est pas un facteur de confusion Si elles sont différentes ➔ C est un facteur de confusion 24 Types d’effets de confusion Un effet de confusion peut: – Faire apparaître une association entre A et B là où aucune association causale n’existe – Faire disparaître une association causale existant entre A et B – Inverser le sens d’une association – Renforcer ou affaiblir une association 25 Graphiquement 3 strates de C 3 strates de C B B A A A et B sont associés dans chaque strate de C A et B ne sont associés dans aucune strate de C 26 Comment neutraliser les facteurs de confusion ? Randomisation (essais cliniques randomisés) – L’allocation aléatoire des patients équilibre les caractéristiques des 2 groupes de traitement, en moyenne – Ceci casse le lien entre les facteurs de confusion C et le traitement A – Cela marche aussi pour les facteurs de confusion inconnus! – Attention: pas de garantie, surtout si les groupes sont petits Appariement (études cas-témoins appariées) – On choisit les témoins de sorte qu’ils soient identiques aux cas sur certains facteurs de confusion présumés – Ceci casse le lien entre ces facteurs de confusion C et la maladie B – Attention: on ne peut apparier que sur peu de variables, d’autres effet de confusion peuvent persister 27 Comment neutraliser les facteurs de confusion ? (suite) Stratification – On analyse l’association entre A et B dans chaque niveau de C – L’association entre A et B dans chaque niveau de C ne peut pas être confondue par C Ajustement statistique – On crée un modèle statistique: B prédit par A – On ajuste ce modèle pour C: B prédit par A et C – On regarde si l’association entre A et B change après cet ajustement pour C – Cette démarche explique une grande partie des modèles multivariés utilisés dans les articles scientifiques médicaux d’études observationnelles 28 Exemple Est-ce que le sexe biologique confond l’association entre le poids et la taille de jeunes adultes? Population: étudiant-es en médecine Variable indépendante: taille en cm Variable dépendante: poids en kg Variable de confusion: sexe biologique (assigné à la naissance) 29 Association brute 30 Association par sexe hommes femmes 31 Interprétation La taille est associée au poids chez les étudiant-es; les plus grand-es sont aussi plus lourd-es La taille est associée au poids parmi les femmes et parmi les hommes, mais pour chaque sexe la pente est moins forte que dans l’échantillon total Ceci indique que le sexe est un facteur de confusion de cette association Ceci arrive parce que le sexe est – Associé à la taille: les femmes sont plus petites que les hommes – Associé au poids: à taille égale, les femmes sont plus légères que les hommes 32 Régression linéaire simple Poids = -79.105 + 0.832*taille -79.105 (intercept ou constante): poids en kg attendu si la taille vaut 0 cm Cette interprétation est absurde dans cet ex, et illustre le danger de l’extrapolation au-delà des données 0.832 (pente): gain de poids en kg pour un centimètre supplémentaire de taille 33 Régression linéaire multiple Poids = -43.595 + 0.569*taille + 7.132*sexe - 43.595 : poids en kg attendu si la taille vaut 0 cm et sexe=0 – Là aussi c’est absurde, d’autant que sexe=0 n’existe pas 0.569: gain de poids en kg pour un centimètre supplémentaire de taille que l’on soit femme ou homme 7.132: supplément de poids si on est un homme, quelle que soit la taille – Si femme sexe=1, si homme sexe=2 34 Effet de confusion Association taille-poids brute: +0.832 kg/cm Association ajustée pour le sexe/genre: +0.569 kg/cm La pente est réduite d’un tiers environ après ajustement sur le sexe biologique Le sexe est un facteur de confusion parce que – Les femmes sont plus petites que les hommes – À taille égale, les femmes sont plus légères que les hommes 35 Dans l’autre sens aussi… Différence brute de poids entre hommes et femmes En régression linéaire: Sans ajuster pour la taille, les hommes pèsent 14.727 kg de plus que les femmes A taille égale, les hommes pèsent 7.132 kg de plus que les femmes (modèle précédent) 36 Effet de confusion bis Différence de poids brute: 14.7 kg de plus pour les hommes Différence ajustée pour la taille: 7.1 kg de plus pour les hommes La différence est réduite de moitié environ après ajustement L’effet de confusion dû à la taille renforce la différence de poids entre hommes et femmes A noter – Les 2 analyses sont justes! – Les hommes pèsent vraiment 14.7 kg de plus que les femmes en moyenne – A taille égale, la différence vaut vraiment seulement 7.1 kg 37 Chaîne causale Dans certains cas, des variables forment une chaîne causale Ex: – Fumer des cigarettes (A) entraîne – La présence de carcinogènes dans les alvéoles (C), qui cause – Le cancer du poumon (B) Cigarette Cancer Carcinogène Dans ce cas on ne parle pas d’effet de confusion, mais de cause distale (tabagisme) et de cause proximale (carcinogène) 38 Deux sortes d’erreurs Différences entre résultat de l’étude (ce qu’on a mesuré) et la réalité ou vérité (ce qu’on souhaite connaître) Aléatoires – Dues au seul hasard qui intervient lors de la sélection de l’échantillon de l’étude – Indépendantes : l’erreur qui affecte un échantillon ne dit rien de ce qui arrivera dans le prochain échantillon Systématiques – Dues à des procédures de recherche imparfaites (manière de choisir l’échantillon, de mesurer les variables, d’analyser les données,…) – Prévisibles: si les méthodes restent les mêmes, les erreurs systématiques iront dans le même sens 39 Erreurs aléatoires Evaluées par – Largeur de l’intervalle de confiance – Probabilités d’erreurs de type 1 et type 2 Il faut toujours envisager la possibilité qu’un résultat d’étude soit une erreur de type 1 ou 2, ou que l’intervalle de confiance ne contienne pas la vraie valeur du paramètre Comment les limiter ? 1. Échantillon suffisamment grand 2. Mesures précises des variables (bons instruments) 3. Usage de procédures statistiques adaptées 40 Erreur systématique: biais Caractérise une méthode (plutôt qu’un résultat) Si on refait l’étude de multiples fois, la moyenne des observations n’est pas la bonne valeur E(estimateur)  paramètre Un biais survient à cause de procédures non- optimales de l’étude, qui orientent le résultat dans une certaine direction L’erreur est dite «systématique» parce que si on refait l’étude de la même manière on aura le même type d’erreur 41 Types de biais Biais de sélection – Échantillon non-représentatif de la population visée Biais d’information – Mesures et recueil des données incorrects Biais d’atténuation (misclassification bias) – Affecte les mesures d’association – Conséquence des erreurs de mesure aléatoires (Biais de publication/diffusion) – Publication sélective de résultats « intéressants » 42 Exemples de biais de sélection Biais de recrutement jargon – Les patient-es référé-es à un hôpital ont souvent des formes de maladies plus graves que ceux/celles qui sont vu-es par les médecins en ville Biais de volontaire sain jargon – Les volontaires sont habituellement en meilleure santé, et ont des habitudes plus saines (abstention du tabac, sport, etc.) que dans la population générale Biais de survie jargon – Les patient-es qui survivent x mois/années après le diagnostic n’ont pas le même profil que ceux/celles qui sont décédé-es plus tôt; p.ex. cas « agressifs » de cancer 43 Dépistage du cancer du sein Chez les femmes de plus de 50 ans, on recommande un dépistage du cancer du sein par mammographie But: diagnostiquer et traiter la maladie plus tôt, pour limiter les séquelles du traitement et améliorer la survie E xemple fictif Après l’introduction du dépistage du cancer du sein, on observe la survie des femmes dont le diagnostic a été fait par dépistage, et on la compare aux données historiques du Registre des tumeurs On observe une meilleure survie dans le groupe dépisté (90%) que dans le groupe historique (80%) Peut-on conclure que le dépistage réduit la mortalité? 44 Dépistage: biais de sélection Exemple fictif Les femmes qui décident de se faire dépister pourraient être différentes des femmes qui ne le font pas: – Meilleure santé – Plus jeunes – Habitudes de vie plus favorables – Plus motivées à suivre les traitements médicaux Mais aussi… (effet opposé!) – Plus susceptibles d’avoir une parente proche atteinte d’un cancer, donc à risque plus élevé Si ces variables sont aussi liées à la survie, elles pourraient expliquer la différence observée en termes de survie 45 Dépistage: biais de prévalence Exe mpl e f i cti f Le dépistage est possible lorsqu’il existe une phase pré-clinique pendant laquelle la maladie est détectable La durée de cette phase peut être variable Supposons qu’il y a autant de cas à évolution rapide qu’à évolution lente Dépistage On dépiste plus aisément les cas à évolution lente, qui pourraient avoir une meilleure survie 46 Biais d’information (exemples) « Recall bias » dans une étude cas-témoins jargon – Les cas, malades, rapportent plus volontiers un facteur de risque que les témoins, non- malades. – Ex: la mère d’un bébé porteur de malformation risque de se rappeler plus d’expositions à des toxiques que la mère d’un bébé qui va bien jargon Biais d’investigation ou de suivi médical – Lorsqu’on investigue un-e patient-e, on risque de découvrir des anomalies qui seraient non-détectés dans la vie courante – Un suivi serré (p. ex. trimestriel) va découvrir plus de complications ou diagnostics qu’un suivi plus lointain (p. ex. annuel) ou passif 47 Dépistage: biais de temps zéro Exe mpl e f i cti f On compare la survie de personnes selon le mode de diagnostic: – Dépistage précoce – Cabinet du médecin, suite à des symptômes Survie après dépistage Dépistage Décès phase pré-clinique Dx au cabinet phase pré-clinique Survie après dx au cabinet – La survie semble plus longue après dépistage, par avancement du temps=0 48 « Misclassification bias » Affecte les mesures d’association Erreurs aléatoires dans les mesures → biais conservateur de la mesure d’association, en direction de H0 (p ex H0: OR = 1) Supposons que les valeurs de l’exposition sont mesurées correctement dans un sous-groupe de cas et témoins et assignées à pile ou face dans un autre a b Mesures OR = ad/bc correctes c d OR observé sera «dilué», entre 0.5 0.5 ad/bc et 1 Pile ou OR = 1 face 0.5 0.5 49 Exemples de biais de publication « Fishing expedition » jargon – Une investigatrice mesure k variables chez les participant-es, et explore toutes les paires possibles (k*(k-1)/2 tests), dont 5% vont donner un résultat significatif même si toutes les hypothèses nulles sont vraies Biais éditorial jargon – Acceptation plus aisée par les journaux professionnels d’articles qui rapportent des résultats « excitants », « significatifs », « provocateurs » ou socialement désirables – Remis en question très largement mais c’est un fait 50 51 Comment prévenir les biais ? Echantillon de l’étude représentatif de la population d’intérêt (p. ex. échantillon aléatoire) Variables mesurées de manière précise et standardisée (avec les mêmes méthodes dans tous les groupes de l’étude) Questions de recherche et analyses pré-spécifiées dans un protocole Tous les résultats doivent être publiés 52 Conclusions (1) La plupart des questions scientifiques s’intéressent à des associations entre variables Plusieurs types (présentations) d’association: – Différence de moyenne, de risque – Risque relatif, odds ratio, etc. Cinq explications possibles pour une association: – Causalité, causalité inverse, effet de confusion, biais, hasard Causalité est démontrée par l’expérimentation Biais (erreur systématique) vs. hasard (erreur aléatoire) Deux sortes principales de biais: – Biais de sélection, biais d’information 53 Conclusions (2) Effet de confusion est dû à une variable tierce qui est associée tant au facteur de risque (A) qu’à la maladie (B) Pour neutraliser les effets de confusion: – Randomisation (essais cliniques) – Appariement (certaines études cas-témoins) – Stratification – Ajustement statistique (modèle multivarié) 54 Objectifs prochaine séance Comprendre les notions suivantes: – Revue systématique d’articles sur un thème donné – Méta-analyse d’essais cliniques randomisés – Effet commun (odds ratio, différence de moyenne,…) – Hétérogénéité vs. homogénéité – Biais de publication Chapitres Petrie/Sabin 43: Méta-analyse 55