Apolipoprotein E Và Bệnh Alzheimer (SLDD-19-18) PDF

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHỦ ĐỀ NHÓM Apolipoprotein E và bệnh Alzheimer CÁC NỘI DUNG CHÍNH 01. Tìm hiểu bệnh Alzheimer 02. Apolipoprotein E và chức năng 03. Đa hình APOE...

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHỦ ĐỀ NHÓM Apolipoprotein E và bệnh Alzheimer CÁC NỘI DUNG CHÍNH 01. Tìm hiểu bệnh Alzheimer 02. Apolipoprotein E và chức năng 03. Đa hình APOE 04. Tác động của APOE ε4 đến bệnh Alzheimer 05. APOE - yếu tố rủi ro trong di truyền  01. Tìm hiểu về bệnh Alzheimer Alzheimer disease: Gây ra sự mất đi các tế một bệnh rối loạn bào thần kinh trong não thoái hóa thần kinh Sa sút trí tuệ Suy giảm nhận thức Khả năng truyền đạt ngôn ngữ 01. Tìm hiểu về bệnh Alzheimer Các mảng bám Amyloid-Beta ngoại bào Đám rối thần kinh nội bào Amyloid Precursor Protein (APP) Protein tiền chất amyloid (APP) là một protein xuyên màng giúp tế bào thần kinh phát triển, vận chuyển nội bào và tự phục hồi sau một chấn thương. Thông thường, nó sẽ bị cắt nhỏ bởi α-secretase và γ-secretase => các peptide cắt nhỏ này được hòa tan và biến mất. Amyloid Precursor Protein (APP) Protein tiền chất amyloid (APP) là một protein xuyên màng giúp tế bào thần kinh phát triển, vận chuyển nội bào và tự phục hồi sau một chấn thương. Thông thường, nó sẽ bị cắt nhỏ bởi α-secretase và γ-secretase => các peptide cắt nhỏ này được hòa tan và biến mất. Trong bệnh lý Alzheimer, β- secretase và γ-secretase => tạo nên các đoạn monomer không hòa tan (Beta-Amyloid). Protein Tau Tế bào thần kinh được giữ với nhau bởi bộ khung tế bào. Một loại protein đặc biệt - protein Tau có chức năng đảm bảo các sự kết nối này không bị đứt rời. Sự tích tụ các mảng bám Amyloid beta sẽ kích hoạt một kinase nội bào có tác dụng phosphoryl hóa các protein Tau. Các protein Tau sẽ tách ra khỏi vi ống Tổng hợp bên trong tế bào và tạo thành các đám rối thần kinh. 02. Apolipoprotein E và chức năng Gene apolipoprotein nằm trên nhiễm sắc thể số 19, ở vị trí “19q13.2” mã hóa cho một glycoprotein có chức năng vận chuyển và phân phối cholesterol trong hệ thần kinh. Cholesterol đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất hormone và là chất truyền tin hóa học trong cơ thể Tuy nhiên, chúng không thể tự di chuyển trong cơ thể mà phải nhờ “apolipoprotein” đóng gói và vận chuyển chúng qua máu đến các bộ phận khác nhau của cơ thể.  02. Apolipoprotein E và chức năng APOE được gắn vào bề mặt của các hạt lipoprotein này, giúp chúng ổn định và nhận ra các thụ thể trên bề mặt tế bào. Tại các mô này, enzyme lipoprotein lipase (LPL) sẽ phân giải triglyceride thành các acid béo tự do. IDL chứa APOE sẽ tương tác với các thụ thể APOE trên bề mặt tế bào gan và được đưa vào bên trong tế bào. Bên trong tế bào gan, IDL sẽ bị phân hủy, cholesterol và các thành phần khác được Robert W. Mahley và cộng sự (2006) tái sử dụng hoặc bài tiết. 02. Apolipoprotein E và chức năng Trong não, APOE đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển cholesterol và các lipid khác đến tế bào thần kinh. APOE được tiết ra từ tế bào hình sao và sau đó được lipid hóa bởi ABCA1 hoặc ABCG1. Các APOE được lipid hóa sẽ được đưa đến các tế bào thần kinh, thông qua các thụ thể (LDRL, VLDLR,...) loại bỏ APOE khỏi lipid và giải phóng các acid béo tự do vào tế bào thần kinh. Tương tác này thúc đẩy quá trình hấp thụ và phân phối lại cholesterol của tế bào để duy trì sự phát triển của tế bào thần kinh, sửa chữa và tái tạo màng. 03. Tính đa hình của APOE Ở người, gen APOE có 3 dạng đồng phân bao gồm: alen ε2, ε3 và ε4. Sự khác biệt về cấu trúc trong các dạng đồng phân của APOE tác động lên hệ thần kinh. Trong bệnh Alzheimer, các alen ε4 là yếu tố nguy cơ di truyền được biểu hiện quá mức sẽ làm tăng biểu hiện các mảng bám Amyloid-Beta và biểu hiện của protein Tau. 03. Đa hình APOE 04. Tác động của APOE ε4 đến bệnh Alzheimer Giảm mức độ thanh thải các mảng bám Amyloid-Beta Sự thanh thải Amyloid-beta khỏi não được thực hiện thông qua dịch kẽ, hấp thụ bởi thực bào và vận chuyển qua thành mạch máu vào hệ tuần hoàn. Sự thanh thải Amyloid-Beta cũng được thông qua enzyme phân hủy Aβ là “neprilysin” và “enzyme phân hủy insulin”. APOE ε4 được chứng minh làm giảm độ thanh thải của các mảng bám Amyloid- Beta. Bên cạnh đó, cũng làm giảm sự thực bào và giảm hoạt động của các enzyme đối với Aβ. 04. Tác động của APOE ε4 đến bệnh Alzheimer Tăng quá trình phosphoryl hóa protein Tau Tế bào thần kinh được giữ với nhau bởi bộ khung tế bào đảm bảo sự dẫn truyền thần kinh luôn được diễn ra nhờ protein Tau. Sự hiện diện của APOE ε4 làm tăng quá trình phosphoryl hóa protein Tau. Lực liên kết giữa Tau với các vi ống bị giảm đi => làm mất sự ổn định của vi ống và thúc đẩy sự hình thành đám rối. APOE ε4 tạo ra các mảnh độc thần kinh làm tăng tương tác với các protein Tau => thúc đẩy quá trình tạo ra các đám 04. Tác động của APOE ε4 đến bệnh Alzheimer Viêm thần kinh và rối loạn hàng rào máu não APOE đóng vai trò điều hòa trong quá trình sản xuất oxit nitric (NO) bởi tế bào vi giao. Sự hiện diện của APOE ε4 làm tăng biểu hiện cytokine tiền viêm và thúc đẩy tăng sản tế bào vi giao và tăng giải phóng NO. Tác động của APOE ε4 ảnh hưởng đến chức năng của hàng rào máu não => kích hoạt tình trạng viêm thần kinh và tăng cường hoạt động của β-secretase và γ-secretase. Dẫn đến suy giảm nhận thức và khởi phát chứng mất trí nhớ. 04. Tác động của APOE ε4 đến bệnh Alzheimer Rối loạn chức năng ty thể Việc tăng tải quá mức dẫn đến sự hoạt hóa quá mức của kênh NMDA, AMPA và các kênh ion có cổng điện áp trong tế bào chất của tế bào dẫn đến tăng dòng canxi vào => quá tải canxin trong tế bào chất. Dòng canxi quá mức này gây khử cực màng, tăng cường sản xuất các ROS, rối loạn chức năng và giải phóng cytochrome C => kích hoạt apoptosis tế bào thần kinh. 05. APOE - yếu tố rủi ro trong di truyền APOE được đánh giá là một yếu tố rủi ro di truyền do tính đa hình của nó mang lại. Tuy nhiên, chỉ dừng lại ở việc làm tăng nguy cơ phát triển các triệu chứng khi mang các đa hình trong gen => không đảm bảo rằng sẽ phát triển thành bệnh Alzheimer. Sự có mặt của 1 alen ε4 hay 2 alen ε4 sẽ tạo nên sự chênh lệch trong tỷ lệ mắc bệnh suy giảm nhận thức. Đánh giá tác động của đa hình APOE trên chuột Phân tích tải lượng mảng bám amyloid cho thấy mật độ lắng đọng amyloid trong vỏ não của những con chuột được tiêm AAV4- APOE4 tăng đáng kể so với những con được tiêm AAV4- APOE2. Mật độ mảng bám ở những con chuột tiếp xúc với GFP và APOE3 đạt mức trung gian giữa APOE4 và APOE2. Eloise Hudry và các cộng sự (2013)  TÀI LIỆU THAM KHẢO Robert W. Mahley và cộng sự (2006), “ Putting cholesterol in its place: apoE and reverse cholesterol transport”, Journal of Clinical Investigation, 116(5), tr 1226-1229. Eloise Hudry và cộng sự (2013), “Gene Transfer of Human Apoe Isoforms Results in Differential Modulation of Amyloid Deposition and Neurotoxicity in Mouse Brain”, Science Translational Medicine, 5(212), 212ra161. Seiju Kobayashi và cộng sự (2011), “Apolipoprotein E4 Frequencies in a Japanese Population with Alzheimer's Disease and Dementia with Lewy Bodies”, PLoS ONE 6(4): e18569. A S Henderson và các cộng sự. (1995), "Apolipoprotein E allele E4, dementia, and cognitive decline in a population sample", The Lancet. 346, tr. 1387-1390. Lan Zhang, Yiyuan Xia và Yuran Gui (2023), “Neuronal ApoE4 in Alzheimer’s disease and potential therapeutic targets”, Frontiers in Aging Neuroscience, 15. Benjamin R. Troutwine và cộng sự (2022), “Apolipoprotein E and Alzheimer's disease”, Acta Pharmaceutica Sinica B. 12(2), tr 496-510. CẢM ƠN