Seminário 2 - Distribuição dos Fármacos (1) PDF

Thais Alves Fagundes FARMACOLOGIA DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS O fármaco que atingir a corrente sanguínea será distribuído pelos diversos tecido, para exercer sua ação.  A distribuição garante que independente da via, o fármaco atingir...

Thais Alves Fagundes FARMACOLOGIA DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS O fármaco que atingir a corrente sanguínea será distribuído pelos diversos tecido, para exercer sua ação.  A distribuição garante que independente da via, o fármaco atingirá o tecido alvo e executará sua ação farmacológica, essa distribuição é feita pela corrente sanguínea. Local de ação terapêutica: fármaco atingirá o tecido alvo, no qual interage com o receptor, executando sua ação. Local de ação inesperada: fármaco atinge outros locais distintos do tecido alvo, nos quais interage com o receptor, causando uma ação inesperada que pode estar associada aos efeitos colaterais. Reservatórios teciduais: fármaco atinge o tecido e fica armazenado. CAMINHO DO FÁRMACO Corrente sanguínea (após a absorção)  Capilares  Interstício  Células  Interação  Com receptor transmembrana ou receptor nuclear ou dna ou proteína intracelular, por exemplo.  Thais Alves Fagundes FÁRMACOS EM DIFERENTES TECIDOS  Fármaco é distribuído de forma mais rápida e em maior quantidade (maior irrigação sanguínea).  Retorno do fármaco para a corrente sanguínea: ocorre mais facilmente e rapidamente.  Fármaco é distribuído de forma mais lenta e em menor quantidade.  Retorno do fármaco para a corrente sanguínea: ocorre mais lentamente.  Exemplo: tecido adiposo. OBS.: Nem todo fármaco consegue atravessar a barreira hematoencefálica. FASES DA DISTRIBUIÇÃO Imediatamente depois a administração, alguns órgãos recebem mais rapidamente o fármaco, havendo um acúmulo nesses locais. Após um tempo, o organismo entra em estado de equilíbrio e o fármaco atinge todos os tecidos.  Por isso todo fármaco tem efeitos colaterais, uma vez que atingem locais distintos do tecido alvo, podendo causar efeitos indesejáveis. TRANSPORTE DOS FÁRMACOS Os fármacos podem ser transportados: 1. Na forma livre.  Forma que atravessa os capilares e a membrana celular, atingindo o meio intracelular.  Forma que permite a interação com o receptor. 2. Ligados à proteína.  Proteínas não atravessam os capilares e a membrana celular devido ao seu tamanho e carga. Afinidade dos fármacos às proteínas define a quantidade de fármaco que atravessará as barreiras (capilares e membrana celular) e interagirá com o seu receptor, causando a ação farmacológica.  Thais Alves Fagundes PROTEÍNAS QUE TRANSPORTAM FÁRMACOS Fármacos interagem com essas proteínas do plasma apenas para transporte e não para exercer uma ação farmacológica. ALBUMINA  Principal proteína que transporta os fármacos ácidos.  Mais abundante. GLICOPROTEÍNA ÁCIDA A1  Principal proteína que transporta os fármacos básicos. INTERAÇÃO ENTRE OS FÁRMACOS E AS PROTEÍNAS É possível medir a porcentagem do fármaco que irá se ligar a proteína. Essa porcentagem (se o fármaco irá ou não se ligar à proteína) é determinada pelas forças de ligação do fármaco com a proteína transportadora. Quanto mais o fármaco conseguir interagir com a proteína por meio de diferentes tipos de ligações, mais afinidade ele terá com a proteína. Exemplos: 1. Forças eletrostáticas. 2. Forças de Van der Waals. 3. Ligações de hidrogênio. 4. Atração iônica. Quanto maior a afinidade, maior a porcentagem de fármaco que será transportado ligado à proteína. No caso de fármacos diferentes competindo pela mesma proteína, o fármaco de maior afinidade/maior interação terá preferência nesse transporte e será encontrado acoplado à proteína mais do que o de menor afinidade. Exemplo:  Maior afinidade com a proteína do fármaco de cor amarela causa o deslocamento do fármaco verde de menor afinidade com a proteína. o Maior quantidade de fármaco verde na forma livre. o Maior quantidade de fármaco amarelo ligados a proteínas.  Maior quantidade de fármaco na forma livre gera maior quantidade de fármaco para exercer o efeito, o resultado pode ser benéfico ou maléfico. o Resultado maléfico: maior ação do fármaco pode gerar um efeito indesejado/colateral.  Importante observar a relação entre os dois fármacos que irão interagir.  Thais Alves Fagundes VOLUME DA DISTRIBUIÇÃO (V)  Relaciona a quantidade do fármaco no organismo com a sua concentração (C) no plasma ou sangue.  Reflete a extensão e que ele está presente nos tecidos extravasculares (interstício). Quanto maior o volume de distribuição, maior quantidade de fármaco que conseguiu atravessar o capilar e chegar ao interstício para alcançar a célula e interagir com o receptor.  Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais, em comparação com a concentração plasmática e vice-versa. Para o fármaco ter sua ação de forma eficiente é necessária alta absorção (ou ser via intravenosa sem absorção) e alta distribuição, logo, um alto volume da distribuição. FATORES QUE INTERFEREM NO VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO Varia com os seguintes fatores:  Grau de ligação aos locais receptores.  Níveis de proteínas plasmáticas e teciduais.  Coeficiente de distribuição no tecido adiposo.  Acumulação nos tecidos pouco irrigados. o Alguns tecidos funcionam como reservatórios, isto é, o fármaco fica armazenado. Esse acúmulo indica que houve grande distribuição (conseguiu atravessar os capilares e o interstício, chegando à célula), mas não significa que o fármaco está no local esperado para exercer sua ação farmacológica.  Thais Alves Fagundes FATORES RELACIONADOS AO ORGANISMO  Débito cardíaco. o Maior fluxo sanguíneo (mais sangue chegando aos diferentes tecidos)  maior distribuição o Menor fluxo sanguíneo  menor distribuição  Fluxo sanguíneo regional: o Maior irrigação  maior distribuição. o Menor irrigação  menor distribuição.  Permeabilidade capilar. o Maior permeabilidade  maior distribuição. o Menor permeabilidade  menor distribuição.  Volume tecidual. FATORES RELACIONADOS AO FÁRMACO Fatores que interferem na absorção e na distribuição.  Lipossolubilidade.  Gradiente de pH transmebrana.  Ligação à proteína plasmática: baixa ligação  atravessa maior quantidade. ARMAZENAMENTO NOS TECIDOS Depende do grau de ligação tecidual. TECIDO ADIPOSO Fármacos lipossolúveis.  Tecido adiposo formado por gordura.  Gordura é lipossolúvel.  Quanto mais o fármaco for lipossolúvel, maior a capacidade de ser dissolvido em gordura.  Fármacos lipossolúveis serão dissolvidos no tecido adiposo  armazenados/acumulados.  Reduz a ação farmacológica em outros tecidos.  Quantidade de tecido adiposo é variável e deve ser levada em consideração. Exemplo: tiopental – anestésico não recomendado para obesos, mas pode ser indicado a pessoas magras. OSSOS Fármacos quelantes.  Ossos são menos irrigados. o Quantidade de fármaco que chega aos ossos é menor. o Dificulta o armazenamento nesses locais.  Fármacos quelantes são aqueles que conseguem formar um quelato com a estrutura óssea.  Thais Alves Fagundes  Fármacos quelantes são absorvidos na superfície dos ossos e são incorporados a estrutura cristalina final. Exemplo: tetraciclina –  Também associados a metais, em caso de pessoas muito expostas a esses materiais. o Metais ficam quelados na estrutura cristalina dos ossos. Com a idade, a diminuição da estrutura cristalina faz com que esses metais voltem pra corrente sanguínea, o que pode ser tóxico. BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA (BHE) Barreira de proteção do SNC, que o reveste por inteiro. Os fármacos devem apresentar algumas características para atravessa-la, como:  Ser apolar.  Lipossolubilidade.  Tamanho reduzido. Fármacos maiores ou polares terão dificuldades em atravessar a barreira hematoencefálica.  Para reduzir efeitos colaterais no SNC, pode tornar o fármaco maior ou mais polar, minimizando esses efeitos.  Thais Alves Fagundes CARREGADORES DE EFLUXO Presença de transportadores que são carreadores de efluxo capazes de remover grande parte dos fármacos, que conseguem mesmo assim atravessar a barreira. Levam os fármacos que atravessam a barreira hematoencefálica de volta para a circulação periférica, retirando a circulação central. Possui o intuito de proteger o sistema nervoso central.  P-gp (P-glicoproteina 1).  PTAO (polipeptídio transportadores de ânions orgânicos). Exemplo: histamin – atravessa a barreira hematoencefálica e causa efeito central (sonolência). Exemplo: loratadina – menor quantidade atravessa a barreira hematoencefálica e reduz efeito central. TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA Barreira de proteção para o feto. Fatores que influenciam na transferência dos fármacos:  Lipossolubilidade.  Grau de ionização.  Ligação à proteína plasmática: baixa ligação  atravessa maior quantidade. A placenta não é tão efetiva quanto à barreira hematoencefálica porque precisa permitir a passagem de uma série de nutrientes. Logo, alguns fármacos não são indicados as gestantes, pois poderia causar efeitos colaterais ao feto.  Thais Alves Fagundes PH Como o pH do plasma fetal é ligeiramente mais ácido há sequestro de fármacos básicos. Fármacos básicos: através da placenta (ácida) se ionizam  maior dificuldade de retornar ao plasma materno, pois é mais difícil atravessar na forma ionizada. 1. pH do plasma fetal: 7,0-7,2. 2. pH do plasma materno: 7,4. CARREGADORES DE EFLUXO Presença de transportadores que são carreadores de efluxo capazes de remover grande parte dos fármacos.  P-gp (P-glicoproteina 1): presença de proteínas de efluxo ajuda a remover os fármacos OBS.: apesar de a placenta possuir mecanismo para evitar a passagem de fármacos, a maioria dos fármacos atravessa-a. Por isso o uso de medicamentos na gravidez deve ser com cautela, para não ocasionar risco ao feto. Exemplo: talidomida – para vômitos, fármaco teratogênico que causa má formação no feto. CLASSIFICAÇÃO DE RISCO DE MEDICAMENTOS PARA USO NA GRAVIDEZ  Thais Alves Fagundes Exemplo de fármacos que podem afetar o feto: REDISTRIBUIÇÃO BIBLIOGRAFIA